中藥藥效毒理學(xué)總論2011.10.ppt

中藥藥效毒理學(xué),浙江中醫(yī)藥大學(xué),中藥藥效毒理學(xué)總論,一、中藥藥效毒理學(xué)意義 二、中藥藥效學(xué) 三、中藥毒理學(xué),一、中藥藥效毒理學(xué)意義,中藥 藥效學(xué) 有效性 毒理學(xué) 安全性 藥學(xué) 質(zhì)量可控性 中藥現(xiàn)代化要抓好現(xiàn)代藥物和中藥雙重特性研究，讓中藥具備現(xiàn)代藥物必須有的“安全、有效、穩(wěn)定、可控”的要求，同時盡可能在一定程度上保持復(fù)雜體系的特性。,二、中藥藥效學(xué),正確認(rèn)識中藥的藥效: 中藥藥效的現(xiàn)代藥學(xué)性、特殊性、特色性.,中藥的藥效,中藥,中醫(yī)理論中藥 復(fù)雜體系的特色,中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，認(rèn)識和使用的藥物。 中藥功效是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，藥物與機(jī)體相互作用及其作用規(guī)律的學(xué)科。傳統(tǒng)藥效學(xué)（研究中藥對證、癥變化的規(guī)律）。 中藥藥理學(xué)（Pharmacology of Traditional Chinese Medicine，PTCM）是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法研究中藥與機(jī)體（包括正常機(jī)體、病理機(jī)體和病原體）相互作用及其作用規(guī)律的學(xué)科。 藥理學(xué)（ Pharmacology）是研究藥物與機(jī)體、病原體相互作用及其作用規(guī)律的學(xué)科。,藥物作用：降壓、抗菌、平喘 藥物作用機(jī)制： 降壓機(jī)制：抑制腎素的分泌 抗菌機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 平喘機(jī)制： 擴(kuò)張支氣管平滑?。菏荏w、M受體、 抗炎：抑制炎癥反應(yīng)過程:白三烯、組胺、前列腺素,整體-系統(tǒng)-器官-細(xì)胞-分子 找靶點(diǎn) 結(jié)果：單靶點(diǎn)、局部治療方法,中藥要在繼承和創(chuàng)新的基礎(chǔ)上發(fā)展現(xiàn)代化與國際化，必須抓好現(xiàn)代藥物和中藥雙重特性研究。,1、現(xiàn)代藥學(xué)性（相似于西藥）： 快、強(qiáng)、單靶點(diǎn)（少靶點(diǎn)）局部作用、對癥,（1）中藥單體 延胡素乙素 止痛 青藤堿 抗炎 小檗堿 抗痢疾桿菌（易耐藥性） 青蒿素 抗瘧疾(易耐藥性） (2)混合物 銀杏葉片 銀杏總黃酮 擴(kuò)張血管 雷公藤總苷片 （3）復(fù)方 速效救心丸 (川芎、冰片) 冠心病 復(fù)方丹參滴丸（丹參、三七、冰片），連續(xù)9年銷售額10億，09年14.6億。 清開靈顆粒（膽酸、豬去氫膽酸、珍珠母、生梔子、水牛角 板藍(lán)根、黃芩苷、銀花）。 清熱靈顆粒,2.中藥雙重特性 (特殊性：復(fù)雜體系特性 ),（1）作用的多效性（多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用 ） 中藥成分復(fù)雜，甚至單味中藥就相當(dāng)于一個小復(fù)方。成分的復(fù)雜性導(dǎo)致作用的多效性。 人參的成分有人參皂甙、揮發(fā)油、多種有機(jī)酸、糖類、多種微量元素等，單就皂甙而言就有二十余種。它們的作用并不相同。 人參全藥:對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化吸收、物質(zhì)代謝等均可產(chǎn)生影響。,養(yǎng)心氏片 處方： 黨參、黃芪、靈芝、淫羊藿、當(dāng)歸、葛根、丹參、山楂、延胡素、地黃、黃連、珍珠、人參、甘草。 功效： 扶正固本，益氣活血，行脈止痛。 主治：用于氣噓血淤性冠心病、心絞痛、心肌梗塞及合 并高血脂、高血糖等癥見有上述癥候者。（胸悶胸痛，心慌心悸，頭暈?zāi)垦１餁猓瑲舛谭α?等）,大多數(shù)中藥起效較慢，有些中藥需經(jīng)多次給藥才顯現(xiàn)其藥理作用。 如鉤藤煎劑給自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)灌服5周才見血壓明顯下降。 黃芪、黨參等藥的增強(qiáng)免疫功能、提高應(yīng)激能力等作用，大多需經(jīng)連續(xù)多次給藥后才能見效應(yīng)。 中藥的作用還多表現(xiàn)溫和，作用持續(xù)時間相對 較長. 如人參雖能增強(qiáng)心肌收縮力，但與西藥強(qiáng)心甙類藥相比，作用慢，時間長。 生脈飲增強(qiáng)心肌收縮力,（2）作用相對緩慢、溫和、持久-方藥,（3）量效關(guān)系的復(fù)雜性 西藥的藥理效應(yīng)一般表現(xiàn)為在一定的范圍內(nèi)隨著劑量的增加而增強(qiáng)（典型的量效關(guān)系）。 中藥 典型的量效關(guān)系 不典型量效關(guān)系 無量效關(guān)系 小劑量和大劑量作用相反的情況。 如木香總生物堿在小劑量時使離體兔耳血管擴(kuò)張，大劑量時卻起收縮反應(yīng)。 如枳實對腸平滑肌低濃度時在短時間抑制后呈興奮作用，而高濃度時又呈抑制作用。,（4）作用的相對不穩(wěn)定性 品種與產(chǎn)地 采收季節(jié) 貯藏條件 炮制方法 工藝,品種 12000余種中藥，常用藥500余種 同名異物，同物異名者很多 大青葉和板藍(lán)根，來源于5個不同科屬，藥 典正品十字花科植物菘藍(lán) 金錢草 文獻(xiàn)記載其品種有9科14種，正品 應(yīng)為報春花科植物過路黃 來源不同-化學(xué)成分、藥理作用差異很大。,品種與產(chǎn)地,結(jié)合型蒽苷大黃致瀉成分 正品大黃結(jié)合型蒽苷含量高 瀉下作用明顯 ED50為326-493mg/kg 混雜品種結(jié)合型蒽苷含量低 瀉下作用差。 ED50為3579-5000mg/kg 浮小麥 無,產(chǎn)地 中藥生長分布的區(qū)域性很強(qiáng) 自然環(huán)境對植物藥成分影響很大。 金銀花綠原酸 道地產(chǎn)品（河南、山東）為4%-7.59%，其他大多在3%以下。 野山參與園參，人參總皂苷總量、皂苷種類及含量均不同。,“道地藥材” -特定產(chǎn)地-名貴藥材 四川貝母 附子 黃連 內(nèi)蒙甘草 云南三七 茯苓 木香 山西黃芪 黨參 西藏紅花 吉林人參 浙江白術(shù)、白芍、浙貝母、杭白菊、延胡索、玄參、筧麥冬、溫郁金,種植藥材,采收與貯藏 中藥品質(zhì) 與采收季節(jié)密切相關(guān)。根、莖、葉、花、果實、種子或全株的生長和成熟期各不相同，中藥材的采收時節(jié)也隨入藥部位的不同而異。,“當(dāng)季是藥 過季是草” 三月茵陳四月蒿 五月砍來當(dāng)柴燒,采收季節(jié) 人參八月采收，其人參皂甙的含量高達(dá)22.6%，而一月采收的人參，皂甙含量僅有7%，相差3倍以上。 青蒿素在7-8月花前葉盛期含量最高達(dá)6%。 藥物采收時間對藥品質(zhì)量有重要的影響 人參、何首烏-藥材以生長年限長者為好。 亳白芍中芍藥苷含量: 2年生者最高 4年生含量不到2年生含量的一半,3.炮制,炮制是中醫(yī)長期臨床用藥經(jīng)驗的總結(jié)。 炮制前后，中藥的化學(xué)成分，藥理作用及臨床療效均會發(fā)生改變。,（l）消除或降低藥 物毒性或副作用 （2）增強(qiáng)療效 （3）加強(qiáng)或突出某 一作用,烏頭加熱水解后，生成苯甲酰單酯型烏頭堿或進(jìn)一步水解為氨基醇類烏頭原堿，其毒性僅為雙酯型烏頭堿的1/200-l/4000。 水飛雄黃可除去很大一部分有劇毒的三氧化二砷。 砂炒馬錢子使其所含士的寧和馬錢子堿減少。,延胡索醋炮制 水煎液生物堿的溶出量增加近一倍。 苦杏仁炮制后，抑制酶活性，苷分解減少。煎出率提高1.73倍。,生大黃炮制后，游離型蒽苷含量增加，故制大黃則抗菌作用強(qiáng)。 何首烏炮制后結(jié)合型蒽醌衍生物水解，故補(bǔ)益作用增強(qiáng)。 爐甘石中碳酸鋅經(jīng)煅制生成氧化鋅，可消炎收斂，收濕斂瘡。,制劑與煎煮方法,中藥制劑對藥效的影響 丸藥：大黃蟲丸 散劑：川貝母粉 湯劑：常用,煎煮方法 分煎、合煎對藥效的影響 桂枝湯分煎、合煎對藥效的影響，抗流感病毒性肺炎、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，合煎優(yōu)于分煎。,煎煮方法除影響藥物有效成分的溶出外，藥物在共煎的過程中還可能有新的成分產(chǎn)生。 如將生脈散合煎，以制劑作為一個整體進(jìn)行復(fù)方化學(xué)研究，從合煎液中分離得到一個新的成分，經(jīng)鑒定為5-羥甲基-2-糠醛。結(jié)合藥理研究發(fā)現(xiàn)，這種新成分與該方藥效直接相關(guān)，而在該方單味藥（人參、麥冬、五味子）分煎液中未見有這一成分。 雖然，中藥組方合煎并非都有新成分產(chǎn)生，大部分研究結(jié)果也顯示各中藥分煎制成顆粒后組方應(yīng)用與整方合煎作用無明顯差異，但確有部分研究結(jié)果顯示，分煎后組方應(yīng)用制劑與整方合煎制劑療效不同。,中藥飲片顆粒劑 分煎 療效,（5）某些作用的雙向調(diào)節(jié)性 同一中藥，既可使機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化，又可使低下的機(jī)能狀態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化，即調(diào)節(jié)截然相反的兩種病理狀態(tài)，稱為雙向調(diào)節(jié)作用。 雙向調(diào)節(jié)的機(jī)理： 與機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)和中藥多成分性具有密切關(guān)系。 當(dāng)作用相反的兩種成分作用于機(jī)體時，機(jī)體的反應(yīng)在很大程度上取決于當(dāng)時的機(jī)能狀態(tài)。如當(dāng)時的機(jī)能狀態(tài)偏于興奮，則引起興奮的成分產(chǎn)生的反應(yīng)較弱，而抑制性成分產(chǎn)生的反應(yīng)增強(qiáng)；反之，抑制性成分產(chǎn)生的作用減弱，而興奮性成分產(chǎn)生的作用增強(qiáng)。,在中藥中，有時存在作用相反的兩種成分。 如人參皂甙Rb類有中樞鎮(zhèn)靜作用，Rg類有中樞興奮作用。人參對中樞神經(jīng)系統(tǒng)既可產(chǎn)生興奮，也可產(chǎn)生抑制效應(yīng)，它能使過度的興奮或抑制兩種過程得以恢復(fù)平衡，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能趨于正常。 如當(dāng)歸中的揮發(fā)油，阿魏酸具有抑制子宮平滑肌的作用，另有一些水溶性或醇溶性的非揮發(fā)性物質(zhì)具有興奮子宮平滑肌的作用，對子宮平滑肌亦可呈現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)作用。,有雙相調(diào)節(jié)的中藥有： 處方：黨參、白術(shù)、茯苓、藿香、枳殼、神曲、黃芩組成。 藥理研究： 對豚鼠高張力離體回腸有顯著的抑制作用（高張力回腸指用阿托品10-7使回腸張力下降5cm） 對豚鼠低張力離體回腸有顯著的加強(qiáng)作用（低張力回腸指用乙酰膽堿10-7使回腸張力上升5cm）。 對氯化鋇所致豚鼠離體回腸痙攣性收縮的抑制作用。,與該相似的方藥有參苓白術(shù)丸（黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、山藥、蓮子肉、白扁豆、米仁、桔梗） 人參能使低血糖升高，又能使高血糖降低； 三七既具有活血功能，又有止血效應(yīng)，見瘀血則能散，遇出血則能止； 苦參對急性感染疾病出現(xiàn)的白細(xì)胞升高，有抑制炎癥，降低白細(xì)胞的作用，而對于因化療引起骨髓抑制出現(xiàn)的白細(xì)胞降低，又有保護(hù)骨髓，升高白細(xì)胞的作用；,3. 特色,治病求本性（中醫(yī)理論+中藥 ），中醫(yī)藥與其他國家的傳統(tǒng)醫(yī)藥的不同的中醫(yī)理論。 西醫(yī)：拆開還原 ?。簭?qiáng)調(diào)病因、病位 整體-系統(tǒng)-器官-細(xì)胞-分子 找靶點(diǎn) 結(jié)果：單靶點(diǎn)、局部治療方法,中醫(yī) 研究人的健康與疾病的相互轉(zhuǎn)化過程。 中醫(yī)的“癥”也有三個要素:正虛、邪實、傳變。 正-為本 癥-正氣有病 治病必求本,主體性的抗病反應(yīng)形式?jīng)Q定疾病的性質(zhì)，整體性的自穩(wěn)調(diào)節(jié)機(jī)制主要環(huán)節(jié)及其失衡程度決定疾病的轉(zhuǎn)歸; 幫助抗病反應(yīng)完善和調(diào)節(jié)機(jī)制正?；?證,癥,證-外在表現(xiàn)（在外可察的表現(xiàn)） 癥- 內(nèi)在的病 通過對證的診察可認(rèn)識和掌握癥 通過對證治療消除病癥、整體康復(fù),人體調(diào)節(jié)抗病反應(yīng)的形式、環(huán)節(jié)和時相，是中醫(yī)的診斷對象以及治療的依靠對象和服務(wù)對象， 幫助抗病反應(yīng)完善和調(diào)節(jié)機(jī)制正?；?，是中醫(yī)臨床療效的價值標(biāo)準(zhǔn)，也是中醫(yī)篩選中藥的藥理指標(biāo)。,中醫(yī)的辨證論治,如胃脘痛 表現(xiàn)為胃寒、胃熱 中醫(yī)辨證論治，它能因人制宜，根據(jù)不同人的特點(diǎn)，采用個體化用藥的原則。也就是中醫(yī)治病更看重的是“病的人”，而非“人的病”。 中醫(yī)“同病異治”而異病同治，正是中醫(yī)辨證論治臨床特點(diǎn)的有力說明。,調(diào)整生物體系統(tǒng),陰陽五行：人體處于正常生理狀態(tài)下，即“陰平陽秘”。如果這種動態(tài)平衡遭到破壞，即是疾病的形成。中醫(yī)所建立的“熱者寒之，寒者熱之，虛者補(bǔ)之，實者泄之”的治則，也體現(xiàn)了調(diào)節(jié)機(jī)體平衡的內(nèi)涵。 生物體系統(tǒng): 下丘腦-腦垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng) 下丘腦垂體甲狀腺系統(tǒng),下丘腦垂體性腺系統(tǒng),婦科內(nèi)分泌病-中醫(yī)藥優(yōu)勢 功能性疾病 如胃腸、心臟。 中藥藥理研究表明不少有抗癌作用的補(bǔ)益中藥，如靈芝多糖、冬蟲夏草、枸杞子、人參等，均通過活化巨噬細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用，因為巨噬細(xì)胞不僅介導(dǎo)調(diào)節(jié)針對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，且非特異性地吞噬、清除腫瘤細(xì)胞。既能扶正又能祛邪，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)部平衡。,三、中藥毒理學(xué),1、加強(qiáng)中藥毒副作用的監(jiān)測和研究事關(guān)中醫(yī)藥的生存和發(fā)展 （1）馬兜鈴酸腎病事件的國際輿論的影響 在美國由于發(fā)現(xiàn)了2例因服用含馬兜鈴酸的植物藥引起的腎衰病人，公布了禁止進(jìn)口和銷售含有或者懷疑含有馬兜鈴酸的中藥和中成藥的清單。 世界衛(wèi)生組織（WHO）在其主辦的國際公共衛(wèi)生雜志上發(fā)表了美國醫(yī)生Christie Aschwanden的文章“草藥有益健康，但安全性如何？”，針對不斷增多的中草藥不良反應(yīng)的報告，提出了關(guān)于中草藥安全性評價和規(guī)范化管理等一系列問題 。,（2）馬兜鈴酸腎病的提出及發(fā)病情況。 1993年比利時Vanherweghem等首先報告了9例在布魯塞爾一減肥診所接受減肥治療的女患者出現(xiàn)快速進(jìn)展的腎間質(zhì)纖維化、腎功能衰竭。 該診所減肥處方中含有防己和厚樸二味中藥，經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者的腎損害與這二味中藥有關(guān)，因而稱之為“中草藥腎病”（Chinese herb nephropathy）。 該組病例的腎組織中檢測到馬兜鈴酸有關(guān)的DNA加成物，至此基本確定所謂的“中草藥腎病”是由中藥中所含的馬兜鈴酸腎毒性所致。 國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為“中草藥腎病”之名有失偏頗，將其稱為“馬兜鈴酸腎病”（Arislolochia acid nephropathy）則比較實事求是。,至2000年比利時因服該減肥診所減肥藥丸所致的腎損害病例達(dá)105例，其中43例進(jìn)入了終末期腎衰接受腎移植或透析治療，在39例終末腎衰同意切除天然腎臟和輸尿管的病人中發(fā)現(xiàn)了18例泌尿系惡性腫瘤。 自從比利時首先報告后，引起了世界各地對含馬兜鈴酸中草藥引起腎損害問題的重視，隨后其他一些國家和地區(qū)也報告了類似的病例，包括英國（2例）、日本（至2001年總共有13例）、臺灣地區(qū)（12例）等。法國因為在1994年發(fā)現(xiàn)了2例與服中藥有關(guān)的終末腎衰。,中國由于缺乏有效的中藥不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，同時也無完整的腎臟疾病登記系統(tǒng)，故而馬兜鈴酸腎病的發(fā)病情況不詳 。 1964年我國首次報告了兩例病人因服用大劑量木通導(dǎo)致急性腎衰竭，以后陸續(xù)有相關(guān)的個例報道。 最近北京中日友好醫(yī)院報告該院在3年中收治了58例馬兜鈴酸腎病的病人。 20世紀(jì)60年代，國外曾批準(zhǔn)馬兜鈴酸作為抗感染和增加白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能的藥物；80年代，因發(fā)現(xiàn)其具有致突變和致癌作用而撤出市場。近年來，因國內(nèi)外不斷有服用含馬兜鈴酸中藥而導(dǎo)致腎毒性的報道，由此引起了對馬兜鈴酸腎毒性問題的格外關(guān)注。,（3）馬兜鈴酸腎病臨床特征及病理改變 出現(xiàn)癥狀時多已發(fā)展到嚴(yán)重的腎功能衰竭，腎性貧血出現(xiàn)較早且嚴(yán)重，血壓正?；騼H輕度升高，尿常規(guī)檢查僅有少量蛋白尿（腎小管性蛋白尿），可見非感染性白細(xì)胞尿。,腎臟病理特點(diǎn)：腎小管間質(zhì)纖維化，小管萎縮或缺失，較大的纖維化區(qū)包含有殘余的腎小管基底膜；腎小管間質(zhì)細(xì)胞數(shù)減少，無明顯的炎癥細(xì)胞浸潤，部分區(qū)域偶爾可見少量單核細(xì)胞浸潤；葉間動脈和入球小動脈管壁增厚、管腔狹窄，較大的血管有不同程度的動脈硬化；雖然間質(zhì)纖維化嚴(yán)重，但腎小球仍完整，無明顯原發(fā)性小球病變，僅可見小球外壁塌陷；腎皮質(zhì)外層受損嚴(yán)重，而深層病變較輕，這被認(rèn)為是馬兜鈴酸腎病的一個病理特征； 馬兜鈴酸致腎小管上皮細(xì)胞壞死或凋亡 馬兜鈴酸是泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的潛在致癌物質(zhì),（4）引起馬兜鈴酸腎病的原因 a 劑量和療程的不合理。大劑量或長期使用所 致 屬于藥物毒性反應(yīng)的范疇。 木通藥典劑量為36克，在此劑量罕見腎毒性的報道，國內(nèi)報道引起急性腎功能衰竭的劑量范圍較大，在15100克，多數(shù)為30克以上，甚至為60120克。 有患者長年服用如龍膽瀉肝丸（最長20余年，累計近3000袋，6g/袋）。 國外的病例報告長期服用 比利時的病例服藥時間至少在6個月以上； 英國報告的2例病人一例因治療濕疹服用含關(guān)木通的中藥2年，另一例也因治療慢性濕疹服用含關(guān)木通的健康茶達(dá)6年之久；,動物實驗實驗證明 用藥典法定劑量的關(guān)木通（1g/kg/d，相當(dāng)于人用劑量0.1g/kg/d）給大鼠灌胃2個月，大鼠腎組織結(jié)構(gòu)、腎功能、尿NAG、尿蛋白、尿糖等均無明顯改變， 大劑量關(guān)木通（60g/kg/d）給大鼠灌胃3天則可引起急性腎功能衰竭， 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科用馬兜鈴酸5mg/kg/d給大鼠腹膜內(nèi)注射，用藥8周前大鼠腎臟無明顯損害，而此后則可見到腎小管間質(zhì)損害逐漸加重，24周時出現(xiàn)明顯的慢性腎間質(zhì)纖維化病理改變,b.藥物的誤用。 防己是常用的利水消腫，祛風(fēng)止痛藥，藥用防己來源較多，名稱亦較混亂，其中主要有粉防己（漢防己Stephania tetrandra）為防己科植物粉防己的干燥根，廣防己（木防己 Arislochia fangchi Y.C）為馬兜鈴科植物廣防己的干燥根，還有馬兜鈴科植物異葉馬兜鈴的根亦入藥稱“漢中防己”。廣防己（木防己）、漢中防己為馬兜鈴科植物含有馬兜鈴酸成分，有可能造成腎間質(zhì)損害。 Chen等在最近的研究報告中指出，在比利時等先后報道的誤將木防己為漢防己使用所致。 在英國報道的2例患者可能發(fā)生于木通缺少正確的藥物鑒定，因疏忽將關(guān)木通（馬兜鈴科纏繞藤本植物木通馬兜鈴 Aristolochia manshuriasis Kom）當(dāng)作川木通（毛莨科小木通Clematic armandii Franch）使用。,（5）面對的問題 a.我國已批準(zhǔn)上市的中成藥中含有馬兜鈴酸的品種也較多，如處方中含關(guān)木通的中成藥41種，包括不同劑型共50余個；含青木香的中成藥17種，包括不同劑型共20個；含馬兜鈴的中成藥11種；含廣防己的中成藥5種等。因此，對該類品種的怎樣保證其安全性。現(xiàn)在作為處方藥管理。 b.對于申報含馬兜鈴酸的中藥新藥，應(yīng)怎么辦。 建議進(jìn)行以下研究： （1）處方合理性研究。在目前基礎(chǔ)研究還不深入的情況下，進(jìn)行含馬兜鈴酸新藥研究應(yīng)慎重。在立項進(jìn)行適應(yīng)癥選擇時建議僅考慮疑難病證，組方時進(jìn)行合理性論證，并進(jìn)行必要的拆方試驗，以證明其是處方中不可缺少的藥味。建議在十分必要時才使用含馬兜鈴酸藥材。,（2）藥學(xué)研究。建議固定藥材的品種、產(chǎn)地；考察炮制、制備工藝對馬兜鈴酸含量的影響；研究建立藥材及制劑中馬兜鈴酸的限量檢查方法，提供詳細(xì)的方法學(xué)研究資料（包括方法選擇、最低檢出限考察等），并將該檢查項分別列入藥材及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （3）藥理毒理研究。應(yīng)加強(qiáng)安全性評價，除進(jìn)行嚙齒類動物的長期毒性研究外，還應(yīng)進(jìn)行非嚙齒類動物的長期毒性試驗。因一般毒理學(xué)試驗中對藥物腎臟毒性的評價主要是從血液學(xué)、血液生化學(xué)及組織病理形態(tài)學(xué)方面進(jìn)行觀察，這些指標(biāo)對馬兜鈴酸引起的腎小管病變、腎間質(zhì)病變等，早期不易顯現(xiàn)或其靈敏度不夠。因此，在試驗中應(yīng)增加反映腎毒性的靈敏檢測指標(biāo)，以便對腎小管的損傷做出判斷及合理評價。,小柴胡湯 傷寒論，由柴胡、半夏、生姜、黃芩、大棗、甘草組成具有解表散熱，舒肝和胃的功效。 小柴胡湯的藥理作用主要包括抑制肝障礙、肝血流量低下以及抗肝纖維化作用。 在日本，小柴胡湯主要用于治療慢性肝炎、肝硬化和肝癌等。在19981999年，日本出現(xiàn)在服用小柴胡湯的肝病患者中有50人引發(fā)了間質(zhì)性肺炎，其中8人死亡，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，干咳，呼吸困難，胸部X線檢查有間質(zhì)性陰影，淋巴細(xì)胞刺激試驗（DLST）出現(xiàn)陽性2。2000年，日本厚生省宣布，禁止慢性肝病患者使用小柴胡湯。,黃連 清熱燥濕，瀉火解毒的功效。 20世紀(jì)六、七十年代，新加坡出現(xiàn)孕婦或新生兒服用黃連或含小檗堿的中藥時發(fā)生新生兒溶血性黃疸，在80例服用含小檗堿中藥的新生兒中近70%出現(xiàn)黃疸，臨床表現(xiàn)為皮膚、鞏膜黃染，血清膽紅素增高。 1978年，新加坡政府衛(wèi)生部宣布黃連或小檗堿為毒品，全國禁止使用和買賣黃連及含小檗堿的藥物。,2.正確對待中藥的毒副作用 其實作為藥物，不管是中藥還是西藥，都存在毒副反應(yīng)的問題。 （1）西藥都經(jīng)過嚴(yán)格的毒理學(xué)試驗，藥品說明書上一般都詳細(xì)列出可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及注意事項。 （2）對于中藥，雖然古代中醫(yī)學(xué)家早已認(rèn)識毒性是中藥藥性的組成部分，中藥飲片-中藥學(xué)記載的毒副作用-這只是對中藥臨床毒理學(xué)的宏觀認(rèn)識。缺乏微觀研究。 中藥的毒性成分與藥效成分并不一致，中藥的藥效、毒性發(fā)生緩慢，不易觀察。中藥的毒性除其本身的化學(xué)成分外，還有中藥種植和生產(chǎn)過程中帶來的農(nóng)藥殘留等問題,中藥毒副作用小的前提是 治療劑量藥典規(guī)定量 劑型-湯劑（水提取液） 細(xì)辛不過錢-指的散劑或末 給藥途徑-口服 （“中藥安全，沒有副作用” 的誤區(qū)，“是藥三分毒“） 中藥毒性的改變 如板藍(lán)根 注射劑-過敏性休克、蕁麻疹 大劑量、久服- 腎毒性 酊劑-細(xì)辛、草烏毒性大 闡明毒性及毒性機(jī)理-控制毒性, 雷公藤對心臟有毒 用雷公藤片控制其用量-防止對心臟的毒性，飲片中含量不穩(wěn)定，難以掌握其用量 附子：烏頭堿煎煮（加熱）烏頭堿分解破壞，毒性下降，有效成分去甲烏頭堿保留。 生半夏大毒-制半夏無毒，生半夏含3、4二羥基苯甲醛刺激粘膜（眼：充血、水腫、起泡；胃：嘔吐；聲音：失音；咽：口腔-麻辣感、起泡）。礬蒸后，制半夏 含小檗堿藥的中毒 新加坡不允許含小檗堿的中成藥進(jìn)口，如黃連黃柏等中藥。究其原因，含小檗堿藥物可以發(fā)生新生兒黃疸，并有致死的病例報道，而中醫(yī)專家認(rèn)為黃連可治療黃疸性肝炎。同一種藥物的性能，我國從臨床角度說明可用，而對方是從發(fā)生的事件上得出不能用的結(jié)論。,研究表明:上述病例是一種因免疫缺陷而致的特殊情況，對有免疫缺陷的人，使用黃連素才有發(fā)生新生兒溶血的可能 青霉素會產(chǎn)生過敏反應(yīng)，但并不因為青霉素過敏而不用青霉素。不能因為極個別人有免疫缺陷的反應(yīng)，就扼殺了所有含有黃連素或黃連的中成藥。 提示:過去我們就沒有發(fā)現(xiàn)到黃連素會導(dǎo)致新生兒溶血性黃疸死亡的不良反應(yīng)。 馬來西亞提出含有厚樸酚的藥物對腎臟有毒害作用，含厚樸的中成藥進(jìn)入馬來西亞受阻。希望我承擔(dān)起這項研究任務(wù)。,國外對中藥的接受和認(rèn)同的差異 在歐美發(fā)達(dá)國家，對于藥品的三個特性最重視的就是安全性，安全的前提下才可使用，安全性是第一位的，有效性是程度問題，第三則考慮可控性。 我國的藥品說明書與歐美發(fā)達(dá)國家的藥品說明書差別很大，他們的藥品說明書把毒副反應(yīng)以及在什么情況下不能使用羅列得非常詳細(xì)，而我國則盡量少提毒副反應(yīng)，似乎一個藥品不良反應(yīng)越少越好，實際上這是一個誤區(qū)。當(dāng)然，外國藥廠有醫(yī)療保險的責(zé)任問題，需要這樣寫明，反過來，也說明我國對此問題重視不夠。,60年代初，發(fā)生了波及歐美多國的反應(yīng)停藥害事件。反應(yīng)停長期使用導(dǎo)致海豹胎，歐洲出現(xiàn)問題較多，美國僅有少數(shù)幾例，當(dāng)時，美國FDA沒有同意反應(yīng)停在美國上市。事件發(fā)生后，各國的藥政管理人員都向美國FDA請教，美國FDA官員回答耐人尋味:我們也沒有充分的理由證明反應(yīng)停不能夠用，但是所提供的材料還不足以說明它是很安全的，所以我們沒有同意在美國上市。此事說明藥政管理對藥物不良反應(yīng)，即藥物的安全性考察是非常重要的。 反應(yīng)停事件后，各國都十分重視藥品不良反應(yīng)。1970年，成立了WHO的常設(shè)機(jī)構(gòu)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，后易名為世界衛(wèi)生組織藥品監(jiān)察合作中心。已有31個國家加入該監(jiān)察中心。 現(xiàn)已根據(jù)中華人民共和國藥品管理法第25條規(guī)定，制定了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度。1990年開始已進(jìn)行有14所醫(yī)院參加的第二批試點(diǎn)工作，至1996年底，試點(diǎn)醫(yī)院發(fā)展為300多家，并先后成立了上海、黑龍江、湖北、北京和全軍藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心。,3. 毒性中藥的化學(xué)成分 中藥毒性的出現(xiàn)與藥物化學(xué)成分的含量與種類關(guān)系密切。 （1）生物堿類 含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、雪上一枝篙等，其毒性主要表現(xiàn)為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，中毒機(jī)理是過量的烏頭堿先興奮后麻痹各種神經(jīng)末梢，刺激迷走神經(jīng)中樞，甚至麻痹血管運(yùn)動中樞、呼吸中樞，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。 小天仙子等含莨菪堿、東莨菪堿和阿托品生物堿，此類生物堿皆為M一膽堿受體阻滯劑，其中毒機(jī)理主要為抗M一膽堿能反應(yīng)，對周圍神經(jīng)則為抑制交感神經(jīng)機(jī)能，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)則為興奮作用，嚴(yán)重者轉(zhuǎn)入中樞抑制致嗜睡、昏迷。 馬錢子等的種子均含士的寧和馬錢子堿，其毒性主要作用于脊髓、大腦皮質(zhì)或延腦等高級神經(jīng)中樞，主要表現(xiàn)為脊髓反射性的興奮顯著亢進(jìn)，引起特殊的強(qiáng)直性痙攣，常因呼吸肌強(qiáng)直性收縮而引起窒息死亡。 雷公藤等含雷公藤堿，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變，肝臟、腎臟、心臟可發(fā)生出血壞死，中毒劑量可引起腎小管細(xì)胞變性壞死，腎曲小管上皮輕度脂肪變性，而稍小劑量的致死多以腎功能衰竭為主。,(2)苷類。 強(qiáng)心苷是一類對心肌有顯著興奮作用的貳類，夾竹桃等中草藥均含強(qiáng)心苷，中毒后主要表現(xiàn)為胃腸道方面，嚴(yán)重時可出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、異位節(jié)律等，最后因心室纖顛，循環(huán)衰竭而致死。 蟾蛛為強(qiáng)心藥之一，其強(qiáng)心成分屬強(qiáng)心幽體類化合物，其中毒癥狀出現(xiàn)時間多在30- 60 m in之后，首先有上腹部不適，繼而惡心嘔吐、中唇青紫、心悸、甚至昏迷以致休克，多數(shù)病人有心動過緩伴心律不齊及不同程度的房室或竇房傳導(dǎo)阻滯。 杏仁、桃仁、批杷等的種仁均含氰苷(即苦杏仁苷)等有毒成分苦杏仁苷在水中溶解