謝安木-帕金森病早期治療.ppt

1,帕金森病早期治療,青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 謝安木博士 主任醫(yī)師,2,PD是僅次于AD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,3,帕金森病的現(xiàn)狀,常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,第二位 全世界 400萬；中國(guó)172萬左右； 中國(guó)55歲以上的人發(fā)病率為1%；65歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)1.7% ;75歲以上人群的發(fā)病率達(dá)到了2.5 嚴(yán)重的社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)：全世界的醫(yī)療消費(fèi)高達(dá)110億美元/每年,4,PD病程進(jìn)展模式,Heiko Braak PD病程進(jìn)展模式 運(yùn)動(dòng)前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央網(wǎng)狀帶/intermediate reticular zone)嗅覺障礙 運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudal raphe nuclei, 巨細(xì)胞核/gigantocellular nucleus, 基底前腦/basal prosencephalon和中間皮質(zhì)/ mesocortex, 藍(lán)斑藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感 運(yùn)動(dòng)前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼 期4：靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)減少、強(qiáng)直、體位姿勢(shì)障礙 期5：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞 期6：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,NEUROLOGY 2007;68:948952,5,11 July 2019,PLEASE INSERT Presentation title,5,Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134.,PD演化進(jìn)程 圖示展示了PD的病情進(jìn)程，從最早期癥狀（常為非運(yùn)動(dòng)癥狀）到疾病診斷和貫穿早期而和晚期的疾病治療。,早期經(jīng)治療的PD（穩(wěn)定） 動(dòng)作遲緩 強(qiáng)直 靜息性震顫 （伴或不伴非運(yùn)動(dòng)癥狀）,10年,0年,2年,5年,10年,15年,出現(xiàn) 運(yùn)動(dòng)癥狀,臨床前期PD 嗅覺喪失 快速眼動(dòng)時(shí)相睡眠障礙 便秘 焦慮 抑郁 色覺損害,晚期PD 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 劑末現(xiàn)象/異動(dòng)癥 步態(tài)和平衡障礙 構(gòu)音障礙,非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 認(rèn)知下降/癡呆 抑郁 精神癥狀 自主神經(jīng)功能障礙 睡眠-覺醒失調(diào),6,Hoehn-Yahr分級(jí)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),級(jí):單側(cè)患病; 級(jí):雙側(cè)患病,但無平衡障礙; 級(jí):雙側(cè)患病,伴有早期的姿勢(shì)平衡障礙; 級(jí):嚴(yán)重患病,需要較多的幫助; 級(jí):沒有他人幫助時(shí),只能生活在床上或輪椅上 早期(級(jí)), 中期(級(jí)), 晚期(級(jí)),7,帕金森病的早期臨床表現(xiàn)（運(yùn)動(dòng)癥狀）,一、震顫(tremor) 特點(diǎn)：靜 止 性為主、節(jié) 律 性 ， 每 秒 4-8 次 。震顫常表現(xiàn)在肢體的遠(yuǎn)端。 二、肌張力增高 (rigidity)特點(diǎn)：強(qiáng)直性、齒 輪樣,8,帕金森病的早期臨床表現(xiàn),三、運(yùn)動(dòng)遲緩 (bradykinesia) 動(dòng)作緩慢、笨拙 轉(zhuǎn)身、翻身 精細(xì)動(dòng)作減慢如解鈕扣、系鞋帶 面具臉：面容呆板、雙眼凝視、瞬目減少 口咽腭肌運(yùn)動(dòng)障礙，語速減慢，語音低調(diào) 小寫癥 擺臂減少,9,帕金森病的早期癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀,神經(jīng)精神癥狀抑郁焦慮 睡眠障礙失眠 自主神經(jīng)功能異常胃腸道癥狀（流涎、吞咽困難、惡心或嘔吐、便秘）、泌尿系癥狀（尿頻、排尿困難）、低血壓、性功能障礙、多汗、皮脂腺分泌過多（油脂面） 感覺異常肢體痛（肌強(qiáng)直）、嗅覺異常,10,早期帕金森病的鑒別,腦梗塞：偏側(cè)肢體無力 抑郁癥：表情淡漠，但無震顫和肌強(qiáng)直，抗抑郁治療有效。 原發(fā)性震顫、老年性震顫 甲亢、甲低等,11,早期患者何時(shí)開始癥狀治療？,12,決定早期病人治療時(shí)應(yīng)考慮的因素,疾病的嚴(yán)重程度 功能受損的程度 日常生活受影響的程度 病人的年齡 合并癥 藥物耐受的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn),13,功能障礙的含義,影響就業(yè)或工作能力和生活能力 癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手 少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障礙者,14,初始治療選擇: 老齡病人的考慮,治療時(shí)間可能相對(duì)較短 出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)較小 出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)較高 Levodopa: 耐受好、效果好 慎重使用合并用藥 避免使用鎮(zhèn)靜安眠藥,15,初始治療選擇: 年輕病人的考慮,治療的時(shí)間可能較長(zhǎng) 出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)大 病人往往有較大的家庭和社會(huì)責(zé)任 單用多巴胺受體激動(dòng)劑 工作需要可選用Levodopa，但劑量要小 使用可能有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物,16,16,PD藥物治療的原則和目標(biāo),國(guó)內(nèi)和歐美指南均公認(rèn)的原則,長(zhǎng)期服藥，相對(duì)控制癥狀 終生性，對(duì)癥治療，治療后癥狀改善程度依次為： 肌強(qiáng)直震顫語音及吞咽障礙平衡障礙姿勢(shì)反射 最小劑量，最佳效果 “劑量滴定原則”以最小的劑量達(dá)到最佳的效果 強(qiáng)調(diào)“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效” 權(quán)衡利弊，聯(lián)合用藥，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化,17,17,PD藥物治療的原則和目標(biāo),國(guó)內(nèi)和歐美指南均公認(rèn)的目標(biāo),PD治療的總體目標(biāo) 延緩病情的進(jìn)展、控制疾病的癥狀，從而維持 和/或改善患者的生活質(zhì)量（QOL） PD治療的具體目標(biāo) 盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限，盡量減少藥物的 不良反應(yīng)和并發(fā)癥,18,帕金森病的早期治療目標(biāo),緩解癥狀 恢復(fù)功能 延緩或減少藥物治療的副作用運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥 延緩病情：神經(jīng)保護(hù),19,帕金森病的早期治療措施,非藥物性治療 教育、營(yíng)養(yǎng)、鍛練和物理治療 神經(jīng)保護(hù)性治療 對(duì)癥治療,20,初始對(duì)癥治療的方案,不需要藥物治療 開始左旋多巴治療 開始激動(dòng)劑(如森福羅） 開始抗膽堿酶抑制劑 開始金剛烷胺 開始MAO抑制劑 開始COMT抑制劑 其它,21,21,年老患者（65歲）或有認(rèn)知障礙患者,復(fù)方左旋多巴+COMT-I,復(fù)方左旋多巴,復(fù)方左旋多巴+ COMT-I,年輕患者(65歲)且無認(rèn)知功能障礙,DR激動(dòng)劑,安坦(用于震顫為主的患者) 金剛烷胺,DR激動(dòng)劑/司來吉蘭+復(fù)方左旋多巴COMT-I,手 術(shù) 治 療,司來吉蘭,復(fù)方左旋多巴,圖 PD的治療策略,抗PD藥物選擇的策略,22,22,抗PD藥物的分類-癥狀性治療,多巴制劑：左旋多巴和復(fù)方左旋多巴 多巴胺受體激動(dòng)劑：泰舒達(dá)、普拉克索 抗膽堿能制劑：鹽酸苯海索 金剛烷胺 單胺氧化酶B型抑制劑（MAO-BI）：司來吉蘭 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋（珂丹）,23,多巴胺的合成和代謝,DA,DA,DA,DOPAC + H2O2,.OH,MAO,post-synaptic receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA + H2O2,MAO,quinone + H2O2 + .OH,hydroquinone,AADC,TH,NQO1,reuptake,pre-synaptic receptor,Tyrosine,左旋多巴制劑 L-DOPA,VMT,單胺氧化酶抑制劑 Pargyline Deprenyl,SOD,Reserpine,柯丹,Pargyline Deprenyl,Amphetamine Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受體激動(dòng)劑,24,獲得循證醫(yī)學(xué)明確推薦的對(duì)早期病人單藥治療的藥物： 左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、 MAO-B抑制劑,24,25,25,藥物治療多巴胺替代療法 （左旋多巴制劑）,左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物-“金標(biāo)準(zhǔn)”,26,26,藥物治療多巴胺替代療法 （左旋多巴制劑）,機(jī)制 ：補(bǔ)充外源性多巴胺前體 作用:對(duì)各期病人均有效,它對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌僵直療效好,對(duì)震顫也有效 治療原則 ： 應(yīng)從小劑量開始 ，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個(gè)體化 飯前或后1小時(shí)服用 對(duì)中、晚期病人與其它藥物合用,27,27,藥物治療多巴胺替代療法,影響左旋多巴類藥物在胃腸的吸收 抗膽堿能藥物延遲胃排空,即影響吸收 抗酸劑、D2受體激動(dòng)劑能加快胃排空，促進(jìn)吸收 高蛋白食物延遲胃排空，氨基酸干擾通過腸粘膜及BBB，即影響吸收 故提出 服用制酸劑 中餐碳水物為主 減少蛋白飲食，晚餐可增加蛋白質(zhì) 給藥應(yīng)在餐前半小時(shí)或餐后1-1.5小時(shí)，但餐前用藥更好,28,28,藥物治療多巴胺替代療法 （ 左旋多巴制劑）,副作用 ： 消化道癥狀 體位性低血壓 、心律失常 焦慮 、錯(cuò)亂、幻覺,29,29,藥物治療多巴胺替代療法 （左旋多巴制劑）,副作用： 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(Motor Fluctuations) 療效減退或劑末惡化 開關(guān)現(xiàn)象 僵住 異動(dòng)癥(dyskinesia) 關(guān)期肌張力不全(Early-morning dyskinesia) 峰期舞蹈運(yùn)動(dòng)(Peak-dose dyskinesia) 劑初和劑末異動(dòng)(Onset and end-of-dose dyskinesia),30,30,藥物治療多巴胺替代療法,劑 型 ： 標(biāo)準(zhǔn)型美多巴 （standard) ：200mg左旋多巴 + 50mg芐絲肼（脫羧酶抑制劑） 多巴胺緩釋劑（HBS）息寧：200mg左旋多巴 +50mg卡比多巴控釋劑 美多巴HBS :美多巴的控釋片 彌散性美多巴（Dispersible)美多芭快:左旋多巴+芐絲肼彌散型制劑 帕金寧 ： 200mg左旋多巴+50mg卡比多巴,31,31,藥物治療多巴胺替代療法,控釋片息寧(Sinemet) 特點(diǎn)： 減低血漿藥物峰值濃度 延長(zhǎng)血漿藥物濃度時(shí)間 減少用藥次數(shù) 消除運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng) 由于生物利用度比普通片低25，故其用量要比普通 片多30左右。起效慢，如需起效快，則首劑初應(yīng)用普通片。 主要應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、夜間運(yùn)動(dòng)障礙、晨僵,32,32,藥物治療多巴胺受體激動(dòng)劑,作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)，并可推遲和減少多巴制劑的使用 。 機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。 副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、 幻覺及意識(shí)模糊、其他非運(yùn)動(dòng)癥狀如沖動(dòng)控制障礙（impulse control disorders病理性賭博、性功能亢進(jìn)、強(qiáng)迫購(gòu)物、binge eating、hoarding、compulsive hobbyism or punding)等 。,33,多巴胺受體激動(dòng)劑,嗅隱亭,協(xié)良行,泰舒達(dá),藥 物,劑 量,作 用 受 體,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,森福羅,1.5-3.0mg/d,D2 + ， D3 +,34,34,藥物治療多巴胺受體激動(dòng)劑,Pramipexole （普拉克索） 非麥角類多巴能激動(dòng)劑 （D2、D3） 劑量：0.25mg、1mg 用法：0.125mg tid 逐漸增加,35,森福羅顯著改善早期PD患者的震顫,14項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照薈萃分析結(jié)果:,1.Shephard T. et al. Mov Disor, 2006, 21(suppl 15): S467-S468,患者震顫評(píng)分下降1分比例（%）,震顫評(píng)分（UPDRS 16，20 & 21項(xiàng)總分）,45.8,68.5,P0.0001,0,20,40,0,60,80,100,普拉克索,安慰劑,（n=518）,（n=380),36,UPDRS II -日常生活活動(dòng)能力評(píng)分的改善情況,Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,森福羅顯著改善早期PD患者日?；顒?dòng)能力,*,普拉克索組(n = 163),周,0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31,安慰劑組 (n = 170),加量期,基線,平均改善比值(%),35 25 15 5 0 5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* P=0.0001,平均日治療劑量： 3.8mg 普拉克索,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心研究,37,1.Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,森福羅顯著改善早期PD患者運(yùn)動(dòng)功能,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心研究,38,從CALM-PD研究 看普拉克索早期帕金森病治療,目的： 以左旋多巴作為陽性對(duì)照，以評(píng)價(jià)普拉克索作為早期PD初 始治療對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的預(yù)防作用。,39,Data on file.,左旋多巴/ 卡比多巴 + 安慰劑 (n = 150),研究藥物,普拉克索 +安慰劑 (n = 151),24個(gè)月時(shí)允許研究藥物 進(jìn)行劑量調(diào)整,10周滴定期達(dá)到 三個(gè)劑量水平,10周后，維持原劑量，可添加開放標(biāo)記的左旋多巴/卡比多巴,10周,24個(gè)月,48個(gè)月,300/75 mg, 450/112.5 mg, 600/150 mg,1.5 mg, 3.0 mg, 4.5 mg,CALM-PD: 研究設(shè)計(jì),洗脫期,40,森福羅顯著降低左旋多巴的用量,起始普拉克索治療,起始左旋多巴治療,0,100,200,300,400,500,600,700,800,48%,38%,2年后，降低左旋多巴劑量48%； 4年后，降低左旋多巴劑量38%,2 years,4 years,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,普拉克索起始治療：,左旋多巴劑量（mg/d）,41,森福羅起始治療可降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對(duì)比: 2年后，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約55%，4年后，減少約52%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,*出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，異動(dòng)癥或開關(guān)現(xiàn)象中任意一種,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥： 異動(dòng)癥，開關(guān)現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象,42,森福羅起始治療降低異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對(duì)比: 2年后，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約67%，4年后，減少約63%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,43,森福羅起始治療降低劑末現(xiàn)象發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對(duì)比: 2年后，劑末現(xiàn)象的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約43%，4年后，減少約32%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,44,44,普拉克索臨床療效,45,45,普拉克索臨床安全性 臨床試驗(yàn)脫落率低，安全耐受性良好 常見不良反應(yīng)與其他多巴胺激動(dòng)劑相似 尚未發(fā)現(xiàn)心血管病變 可能伴發(fā)且必須引起注意的不良反應(yīng)： 突發(fā)入睡，嗜睡，幻覺,46,46,循證醫(yī)學(xué) 森福羅無論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面都具有充分的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)； 森福羅在癥狀控制和預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的方面也都具有A級(jí)的推薦級(jí)別。因此為臨床用藥選擇提供了充分依據(jù)。,47,普拉克索早期PD治療得到EFNS指南推薦,普拉克索有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀 （EFNS指南A級(jí)推薦）,EFNS指南： 歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟帕金森病治療指南,48,森福羅治療PD在中國(guó)指南推薦,中國(guó)2009年帕金森病治療指南第二版,中華神經(jīng)科雜志，2009， 24(5): 352-355 Eur J Neurology, 2006,13:1170-1185,65歲不伴有智能減退的患者首選： 非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑,49,49,藥物治療其他多巴胺受體激動(dòng)劑,溴隱亭（Bromocriptine) 作用：對(duì)D2受體有強(qiáng)烈激動(dòng)作用時(shí)D1受體有微弱拮抗作 用 ，半衰期長(zhǎng)（7小時(shí)），約為美多巴和息寧的兩倍。 劑量及應(yīng)用： 2.5mg/片，0.625mg qd 每隔35天增加 0.625mg，治療劑量2.5mg-5mg tid. 副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動(dòng)癥，精 神癥狀(幻覺） 慎用：近期心梗、消化道潰瘍、嚴(yán)重周圍血管病,50,50,藥物治療其他多巴胺受體激動(dòng)劑,協(xié)良行(Celance) 培高利特甲碳酸鹽 作用：是強(qiáng)D2激動(dòng)劑和弱D1激動(dòng)劑比溴隱亭強(qiáng)10倍，半衰期比溴隱亭更長(zhǎng)。 副作用：與溴隱亭相似 ，更須注意肝功能和胸膜增厚。心瓣膜纖維化。,51,51,其它多巴胺受體激動(dòng)劑,Ropinirol （羅匹尼洛） 非麥角類D2受體 運(yùn)動(dòng)和日常生活評(píng)分減少 惡心、頭暈、頭痛、睡眠障礙,52,52,藥物治療MAOB-I抑制劑（Selegiline),機(jī)理： 增加多巴胺 抑制MAO-B活性，減少DA分解 抑制突觸前膜DAT對(duì)突觸間隙的多巴胺的再攝取 增加DA，能促進(jìn)TH（酪氨酸羥化酶）的合成 神經(jīng)保護(hù)作用 抗興奮性氨基酸毒性 神經(jīng)生長(zhǎng)因子樣作用 抗自由基 抗毒素引起PD作用 促進(jìn)有活性的星型膠質(zhì)細(xì)胞增生 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),53,53,思吉寧作用機(jī)理,54,54,思吉寧- 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用,MPTP,MPP+,55,55,藥物治療 MAOB-I抑制劑（Selegiline),思吉寧（司雷吉蘭）first mouth:5mg bid,避免夜間服用，later,5mg qd or bid. 避免同SSRI合并應(yīng)用,56,56,藥物治療兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI),作用： 改善病人日常生活功能 早期合并使用多巴制劑可減少多巴制劑的用量（staleval),57,57,COMTAN提高左旋多巴的釋放:,顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴,Gordin et al. 2002,優(yōu)化左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué),58,58,CDS的概念持續(xù)性的多巴胺能刺激,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,59,59,藥物治療兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI),答是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中樞 100mg 或 200mg, bid-tid Comtan or Entacapone：外周抑制劑100mg 或 200mg, bid-tid 可與左旋多巴同時(shí)服用,60,60,藥物治療兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI),副作用： 病人可在加藥的短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙， 此時(shí)可通過減少左旋多巴的用量20-30來調(diào) 整。 5-6病人用藥后可出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉。 每月查肝功能一次，有肝硬化病人禁用 。,61,61,藥物治療抗膽堿能藥物,1967年Ordenstein首先使用 作用：對(duì)早期以震顫為主的病人有效 藥物：安克痙、安坦（1-2mg tid) 機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑 副作用：精神癥狀、口干、排尿障礙尿潴留、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過速、記憶減退、意識(shí)模糊等、青光眼、口干、便秘。對(duì)65歲以上或有認(rèn)知障礙者不用、70歲以上盡可能不用安坦 。,62,62,藥物治療抗膽堿能藥物,安坦禁忌癥 嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變 嚴(yán)重消化道病變 精神病 癲癇 青光眼 癡呆,63,63,藥物治療金剛烷胺（Amantadine),1969年Schwab等使用 作用：早期的運(yùn)動(dòng)遲緩和震顫有效、可與多巴制劑聯(lián)合用藥，可降低dyskinesia.用于早期或較輕的病例 藥物：金剛烷胺(100 qd bid or tid) 機(jī)制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。加強(qiáng)突觸前合成，激動(dòng)D1受體，釋放DA；減少DA的重吸收； 副作用：少，惡心、眩暈。精神異常、可加重精神癥狀。 腎功能減退時(shí)不用。忌急撤藥 。視幻覺，老年人多見，停藥消失。下肢網(wǎng)狀青斑、踝部紅斑水腫、致畸作用 。,64,64,保護(hù)性治療,65,65,保護(hù)性治療的依據(jù)及理論基礎(chǔ),氧化應(yīng)激，自由基的形成 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放N-甲基-D-天門冬氨酸NMDA） 黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元存在線粒體呼吸鏈缺陷導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙 凋亡 鐵 鈣離子,66,66,神經(jīng)保護(hù)性治療,最近研究表明左旋多巴不僅能癥狀治療還具有神經(jīng)保護(hù)作用（Beom S.JEON,SOUTH Korea, the role of levodopa, Asian and Oceanian Parkinsons Disease and Movement Disorders Congress(AOPMC) 2011,3,67,67,MAOBI B型抑制劑：丙炔苯丙胺，Lazabemide 混合型抑制劑 多巴胺受體激動(dòng)劑，特別是D3，如溴隱亭、泰舒達(dá)、森福羅,68,抗氧化應(yīng)激增強(qiáng)，自由基清除劑,自由基清除劑有脂溶性抗氧化劑維生素E和水溶性抗氧化劑維生素 沒有足夠的證據(jù)表明vit E有神經(jīng)保護(hù)作用。 PD患者腦內(nèi)鐵水平增高，結(jié)合鐵的能力相對(duì)缺乏，而維生素C可促使三價(jià)鐵向反應(yīng)形式的二價(jià)鐵轉(zhuǎn)化，因此在使用維生素C治療PD患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 其他自由基清除劑也可能在PD中起保護(hù)作用，如谷胱甘肽類制荊、類黃酮、非維生素A胡蘿卜素類、番茄紅素等，但需進(jìn)一步驗(yàn)證。,69,輔酶Q10,線粒體呼吸功能增強(qiáng)，改善生物能量代謝-輔酶Q10 輔酶Q10能透過血腦屏障 輔酶Q10（PD病人黑質(zhì)的輔酶Q10水平是低的），補(bǔ)充該藥可以增加DA含量 CoQ10 是線粒體呼吸鏈電子傳遞復(fù)合體I和的電子受體，能有效抗氧化，在很多疾病模型中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。,70,I期臨床試驗(yàn)認(rèn)為CoQ10 (400 mg/d，600mg/d，800 mg/d)有良好的耐受性。 期臨床比較了不同劑量CoQ10 (300 mg/d，600 mg/d，1200 mg/d)的治療作用，研究認(rèn)為大劑量(1200 mg/d)對(duì)早期PD患者有癥狀改善作用(P=0.04)。有研究指出2400 mg/d是治療的合適劑量。 但CoQ10 (300 mg/d)對(duì)于進(jìn)展期PD患者的治療卻沒有得到肯定結(jié)果.CoQ10 的神經(jīng)保護(hù)功能仍需更多的研究來探索。,71,EAA抑制劑,興奮性氨基酸受體阻斷劑：NMDA拮抗劑 金剛烷胺 EAA是廣泛存在于哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與突觸興奮傳遞和學(xué)習(xí)記憶等。近年研究表明，EAA參與多種神經(jīng)變性疾病(包括PD)的發(fā)病過程。理論上通過直接或間接途徑抑制或阻斷EAA的毒性對(duì)PD應(yīng)具有神經(jīng)保護(hù)作用。NMDA-R 體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明金剛烷胺可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。 迄今為止，尚無臨床研究確切證據(jù)表明NMDA-R拮抗劑對(duì)PD具有神經(jīng)保護(hù)作用，其原因可能系目前的NMDA-R拮抗劑并非特異性作用于NMDA-R。,72,抗炎與免疫抑制劑,免疫炎性反應(yīng)機(jī)制參與PD的發(fā)病與病情進(jìn)展。在PD的發(fā)生、發(fā)展中小膠質(zhì)細(xì)胞密切參與整個(gè)病理過程。 納洛酮臨床用于催醒，在中腦原代混合培養(yǎng)體系中，納洛酮可通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化而發(fā)揮DA能神經(jīng)元保護(hù)作用。 白細(xì)胞介素-10是具有抗炎作用的細(xì)胞因子，研究表明白細(xì)胞介素-10可減輕脂多糖誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元變性，還原型輔酶(NADPH)氧化酶和JAKl信號(hào)途徑參與介導(dǎo)白細(xì)胞介素-10對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制過程。 雷公藤內(nèi)酯醇具較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，國(guó)內(nèi)研究表明雷公藤內(nèi)酯醇及雷公藤單體(Tw397)通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，保護(hù)DA能神經(jīng)元。,73,鐵螯合劑,鐵在神經(jīng)元變性部位的過量聚集被認(rèn)為是PD及其他神經(jīng)變性疾病的一個(gè)主要病理改變。 應(yīng)用鐵螯合劑減少組織內(nèi)游離鐵含量，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能對(duì)PD發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。 然而，由于多數(shù)鐵螯合劑不能透過血一腦脊液屏障，故其應(yīng)用受到限制。,74,鈣離子拮抗劑,研究表明，鈣超載參與PD的發(fā)病與病情進(jìn)展。 在中腦培養(yǎng)體系中，L型鈣通道對(duì)穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境起主要作用，L型鈣通道拮抗荊包括硝苯地平、尼莫地平等對(duì)由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的鼠和靈長(zhǎng)類PD模型具有神經(jīng)保護(hù)作用。,75,抗凋亡,細(xì)胞凋亡在PD的神經(jīng)元變性過程中處于重要地位，因此對(duì)細(xì)胞凋亡途徑進(jìn)行干預(yù)有望成為治療PD的方法。大量的PD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，針對(duì)凋亡的靶向治療能阻止神經(jīng)細(xì)胞的死亡。,76,TCH-346，結(jié)構(gòu)類似司來吉蘭，上調(diào)BCL-2、BCL-X等蛋白起到抗凋亡作用。在6-OHDA和MPTP動(dòng)物模型中，TCH-346能減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失。但臨床研究卻未得到類似結(jié)果，沒有顯著差異。 CEP-1347是抑制MLKs的混合物。而MLKs能通過激活JNK信號(hào)傳導(dǎo)旁路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡. PRECEPT臨床研究(n=806) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)21.6個(gè)月的治療后，