生兒和嬰兒的..(吳培云).ppt

新生兒和嬰兒的 遺傳代謝病,西安交通大學(xué)第二醫(yī)院兒科 吳培云,名稱及發(fā)病情況,遺傳代謝?。↖nherited metabolic disease） 先天性代謝缺陷（Inborn errors of metabolism） 生化遺傳病（Biochemical genetic disease） 遺傳性酶?。℉ereditary enzymapathy）,是一類涉及氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、金屬等多種物質(zhì)的代謝性疾病。 絕大多數(shù)為單基因缺陷，屬常染色體隱性遺傳。,已發(fā)現(xiàn)的遺傳代謝病超過一萬種，并且在不斷 增加，大約有9000多種遺傳代謝病已獲得明確的基因定位。有4000種以上的遺傳代謝病屬生化遺傳病。生后頭幾周或頭幾個月有臨床表現(xiàn)的大約有40多種，主要為氨基酸/有機(jī)酸或氨代謝缺陷，其他可有糖生成低血糖，原發(fā)性高乳酸血癥以及脂肪酸氧化缺陷。,新生兒和小嬰兒有以下情況應(yīng)疑有代謝缺陷病,1、病情危重或昏迷，如有敗血癥、綜合癥 2、嬰兒體重增長不滿意 3、反復(fù)出現(xiàn)喂養(yǎng)問題或和嘔吐、酸中毒,4、不明原因的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、驚厥、發(fā)育遲緩、智力低下 5、體檢有肝大或其他畸形 6、有特殊性氣味 7、化驗有酸中毒、酮癥、低血糖、高血氨等,本講座按以下內(nèi)容講述,遺傳代謝病的一般特征診斷治療 有機(jī)酸血癥：甲基丙二酸血癥 尿素循環(huán)酶缺陷與高氨血癥 脂肪酸氧化缺陷與肉堿缺乏癥,尿素循環(huán)酶缺陷與高氨血癥,氨基酸在機(jī)體內(nèi)分解代謝的最終產(chǎn)物之一為游離氨，氨在肝臟內(nèi)通過尿素循環(huán)生成尿素而解毒，當(dāng)尿素生成障礙，體內(nèi)氨堆積，血氨濃度升高，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀時，臨床上稱之為尿素循環(huán)障礙性疾病（Urea cycle disorders or inborn errors of ureagenesis）,高氨血癥還可見于多種氨基酸代謝障礙、有機(jī)酸血癥、脂肪酸代謝障礙、線粒體病、非酮性高血糖、嚴(yán)重肝病 新生兒可有一過性高氨血癥,先天性高氨血癥的生化學(xué)基礎(chǔ),參與尿素循環(huán)的酶與氨基酸 氨+CO2+ATP Mg2+-ATP-NAG合成酶 氨甲酰磷酸合成酶(CPS) N-乙酰谷氨酸(NAG) 鳥氨酸+氨甲酰磷酸 鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶(OCT) 天門冬氨酸+瓜氨酸 精氨琥珀酸合成酶(AS) 精氨琥珀酸 +HN3+CO2 精氨琥珀酸裂解酶(AL) 延胡索酸+精氨酸 精氨酸酶(ARG) 鳥氨酸+尿素,線粒體膜,線粒體,細(xì)胞漿,臨床表現(xiàn),無癥狀 重癥危及生命 、以CPS 和UTC缺陷者最重 、血氨濃度與腦癥狀 100mol/L大致正常 100-200mol/L興奮、行為性格異常、 嘔吐、喂養(yǎng)困難 200mol/L 400mol /L,、無酶活性者癥狀重、出現(xiàn)早，常因饑 餓、感染等引起高血氨癥 、殘留有一些酶活性者癥狀輕、出現(xiàn)晚，主要為進(jìn)行性神經(jīng)損傷 、某些特異性表現(xiàn)：如精氨酰琥珀酸尿癥時有結(jié)節(jié)性脆發(fā)、精氨酸血癥時可有進(jìn)行性痙攣性偏癱、四肢癱、抖動、共濟(jì)失調(diào),臨床診斷,主要依據(jù)血氨濃度升高5mol/L或60g/dl,有癥狀者多100mol/L 有利于先天性高氨血癥診斷的條件包括: 1、血尿素氮含量低 2、可伴有呼吸性堿中毒 3、無酮癥酸中毒 4、無或僅有輕度肝功損害,各種尿素循環(huán)酶缺乏病的臨床診斷有賴于血氨基酸分析和尿中乳清酸的測定（如下圖示）,血 氨 濃 度 高,測血Ph Hco3,無 酸 中 毒,酸 中 毒,有機(jī)酸血癥,血 氨 基 酸 分 析,特 異 性 氨 基 酸 升 高,瓜氨酸升高,精氨酸升高,精氨琥珀酸,無 特 異 氨 基 酸 升 高,尿 乳 清 酸 測 定,瓜氨酸血癥 ASS缺陷,精氨酸血癥 ARG缺陷,精氨琥珀酸血癥 AL缺陷,乳清酸升高,DTC缺陷,乳 清 酸 正 常 或 降 低,瓜氨酸升高,瓜氨酸正常 常或降低,新生兒一過 過性高氨血癥,CPS或NAS缺陷,高氨血癥的鑒別診斷,1、有機(jī)酸血癥和先天性乳酸血癥 2、脂肪酸氧化缺陷病 3、eye綜合征和eye樣?。╮eye like disease）又稱線粒體肝?。═he Mitochodrial Hepatopathies） 4、新生兒一過性高氨血癥,治療,1、一般原則 （1）限制飲食中蛋白質(zhì)的攝入量 1.02.0g/kg.d，注意供給必須氨基酸 （2）替代有代謝缺陷的氨基酸,補(bǔ)充精氨酸0.40.7g/kg.d。CPS和OTC缺陷者補(bǔ)充瓜氨酸0.17g/kg.d （3）促氮排出，降低血氨，重癥透析，輕癥靜注苯甲酸鈉、苯乙酸鈉、苯丁酸鈉,2、高氨血癥患兒急性期的處理 （1）血氨濃度200mol/L伴昏迷者透析 （2）血氨濃度200mol/L無昏迷、輕癥、進(jìn)展慢者，保守治療，內(nèi)容包括： 靜注苯甲酸鈉、苯乙酸鈉和L-精氨酸 靜注葡萄糖和脂肪乳,口服抗生素減少腸內(nèi)氨的生成 停止蛋白攝入 降低顱內(nèi)壓,血氨濃度比正常高35倍,禁食，靜注葡萄糖、脂肪乳,開始小時靜滴 苯甲酸鈉：. 苯乙酸鈉：. 鹽酸精氨酸：、O患兒. 、患兒.,持續(xù)靜滴 苯甲酸鈉：. 苯乙酸鈉：. 鹽酸精氨酸：、O患兒. 、患兒.,血氨降至正常量倍以下 改用口服藥，可攝入蛋白,上述治療小時血氨不降 低或反升高或病人昏迷者 給血液透析,、長期治療 （）高熱卡低蛋白飲食，每日蛋白攝入量個月嬰兒.，個月嬰兒.，歲.。,（）補(bǔ)充瓜氨酸、和缺乏癥.。精氨酸.補(bǔ)充。 （）補(bǔ)充苯丁酸鈉、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉。 、肝臟移植：適用于重癥對上述治療無效者。,脂肪酸氧化缺陷病與肉堿缺乏癥,1、脂肪是機(jī)體貯能的主要形式，于機(jī)體需要時分解釋放出脂肪酸和甘油。 2、在饑餓或體內(nèi)碳水化合物被耗竭時，脂肪酸的氧化是體內(nèi)產(chǎn)生能量的基本途徑。,3、除腦外，大多數(shù)組織都能氧化脂肪酸，以心肌和橫紋肌最活躍。 4、腦組織的主要能源來自脂肪酸在肝臟氧化時生成的硐體。 5、脂肪酸氧化需有肉堿和多種酶的參與,其中任何一種缺乏或功能缺陷都可使脂肪酸氧化過程受阻,引起疾病。,脂肪酸的轉(zhuǎn)運與代謝過程示意圖,細(xì)胞外間隙 胞漿 線粒體膜 線粒體基質(zhì) 線粒體外膜 線粒體內(nèi)膜 細(xì)胞膜 肉堿 肉堿 ?；?肉堿 轉(zhuǎn)運體 肉堿 肉堿 肉堿 酰基 CoASH 肉堿 ?；鵦oA 長鏈脂 CoASH 長鏈脂肪酸 肪酸 肉堿 酰基CoA,AS,CT,CPT,CPT,脂 肪 酸 氧 化,略,脂肪酸氧化缺陷病 (fatty acid Oxidation disorders),病因： 1、體內(nèi)肉堿含量不足: 攝入不足 肉堿轉(zhuǎn)送器功能缺陷 體內(nèi)肉堿消耗過多（繼發(fā)性） 2、肉堿?；鈮A載體和/或CPT I、 II酶 功能缺陷。,3、氧化過程被阻：以第一步脫氫酶缺陷導(dǎo)致的脂肪酸脫氫不能障礙最多見，以中鏈脂酰CoA脫氫缺陷?。∕CAD缺乏）最多見。,脫氫過程還涉及電子傳送鏈，該過程也可能有缺陷，包括電子傳送黃素蛋白缺陷和電子傳送黃素蛋白脫氫酶缺陷。臨床上稱作戊二酸血癥II（Glutaric Acidemia Typell）,脂肪酸氧化缺陷病的共同臨床表現(xiàn)如下: 1、嬰兒突然死亡 2、嬰兒Reye樣綜合征（可反復(fù)發(fā)生） 3、非酮性低血糖（常因尿硐少或無而漏 診）,4、急性肝病，血轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，不同程度的膽汁淤積和凝血障礙。無明原因的肝功衰竭（可反復(fù)發(fā)生） 5、程度不等的心肌病或橫紋肌病 6、禁食等應(yīng)激狀態(tài)可誘發(fā)急性危象如嘔吐、肌無力抽搐、昏迷、呼吸暫停、心臟驟?；蜮?。 間歇期臨床和生化異常可不出現(xiàn)。,診斷： 臨床診斷困難，可疑病例應(yīng)留尿，采血用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）做。,1、血乙酰肉堿脂分析 2、尿有機(jī)酸分析 3、血、尿中游離肉堿、總?cè)鈮A分析 4、中、長鏈脂肪酸負(fù)荷試驗 確診需做白細(xì)胞或皮膚纖維母細(xì)胞培養(yǎng) 做酶學(xué)分析或/和染色體基因分析。,治療： 急性發(fā)作期主要是靜注10%Glucose和L-肉堿 緩解期長期治療主要是供給足量L-肉堿，防止低血糖，避免饑餓。,中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥 (Medium-Chain acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency,MCADD）,是最常見的一種脂肪酸氧化缺陷病。 臨床表現(xiàn)個體差異很大，有的終生不發(fā)病 發(fā)病誘因包括長期饑餓、感染和預(yù)防接種 發(fā)病年齡多集中在生后35個月至3歲,新生兒和小嬰兒一般不發(fā)病，一旦發(fā)病多較嚴(yán)重，常致死亡 年長兒多表現(xiàn)如Reye綜合征。 臨床癥狀包括低血糖、嘔吐、肌無力、呼吸暫停抽搐，昏迷、心跳停止，猝死。肝大、高血氨、肝功異常等。,化驗檢查： 1、血糖低可測不出，尿硐體陰性或弱陽性 2、血氨輕度升高 3、肝腫大ALT和AST輕度升高,4、急性發(fā)作期GC/MS或MS/MS分析顯示 （1）血酰基肉堿濃度升高以辛酰肉堿為代表 （2）血尿中二羧基酸包括乙酸、辛酸、癸酸升高。 （3）血尿中甘氨酸結(jié)合物如乙酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、和癸酰甘氨酸升高。 5、血漿肉堿含量明顯減少，可只有正常量的25%50%。,防治： 急性發(fā)作期治療主要針對低血糖和腦病，靜注葡萄糖降低顱內(nèi)壓，限制脂肪攝入和供給肉堿。,發(fā)作間歇期注意如下事項可預(yù)防發(fā)作改善預(yù)后 1、避免空腹時間過長 2、發(fā)熱，預(yù)防接種等應(yīng)激狀態(tài)時補(bǔ)充碳水化合物 3、提高飲食中碳水化合物和蛋白質(zhì)含量，減少脂肪含量總共熱量的20%。 4、口服肉堿100mg/kg.d，特別適用于慢性肌無力和重癥患者。,肉堿循環(huán)障礙 （Defects in the carnitine Cycle）,1、肉堿攝入不足 2、線粒體漿膜上肉堿轉(zhuǎn)送器功能缺陷 3、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶I （CPT I）缺陷 4、肉堿?；D(zhuǎn)位酶（載體）缺陷（CT） 5、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶II （CPT II）缺 陷。,原發(fā)性全身性肉堿缺乏 （primary systemic carnitine deficiency),病因： 線粒體漿膜上鈉依賴性肉堿轉(zhuǎn)送器（載體）缺陷。 該載體主要存在于心肌、肌肉和腎臟，其功能在于維持細(xì)胞內(nèi)肉堿濃度比血漿高2050倍。,臨床表現(xiàn)： 1.新生兒和小嬰兒發(fā)病時主要表現(xiàn)低酮性低血糖、高血氨、轉(zhuǎn)胺酶升高、肝大和脂肪肝、急性腦病、心肌病或/和肌肉衰弱等。 2.年長兒： .擴(kuò)張性心肌病 .反復(fù)發(fā)作的急性腦病，低酮性低血糖，肌張力低下，運動發(fā)育遲緩。,診斷 主要依據(jù)血漿和組織中肉堿濃度特別低10（/L） 肌肉中肉堿濃度只有正常的12% 治療 補(bǔ)充足量肉堿100200.,原發(fā)性肌病性肉堿缺乏癥 （primary myopathic carnitine deficiency),1.肌肉的肉堿濃度特別低，只有正常的1020%而血肉堿正常或稍低。 2.主要表現(xiàn)進(jìn)行性近端肌肉衰弱無力或因過勞引起肌肉酸痛和觸痛， 可伴肌萎縮，似多發(fā)性肌炎，但血cpk正?；蜉p度升高。 3.肌活檢見肌肉內(nèi)有明顯脂肪堆積， 4.補(bǔ)充肉堿或用腎上腺皮質(zhì)激素可使癥狀緩解。,繼發(fā)性肉堿缺乏 （secondary carnitine deficiency）,血和組織中肉堿水平減低多與以下臨床狀況有關(guān): 1.遺傳代謝?。喊ㄖ舅岽x缺陷病、支鏈氨基酸代謝缺陷病，線粒體呼吸鏈缺 陷。,2.獲得性醫(yī)學(xué)狀態(tài)，包括： （1）能使肉堿合成減少的狀態(tài)，如肝硬化、超極早產(chǎn)兒。 （2）使肉堿攝入不足的狀況，如營養(yǎng)不良，長期的完全性腸道外營養(yǎng)， 吃素食者，吃豆奶粉的嬰兒，吸收不良。 （3）體內(nèi)肉堿消耗增加，但儲量不足，如妊娠、哺乳、早產(chǎn)、母親患肉堿缺乏癥的嬰兒。 （4）肉堿排出量增加如方