進修醫(yī)生講座：糖尿病口服藥物治療.ppt

,Diabetes Mellitus,糖尿病口服藥物治療,宣教 飲食治療 體育鍛煉 藥物治療 血糖監(jiān)測,治 療, 型糖尿病 型糖尿病 特殊類型糖尿病 妊娠糖尿病,DM 分類,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況則應采用胰島素治療 酮癥酸中毒 高滲性非酮癥性昏迷 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,口服降糖藥適應證,口服降糖藥物的應用, 胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,2 型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié), 安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴重低血糖 個體化，合理選擇病人,口服藥的選擇原則, 磺酰脲類： 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列齊特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈，那格列奈 雙呱類：苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）：羅格列酮，吡格列酮 腸促胰島素：DPP-4抑制劑（西格列汀、沙格列汀、維格列?。?口服治療糖尿病藥物分類,每種藥物,作用機理 適應癥 禁忌癥及不良反應 服用方法 單劑量及最大劑量,降糖藥物的治療選擇,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,延緩腸道吸收葡萄糖,促進胰島素分泌,治療2型糖尿病,（胃腸道反應）,（胃腸道反應）,（低血糖）,DPP-4 抑制劑,慢性細胞功能異常 細胞功能失調(diào),（葡萄糖依賴性降低血糖、 低血糖風險小、 不影響體重）,改善胰島素抵抗,（體重增加）,減少肝糖原分解 改善胰島素抵抗,磺酰脲類藥物,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,磺酰脲類藥物受體, 刺激胰島B細胞分泌胰島素 可與B細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌 部分磺酰脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺酰脲類藥物作用機理,磺脲類藥物藥代動力學,藥品名稱 日劑量 日服次數(shù) 格列本脲 1.25 15 mg 12次 格列吡嗪 2.5 30mg 12次 格列齊特 40240 mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲類降糖藥劑量及用法, 磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為格列本脲） 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個體差異較大，臨床中需注意。,磺脲類藥物的不良反應, 適用于B細胞功能尚存的2型糖尿病患者 種類較多，臨床應用時注意每種藥物的特點 低血糖為其主要不良反應，尤以優(yōu)降糖相對多見 腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,磺脲類藥物總結(jié),年齡40歲，病程5年，體重在理想體重的110%-160%范圍內(nèi)，過去未用過胰島素或每日用量40單位則能達到滿意控制。 空腹血糖10mmol/L的糖尿病患者用后可能效果較好。,磺脲類藥物原發(fā)性失效,糖尿病患者過去從未用過磺脲類藥物，應用足量磺脲類藥物1個月后未見明顯的降糖效應，稱為原發(fā)性失效。發(fā)生率約為20-30%。 其原因可能有缺乏飲食控制，嚴重的胰島B細胞損害等。 治療是在飲食控制的基礎上改用胰島素或改用a-糖苷酶抑制劑治療。,磺脲類藥物繼發(fā)性失效,糖尿病患者服用磺脲類藥物治療初期能有效的控制血糖，但長期服用后療效逐漸下降，血糖不能控制，甚至無效。判定標準為每日應用大量（如格列本脲15毫克/天，療程3個月）空腹血糖仍10mmol/L，HbA1c9.5%，稱為繼發(fā)性失效。其發(fā)生率約為20-30%，年增長率為5-10%。 其發(fā)生與胰島B細胞功能下降和外周組織的胰島素抵抗密切相關。其他因素有：1）飲食控制不佳，運動量過少。2）磺脲類藥物劑量不夠或吸收障礙。3）同時服用了升高血糖素的制劑如糖皮質(zhì)激素等。4）存在應激反應。5）心理因素等。6）病例選擇不當。,處理方法：1）加用或改用胰島素。2）加用二甲雙胍。3）加用a-糖苷酶抑制劑。4）消除上述引起繼發(fā)性失效的因素如飲食控制，增加運動等。,瑞格列奈（諾和龍） 那格列奈（唐力）,非磺脲類胰島素促分泌劑,瑞格列奈的結(jié)合位點,推薦起始劑量(單獨或聯(lián)用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖藥 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及用法,禁用于1型糖尿病患者、妊娠或哺乳期婦女、8歲以下兒童、嚴重肝腎損傷等。 不良反應有視覺異常、低血糖等。, 種類 二甲雙胍 苯乙雙胍 作用機理尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 減少小腸葡萄糖的吸收,雙胍類藥物,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,雙胍類藥物作用機制, 攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達峰時間為12小時 半衰期為48小時 從腎臟中清除,二甲雙胍藥代動力學,常用劑量 1.5-2.0 g / d 最大劑量 2.5 g / d 單劑量 250mg,二甲雙胍劑量, 常見有消化道反應 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對多見,雙胍類藥物不良反應, 由于其作用特點，故不增高血胰島素水 平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二 甲雙胍在治療劑量使用時少見 單獨使用不會引起低血糖,雙胍類藥物總結(jié),羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類, 高選擇性激活PPAR(過氧化物酶增殖體激活受體 ) 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導的葡萄糖攝取 增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,噻唑烷二酮類的作用機制,Rosiglitazone package insert,藥物 常用劑量 羅格列酮 48 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,TZD的常用劑量, 經(jīng)腎臟排泄占64 經(jīng)糞膽途徑排泄23,TZD的代謝與排泄（羅格列酮）,治療時需監(jiān)測肝功能, 頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水鈉瀦留 可增加心臟負荷2級以上心功能不全患者禁忌使用 可引起貧血和紅細胞減少,噻唑烷二酮類藥物的不良反應,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應,主要不良反應為消化道反應，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉，個別患者出現(xiàn)黃疸。,西格列汀 沙格列汀 維格列汀,DPP-4抑制劑類,GLP-1和GIP 是兩類主要的腸促胰素,Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,GLP-1在體內(nèi)快速降解,Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994,1 2 3,30,GLP-1,Des-HA-GLP-1 (失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活 半衰期1-2分鐘,1 2,3 30,DPP-4,提高 GLP-1作用的治療方法: 模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰素類似物) 延長內(nèi)源性活性GLP-1的藥物（DPP-4 抑制劑）,DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)及細胞功能 降低血糖,選自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,食物 攝入,胃,胃腸道,腸,細胞：,胰腺,凈效應： 血糖,細胞:,DPP4 抑