課件：血管靶向藥物肺鱗癌優(yōu)化策略探索常德醫(yī)院.pptVIP

血管靶向藥物肺鱗癌優(yōu)化策略探索？,2014年8月,主要內(nèi)容,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀 恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性 恩度給藥方式優(yōu)化 恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察,晚期肺鱗癌仍然是晚期NSCLC的一個(gè)重要類型,12509例 NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見于男性患者，約占總體NSCLC的30%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,以鉑類為基礎(chǔ)的三代化療藥 是晚期NSCLC一線治療基石,尤其晚期肺鱗癌，療效進(jìn)入平臺(tái)期，PFS 3-4個(gè)月,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,ECOG 1594顯示三代化療藥療效不受組織學(xué)類型影響,*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,三大臨床試驗(yàn)共同證明在肺鱗癌領(lǐng)域 培美曲塞療效不如對(duì)照組,NCCN自2012年起肺鱗癌明確不推薦培美曲塞,nab-紫杉醇+卡鉑： 提高晚期肺鱗癌ORR，但PFS和OS沒有延長(zhǎng),J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62,對(duì)EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI， 患者會(huì)出現(xiàn)迅速進(jìn)展,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,中國(guó)的薈萃分析肺鱗癌EGFR突變率僅為9%，而西方數(shù)據(jù)低于3%,無(wú)突變的患者的客觀緩解率僅有1.1%,吉非替尼 卡鉑/紫杉醇 EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M-比值比 (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,總緩解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有突變,無(wú)突變,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,肺鱗癌EGFR-TKI治療存在問題,突變率低 鱗癌患者即使EGFR突變，療效仍差于EGFR突變的肺腺癌患者,大多數(shù)腫瘤抗血管生成藥物，因?yàn)槎拘?在晚期肺鱗癌的臨床試驗(yàn)中都慘遭失敗,J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55.,貝伐珠單抗禁用于肺鱗癌,初治NSCLC,比較紫杉醇+卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗 在一項(xiàng)隨機(jī)II期研究AVF0757g中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因?yàn)榇罂┭?、肺出血、肝衰竭?在貝伐珠單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的 該研究中觀察到貝伐珠單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鱗癌：貝伐單抗增加致命性出血,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,貝伐單抗II期臨床：AVF0757g不良反應(yīng)發(fā)生率,索拉非尼禁用于肺鱗癌,研究于2008-2-18宣布提早終止 中期分析索拉非尼治療組鱗癌患者的相關(guān)死亡增加(HR 1.85),鱗 癌,非鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,血管靶向藥物在肺鱗癌的應(yīng)用都是禁區(qū)嗎？,在II期研究AVF0757g中，6例出現(xiàn)危及生命的大出血（咯血或嘔血），4例為致死性。其中4例為鱗癌，5例在貝伐單抗低劑量組。 該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者,FDA：貝伐單抗禁止用于肺鱗癌治療,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鱗癌的分子學(xué)分型,J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49,Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104,發(fā)病率約占肺癌的30%； 晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)治療目前仍是第三代含鉑雙藥方案,療效進(jìn)入平臺(tái)期； 晚期肺鱗癌敏感性突變比率低，不推薦常規(guī)行EGFR突變和ALK基因檢測(cè)，無(wú)較好的靶向治療手段，生存率較腺癌低；正致力于尋找驅(qū)動(dòng)基因及靶向治療藥物； 大多數(shù)抗血管生成藥物(索拉非尼和貝伐珠單抗等)由于安全性問題禁用于晚期肺鱗癌的治療； 晚期肺鱗癌仍然存在大量未盡的醫(yī)療需求！,晚期肺鱗癌一線治療現(xiàn)狀,J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.J Clin Oncol. 2002 Nov 1;20(21):4285-91. N Engl J Med 2002; 346:9298.J Clin Oncol 2001; 19: 32103218.J Clin Oncol 2003; 21: 30163024. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91。J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842。J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104.,主要內(nèi)容,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀 恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性 恩度給藥方式優(yōu)化 恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察,1997 年發(fā)現(xiàn)于Folkman實(shí)驗(yàn)室，是一種動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白 含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD 具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用，幾乎無(wú)毒性 2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,更安全的抗血管生成藥物：內(nèi)皮抑素(Endostatin),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,Endostatin對(duì)多種因子 的下調(diào)作用,HIF1-（ VEGF關(guān)鍵觸發(fā)因素） MMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵） VEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子) neuropilin 1（腫瘤細(xì)胞表面的VEGFR） EGFR （肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因） FGF-R1（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因） FGF-R2 （鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因）,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,21,ASCO2005恩度III期臨床試驗(yàn),Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients 恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心期臨床研究,恩度III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),組長(zhǎng)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心(24家)臨床試驗(yàn) 初治：復(fù)治= 2：1；試驗(yàn)組：對(duì)照組= 2：1,恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORR,P=0.0086,P=0.0067,（%）,王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,III期臨床研究中，試驗(yàn)組鱗癌患者129例 (占試驗(yàn)組總患者的40. 1 %),NP+恩度顯著延長(zhǎng)晚期肺鱗癌TTP,王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,25,恩度聯(lián)合化療治療 晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床研究,開放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn),晚期NSCLC,FAS集（2717例）,臨床分期 a：145例(5.34%) b：674例(24.81%) ：1898例(69.86%),均為不能/不愿手術(shù)或放療患者,聯(lián)合用藥 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40%,病理類型 鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP 次要終點(diǎn)：RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期臨床研究設(shè)計(jì),恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌一線客觀療效,36.0%,83.3 %,ORR,CBR,恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌一線近期療效良好,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌患者遠(yuǎn)期生存獲益顯示出卓越療效,恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌一線遠(yuǎn)期療效,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鱗癌患者保持一致的安全性， 未發(fā)生重度咯血，度的咯血僅為2.73%,恩度IV期試驗(yàn):未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率,2019/9/1,30,可編輯,恩度治療晚期NSCLC的啟示,恩度期臨床研究、IV期臨床研究臨床試驗(yàn)結(jié)果互相驗(yàn)證：恩度聯(lián)合第三代含鉑兩藥化療能突破單純化療瓶頸，能明顯提高肺鱗癌患者的RR、TTP，延長(zhǎng)患者生存。 分層分析顯示對(duì)肺鱗癌保持一致的安全性。令人關(guān)注的出血問題，其中鱗癌未見重度咯血報(bào)道，度的咯血僅為2.73%。 恩度為晚期肺鱗癌患者提供了一種新的治療選擇！,Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109. J Clin Oncol. 2002,20(21):4285-91.,恩度治療晚期肺鱗癌：安全有效！,主要內(nèi)容,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀 恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性 恩度給藥方式優(yōu)化 恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察,恩度給藥方式優(yōu)化: 1、長(zhǎng)周期及維持治療對(duì)患者帶來(lái)生存療效 和獲益 2、靜脈泵持續(xù)給藥 3、目前的劑量是否可以優(yōu)化,恩度的效應(yīng)-時(shí)間依賴性,恩度對(duì)A549細(xì)胞在常氧和乏氧培養(yǎng)下生長(zhǎng)抑制率的影響,恩度具有明顯的效應(yīng)-時(shí)間依賴性。,J Biomed Biotechnol 2012 ;2012 301931.,選擇10例肺癌患者,5例為對(duì)照,Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.,恩度的血管正常化作用-肺癌患者,恩度15mg/d, d1-10,1d,5d,10d,乏氧顯像 CT灌注成像,乏氧顯像 CT灌注成像,乏氧顯像 CT灌注成像,Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.,恩度血管正?；嬖跁r(shí)間窗 可能在第5天效果最佳,恩度的治療時(shí)間優(yōu)化 恩度提前使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高聯(lián)合治療的療效,37,相同劑量的Endostatin泵持續(xù)給藥的抑瘤效果優(yōu)于注射給藥,Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.,如何提高患者依從性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期用藥,長(zhǎng)效制劑 靜脈泵給藥 需要解決問題 體外穩(wěn)定性 泵與藥品相容性 血藥濃度的一致 安全性、有效性,恩度模擬持續(xù)給藥的穩(wěn)定性,1、恩度注射劑初步穩(wěn)定性考察 中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 2、恩度穩(wěn)定性研究報(bào)告 北大藥學(xué)院藥劑學(xué)研究室 3、恩度成品不同儲(chǔ)存條件穩(wěn)定性試驗(yàn) 先聲麥得津質(zhì)量技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)室 4、恩度不同濃度在室溫下的穩(wěn)定性考察 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室,四個(gè)實(shí)驗(yàn)室得出一致的結(jié)果：恩度具備體溫條件下，7-10天泵內(nèi)持續(xù)給藥的穩(wěn)定性,恩度泵內(nèi)穩(wěn)定性總結(jié)報(bào)告（SIM-85）,檢測(cè)恩度在42、37和室溫下Baxter泵內(nèi)的穩(wěn)定性 各個(gè)溫度下，未發(fā)現(xiàn)回收率80%（ELISA誤差為20%）?？苟鞫榷嗫菇Y(jié)合表位無(wú)明顯減少，空間結(jié)構(gòu)未發(fā)現(xiàn)明顯改變。,基于肽圖分析的恩度穩(wěn)定性考察,HPLC肽圖分析，4與37 保存的恩度酶切后的肽段HPLC-UV色譜圖基本一致，說(shuō)明37 30d放置恩度注射液穩(wěn)定,初治晚期肺鱗癌 PS評(píng)分：0-2 有可測(cè)量病灶 年齡18-75歲 性別不限,GP方案,q21d*4-6周期 吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8 順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥,GP方案+恩度持續(xù)靜脈泵注,q21d*4-6周期 吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8 順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥 NS 250ml + 恩度15mg, d1-d9，持續(xù)靜脈泵注,恩度維持至PD,GP方案聯(lián)合恩度持續(xù)靜脈泵注一線治療 晚期肺鱗癌的臨床觀察,主要觀察指標(biāo)：ORR,DCR,PFS，毒性反應(yīng),未PD,（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 黃建瑾）,研究病例入組情況,一共入組53例晚期肺鱗癌患者,一般資料如下：,兩組患者近期療效比較n(%),GP+恩度：ORR 51.9%、DCR 81.5%,歷史數(shù)據(jù)：全國(guó) IV 期研究初治恩度肺鱗癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3%,恩度組和對(duì)照組TTP分別為8.3個(gè)月和6.5月個(gè)月, （ p= 0.048）,恩度組顯著延長(zhǎng)中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),歷史數(shù)據(jù)：全國(guó) IV 期研究初治肺鱗癌，恩度聯(lián)合化療的TTP是8.2個(gè)月,靜脈泵注恩度不增加化療不良反應(yīng),無(wú)咯血病例,恩度主要不良反應(yīng)心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)生），安全性好，未增加化療的毒副反應(yīng),持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑 治療晚期NSCLC 期臨床研究 （ClinicalT Identifier:NCT01531790）,47,廣州中山腫瘤防治中心 張力,恩度聯(lián)合化療劑量對(duì)比,試驗(yàn)設(shè)計(jì)摘要： 恩度聯(lián)合培美卡鉑治療肺腺癌患者 連續(xù)20天不停靜脈泵給藥 7.5、15、30mg/m2恩度聯(lián)合化療劑量爬坡 2、4、6周期分別評(píng)價(jià)一次療效，并采用了獨(dú)立療效評(píng)價(jià),恩度持續(xù)靜脈泵與靜脈滴注 模擬藥代曲線比較,# 持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLC期臨床研究（NCT01531790） * 楊林, 王金萬(wàn), 湯仲明. 重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究. J.中國(guó)新藥雜志, 2004,13(6): 548-553,恩度持續(xù)靜脈泵# 恩度靜脈滴注*,Mean (ng/ml),Time (hr),藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析,與原靜脈滴注給藥AUC橋接，7.5mg/m2劑量達(dá)到靜脈滴注的橋接標(biāo)準(zhǔn),分別為靜脈點(diǎn)滴第1天AUC的79%和第7天的95% 。,三個(gè)劑量組的療效對(duì)比,15mg/m2恩度組獨(dú)立療效評(píng)價(jià)時(shí)在三組中療效最佳 15mg/m2恩度組4周期后評(píng)價(jià)改善更多,為何3