藥物設(shè)計學(xué)第一章先導(dǎo)化合物.ppt

第一章 先導(dǎo)化合物（Lead compound ） 新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈明確藥理活性的化合物,分子的多樣性 分子的互補性 分子的相似性,天然生物活性物質(zhì) 組合化學(xué) 組合生物合成和組合生物催化 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物 虛擬篩選,分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ),分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ),第一章 先導(dǎo)化合物（Lead compound ） 新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈明確藥理活性的化合物,分子的多樣性 分子的互補性 分子的相似性,基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物分子設(shè)計 反義寡核苷酸,分子的互補性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力,分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ),第一章 先導(dǎo)化合物（Lead compound ） 新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈明確藥理活性的化合物,分子的多樣性 分子的互補性 分子的相似性,基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計 過渡態(tài)類似物 肽模擬物 生物電子等排置換 類似物變換 藥物合成的中間體 基于代謝轉(zhuǎn)化,分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義,分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ),第一節(jié) 篩選途徑 篩選平臺,虛擬篩選,篩選流程簡圖,初級篩選 高通量篩選,二級篩選 細(xì)胞、組織、器官,吸收、代謝 初步評價,毒性初步評價,三級篩選 整體動物,一、隨機篩選和定向篩選 （Random anddedicated screening ) 隨機篩選：在完全未知化合物群中尋找某一生物活性的小分子 定向篩選：以特異生物活性為指標(biāo)的篩選，對先導(dǎo)物的衍生物進(jìn)行的篩選,二、篩選模型的分類 體內(nèi)篩選（in vivo）：不同動物的整體動物試驗 體外篩選（in vitro）：分子、亞細(xì)胞、細(xì)胞、離體器官（酶、受體、DNA等）,包甲素（BGT-A）：治青光眼 包甲素類似物COPD藥物（M3受體拮抗劑）,三、基于機理的篩選模型 膜壓鉗技術(shù)：記錄單細(xì)胞跨膜電流和電壓的電生理技術(shù)，研究藥物對離子通道的影響 四、生物利用度的簡化篩選模型 吸收、分布、代謝、排泄 腸道吸收模型 過血腦屏障的細(xì)胞培養(yǎng)模型,五、基因工程制備篩選模型-重組受體（克隆受體） 非選擇性M受體激動藥卡巴膽堿對M受體的藥理學(xué)研究： 放射配基結(jié)合試驗：3H-NMS為放射性配基，在轉(zhuǎn)人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細(xì)胞上，測試卡巴膽堿對M亞型受體的半數(shù)抑制濃度IC50 和平衡解離常數(shù)Ki，研究親和力。 動物離體組織功能實驗：激動豚鼠支氣管（M3）。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究：測定M受體激動藥卡巴膽堿對轉(zhuǎn)人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細(xì)胞內(nèi)第二信使的作用、量效關(guān)系。,張江國家新藥篩選中心,六、群集篩選 傳統(tǒng)的藥物篩選方法是采用藥理學(xué)的實驗方法 高通量篩選（High-throughput screening，HTS） 對藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進(jìn)行,分子水平和細(xì)胞水平的實驗方法(或稱篩選模型)是實現(xiàn)高通量藥物篩選的技術(shù)基礎(chǔ) 真正實現(xiàn)一藥多篩：同一化合物不同模型篩選的活性數(shù)據(jù)以及由同一模型不同化合物的活性數(shù)據(jù)歸納出的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系可為藥物的發(fā)現(xiàn)提供極有價值的信息。,高通量篩選 快速每天篩選數(shù)萬藥次 微量篩選樣品需要量為微克級 靈敏準(zhǔn)確判斷篩選樣品的活性和選擇性 經(jīng)濟(jì)篩選費用低,計算機處理技術(shù)：自動化操作系統(tǒng)（藥物篩選機器人）由計算機控制的全自動實驗室操作。 明確藥物作用的靶分子結(jié)構(gòu)，借助計算機，通過有機化學(xué)、量子化學(xué)及立體化學(xué)計算，找出最佳的與靶分子結(jié)合的藥物分子結(jié)構(gòu)。每100000個新化合物可能有5個進(jìn)入臨床研究，最終只有1個成為新藥。,高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)處理特點,原始數(shù)據(jù)調(diào)用：以一個微孔板為一個數(shù)據(jù)單位，不同微孔板數(shù)據(jù)的分布格式和數(shù)量不同，最常見的是96孔板。 計算過程的實現(xiàn) 計算程序的調(diào)整,高通量藥物篩選活性計算方法的選擇,化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用 樣品數(shù)據(jù)庫 篩選模型數(shù)據(jù)庫 生物活性數(shù)據(jù)庫,七、虛擬篩選（Virtual screening，in silico 篩選） in silico-in vitro-in vivo 模式，通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。 用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(drug like)，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等。,類藥性 Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Rule of Five)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴散機理的吸收。 化合物的柔性不宜過強，否則會存在許多種構(gòu)象； 化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。,藥代動力學(xué)性質(zhì) 臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學(xué)不合理造成的； 決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等； 藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式,毒性的預(yù)測 基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性。 基于知識的專家系統(tǒng)(knowledge-based system)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結(jié)果。,知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測 化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。,基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計 在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補性好、評分高的化合物，可預(yù)計有較強的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子。,八、應(yīng)用結(jié)構(gòu)概念，預(yù)測治療藥物的致癌性 1、誘變性、致癌性與分子的結(jié)構(gòu)有關(guān),誘變性致癌性,分子結(jié)構(gòu),理化性質(zhì),2、計算機自動化結(jié)構(gòu)評估系統(tǒng) 在化學(xué)物質(zhì)合成之前預(yù)測分子的誘變性和致癌性和其他毒性,基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性。 基于知識的專家系統(tǒng)(knowledge-based system)的軟件可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性和神經(jīng)毒性等。通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程等，程序可給出結(jié)果。,中科院有機所計算化學(xué)： 有機化合物疏水常數(shù)預(yù)測系統(tǒng) (Prediction System of LogP) 用于預(yù)測化合物疏水常數(shù)的軟件。對用戶提供的化合物進(jìn)行疏水常數(shù)預(yù)測，在設(shè)計新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過程中，提供化合物疏水常數(shù)的信息。 它是對LogP數(shù)據(jù)庫的一個有效補充。,中科院有機所計算化學(xué)： 化合物致突變毒性預(yù)測系統(tǒng) (Prediction System of Mutagenic Toxicity) 用于預(yù)測化合物致突變毒性的軟件?；衔镏?突變毒性預(yù)測系統(tǒng)可以對用戶提供的化合物進(jìn)行致突變毒性預(yù)測，為您在設(shè)計新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過程中，提供化合物的致突變毒性的信息。 化合物致癌毒性預(yù)測系統(tǒng) (Prediction System of Carcinogenic Toxicity) 用于預(yù)測化合物致癌毒性的軟件?；衔镏掳┒拘灶A(yù)測系統(tǒng)可以對用戶提供的化合物進(jìn)行致癌毒性預(yù)測，為您在設(shè)計新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過程中，提供化合物的致癌毒性的信息。,第二節(jié) 化合物庫,天然產(chǎn)物庫 化合物組合庫 基因重組庫,化合物庫,利用基因重組技術(shù)，合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物及利用微生物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新型活性物質(zhì),化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用 樣品數(shù)據(jù)庫 篩選模型數(shù)據(jù)庫 生物活性數(shù)據(jù)庫,主要來源于動植物、細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物 提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定,組合合成,一、天然產(chǎn)物庫,青蒿素 Artemisinin,黃花蒿 Artemisia annula,羥基喜樹堿 Hydroxycamptothecin,喜樹 Camptotheca acuminata,抗瘧藥,二、組合化學(xué)和化合物組合庫 1、組合化學(xué)（Combinatorial chemistry） 組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論、計算機輔助設(shè)計及機器人結(jié)合為一體的技術(shù)。,根據(jù)組合原理在短時間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價鍵系統(tǒng)、反復(fù)地進(jìn)行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound-Library)； 運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進(jìn)行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)。,組合化學(xué)是在固相合成多肽基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項快速合成新技術(shù)。 80年代中期：用九十六孔板在高分子筆上首次合成多肽成功，標(biāo)志著組合合成的開始。組合化學(xué)局限于用固相方法合成多肽和多糖。 到了90年代初：組合化學(xué)合成多肽衍生物，并逐漸應(yīng)用到小分子合成上。以合成小分子為主的平行單分子合成有了很大的發(fā)展，并成為組合合成的主要技術(shù)。,隨著分子生物學(xué)研究技術(shù)的突破高通量篩選，新藥開發(fā)所需要的新分子實體的數(shù)目越來越多，科學(xué)家把注意力從尋找天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)入合成大數(shù)目的化合物群化學(xué)庫。 化學(xué)庫是由諸多具有不同屬性的有機化合物組成，組合化學(xué)就是一種合成化學(xué)庫的技術(shù)。,組合化學(xué)的策略:化學(xué)組塊的組合，存在多種組合排列。 組合合成（Combinatorial synthesis）：用一個構(gòu)建模塊的n個單元與另一個構(gòu)建模塊的n個單元同時進(jìn)行一步反應(yīng)，得到nn個化合物；若進(jìn)行m步反應(yīng)，則得到(nn)m 個化合物。,用20種天然氨基酸合成的五肽，組合起來有以下幾種： 二聚體202=400 三聚體203=8000 四聚體204=160,000 五聚體205=3200,000,化學(xué)家不再去尋找把化合物A和B轉(zhuǎn)化為C的條件，而是發(fā)現(xiàn)一系列As和Bs轉(zhuǎn)化成大量Cs的最佳條件。 同時制備含眾多分子的化合物庫，以代數(shù)級數(shù)增加組塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加。,傳統(tǒng)合成方法：每次只合成一個化合物； 組合化學(xué)的特點:大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，通過借助組合合成儀，可以連續(xù)、自動完成反應(yīng)、分離、純化等過程，成為20世紀(jì)末化學(xué)研究的一個熱點。 一個化學(xué)家用組合化學(xué)方法在26周的工作量，十個化學(xué)家用傳統(tǒng)合成方法要花費一年的時間。 組合化學(xué)與高通量篩選技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度,2、化合物組合庫 巨大數(shù)量的不同結(jié)構(gòu)的化合物的存?。ㄙA存和檢索），它源自巨大數(shù)量不同分子的“模塊”（buildingblock）以不同形式進(jìn)行組合。 分子信息數(shù)據(jù)分析方法針對已有分子數(shù)據(jù)庫中大量分子信息進(jìn)行提取、整理和統(tǒng)計分析, 來獲得兩個方面的信息： 從已知分子中得到分子的各種物理化學(xué)參數(shù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析, 預(yù)測藥物所應(yīng)具有的理化指標(biāo)；譬如：對化合物ADME/T性質(zhì)(吸收、分布、代謝、排泄和毒性) 的預(yù)測； 利用各種結(jié)構(gòu)描述符或拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息來尋找藥物的共同結(jié)構(gòu)特征, 并依據(jù)這些結(jié)構(gòu)特征對已有化合物進(jìn)行活性預(yù)測、結(jié)構(gòu)改造以及全新設(shè)計. 如: 化合物“drug-like”特征識別方法的研究、藥物的相似性分析、生物電子等排體的研究、子結(jié)構(gòu)拆分和分析、針對不同生物活性的虛擬組合庫設(shè)計以及基于結(jié)構(gòu)的全新藥物分子設(shè)計。,目前, 這些分析方法的分子數(shù)據(jù)主要來源于： MDL藥物數(shù)據(jù)報道數(shù)據(jù)庫 (MDL Drug Data Report,MDDR； 綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫 (Comprehensive Medicinal Chemistry, CMC)； 現(xiàn)有化學(xué)品目錄數(shù)據(jù)庫 (Available Chemical Directory, ACD）； 其他商業(yè)或免費分子數(shù)據(jù)庫。 這些分子信息數(shù)據(jù)庫中提供了研究所需要的分子結(jié)構(gòu)、分子量以及其它理化數(shù)據(jù)。,3、組合化學(xué)技術(shù) 化學(xué)合成、電腦設(shè)計、機器人篩選相結(jié)合， 特點：高效、微量、高度自動化,組合化學(xué)合成包括化合物庫的制備、庫成分的檢測及目標(biāo)化合物的篩選三個步驟。 化合物庫的制備包括固相合成和液相合成兩種技術(shù),固相合成:在芯片或合成珠等固相載體材料表面，通過連接功能基，進(jìn)行原位合成、篩選。 固相合成中較多使用的樹脂是小的球狀樹脂珠（80-200um） 樹脂珠的種類： 1、交聯(lián)聚苯乙烯 2、聚酰胺樹脂 3、多孔玻璃,活化,交聯(lián)聚苯乙烯,酰胺,平行合成法（平行單分子合成）：同時合成一系列的單個分子 這種方法接近于經(jīng)典有機合成，很容易為有機化學(xué)家接受，已經(jīng)成為最常用的組合化學(xué)合成方法。藥物化學(xué)家已將此方法廣泛地用于合成小的某種特殊用途的化學(xué)庫，尤其是先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程。,固相法,平行法,混合物法,（1）多中心（multipin）合成法（多針同步合成）,反應(yīng)珠： 聚乙烯小棒,連接功能基,是固相合成的基本方法。 將96只帶有載體針的小棒固定在同一塊板上，其位置與96孔滴度板相對應(yīng)，然后在96個孔中分別加入不同的反應(yīng)物及試劑，即可同步合成96個樣品。 改進(jìn)后，在玻璃管的上端加一個硅橡膠墊片，可用注射器加樣，管外有一個列管式夾層，可對反應(yīng)物加熱或冷卻。,（2）茶袋法（茶葉包法 tea-bag ） 用具有74mm網(wǎng)眼的聚乙烯網(wǎng)袋（15mm20mm），里面裝滿樹脂珠，密封好。最初樹脂珠上都連有一個保護(hù)的氨基酸，然后它被浸在反應(yīng)液中，把袋子集中進(jìn)行脫保護(hù)、洗滌、中和及再偶聯(lián)等步驟，每個小袋一種肽。,（3）混分法（混合均分法，Mix-Split）,樹脂各部分又重新合并，混勻，再被分成幾部分，進(jìn)一步反應(yīng),混分法依賴于在樹脂珠上合成化合物,載體被等分，各部分獨自與不同的起始單體原料反應(yīng),一珠一物法(one bead,one compound),Lam等以19種天然氨基酸為起始物，用該法合成五肽庫。 對抗-內(nèi)啡肽的單克隆抗體進(jìn)行親和性研究，找到天然抗原位點肽的六個有效類似物； 結(jié)合抗生蛋白鏈菌素的研究，找到一些有結(jié)合作用的肽段。 混合裂分法的優(yōu)點：省時省力，可以在很短的時間里合成和篩選大量的化合物。除了反應(yīng)的選擇和設(shè)計，混合裂分法的核心是反應(yīng)產(chǎn)物的跟蹤解析。 混合裂分法的缺點：反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)量難以準(zhǔn)確地確定，篩選得到的數(shù)據(jù)可靠性差。因此，不能完全靠此方法進(jìn)行最終的定論，要得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，必須做重復(fù)合成和篩選實驗。,芴甲氧羰基,（4）非肽組合庫,叔丁氧羰基,7種氨基酸樹脂,40個反應(yīng)中心,異氰酸酯,知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測,化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結(jié)構(gòu)的新穎性。,組合化學(xué)的應(yīng)用實例 新藥物的合成與篩選 迄今為止，組合化學(xué)最多的應(yīng)用是新藥物的設(shè)計、合成和篩選方面。組合化學(xué)方法創(chuàng)制的新藥將沖擊21世紀(jì)的藥物市場。美國及歐洲已涌現(xiàn)一批組合化學(xué)公司。 杜邦制藥公司將組合化學(xué)（隨機設(shè)計，合理篩選）與合理藥物設(shè)計（合理設(shè)計，隨機篩選）方法聯(lián)用設(shè)計合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉(zhuǎn)移和關(guān)節(jié)炎的膠原酶（Coll-agenases）,這些工作有利于獲得更加有效的抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和治療關(guān)節(jié)炎的新藥。,以組合化學(xué)法，把同手性氨基酸衍生的胺鍵合到Tenta GelS樹脂上，并與非手性烯酮和芳香醛或，-不飽和醛發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)合成了一些3-氨基-2-氮雜環(huán)丁酮-制備-酰胺基-內(nèi)酰胺，包括許多重要的抗生素的前體。發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)有很高的cis選擇性，二種非對映體cis -內(nèi)酰胺比率為1:1到3:1。,芴甲氧羰基,應(yīng)用多針同步合成系統(tǒng)二次共合成192種結(jié)構(gòu)不同的1，4-苯并二氮雜卓衍生物，并測定這些化合物對縮膽囊肽（CCK）A受體的結(jié)合作用。,1999年報道：組合化學(xué)法固態(tài)合成951個化合物，用顯色生物試驗在10M測試對MC1R分型的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，2對鼠的MC1R分型EC50為42.5M，為進(jìn)一步研究非肽雜環(huán)興奮劑提供新的方向。,芴甲氧羰基,新農(nóng)藥的合成和篩選 1962年，美國女作家蕾切爾卡遜撰寫寂靜的春天一書，提出農(nóng)藥殺害野生動物、危害兒童健康、污染表土的問題，引起各國的關(guān)注。隨后，一批高毒、高殘留農(nóng)藥被禁用，并促使農(nóng)藥的研究和生產(chǎn)向提高原藥固有的活性及其使用效率和效果，降低農(nóng)藥用量，提高農(nóng)藥對人、畜和作物的安全性，改善與環(huán)境的相容性，減少對非靶標(biāo)生物和生態(tài)環(huán)境的負(fù)面影響的方向發(fā)展。 近十年來，組合化學(xué)法結(jié)合高通量篩選，大大加快農(nóng)藥研究開發(fā)的速度。 艾格福公司每年可合成5萬個新化合物； 諾華公司目前的篩選能力是每年10萬個新化合物； 捷利康公司19951997年，化合物的篩選能力從每年1萬個提高到10萬個，1998年為12萬個，2000年為20萬個。,利用分子反應(yīng)活性的互補性/分子識別技術(shù)（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代雜環(huán)酰胺化合物（3 有除草活性）。 對A部分的雜環(huán)改造：改變環(huán)上的原子和取代基，得到56個化合物，但活性不如3大； 對B部分進(jìn)行改造：以不同的取代基取代苯環(huán)的不同部位，得到68個化合物，4的生物活性是3的4倍。,3,4,組合生物合成 Combinatorial biosynthesis,基本原理,基因變異（混合、匹配、交換、突變等）,基因克隆,多種變異的酶系,多種非天然的天然物質(zhì),聚酮合酶催化合成紅霉素,組合生物催化 Combinatorial biocatalysis,基本原理,變異酶系或微生物酶系,催化小分子化合物轉(zhuǎn)化,多種人工的天然化合物,巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫,組合化學(xué)進(jìn)展與發(fā)展方向 載體材料和連接功能基的開發(fā)： 纖維素（載體，降費用）； 目前的功能基：氯甲基苯等，酰胺鍵、酯鍵、醚鍵。 液相合成： 實質(zhì)：藥物化學(xué)家?guī)资陙硌赜玫慕?jīng)典有機合成； 液相合成的關(guān)鍵是反應(yīng)產(chǎn)物的分離提純：液相合成僅局限于一步多組分或一鍋多步反應(yīng)，副產(chǎn)物多，分離復(fù)雜，很難用于混合物的合成。 組合庫的結(jié)構(gòu)類型和擴容 多元分析 計算機輔助設(shè)計及虛擬庫合成,第三節(jié) 生命科學(xué)基礎(chǔ) 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：根據(jù)小分子、大分子的結(jié)構(gòu) 基于機理的藥物設(shè)計 （mechanism-based drug design，MBDD）： 根據(jù)疾病機理（發(fā)病原因、信號傳導(dǎo)途徑）、體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、代謝等設(shè)計藥物。,作用靶點,藥物 設(shè)計,信號傳導(dǎo)途徑,機體作用過程,細(xì)胞質(zhì)膜有著許多重要的生物學(xué)功能，這些功能大多數(shù)是由膜蛋白來執(zhí)行,膜蛋白的某些功能,轉(zhuǎn)運特殊的分子和離子進(jìn)出細(xì)胞,催化與酶相關(guān)的代謝反應(yīng),起連接作用,起信號接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,乙酰膽堿（ACh）,細(xì)胞間信號傳導(dǎo),神經(jīng) 內(nèi)分泌,神經(jīng)遞質(zhì) 激素,膜受體 胞漿受體,特定組織細(xì)胞核內(nèi)，激活DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶發(fā)揮作用,傳遞和放大信號等,皮質(zhì)激素、性激素等,血液循環(huán),內(nèi)源性活性物質(zhì) 細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的第一信使,生物活性多肽、內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、,乙酰膽堿（ACh）,細(xì)胞間信號傳導(dǎo),神經(jīng) 內(nèi)分泌,神經(jīng)遞質(zhì) 激素,膜受體 胞漿受體,特定組織細(xì)胞核內(nèi)，激活DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶發(fā)揮作用,傳遞和放大信號等,皮質(zhì)激素、性激素等,血液循環(huán),內(nèi)源性活性物質(zhì) 細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的第一信使,生物活性多肽、內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、,第二信使,信號調(diào)空機制,M受體,第二信使,信號調(diào)空機制,M受體,乙酰膽堿（ACh）,M膽堿能受體,M1受體激動劑,治療老年癡呆,水平降低,認(rèn)知功能障礙,膽堿酯酶抑制劑,N膽堿受體激動劑、腺苷受體拮抗劑、,ACh水平上升,第二信使,信號調(diào)空機制,藥物作用靶點,膽堿酯酶,膽堿酯酶抑制劑,M受體,核酸、離子通道,信號傳導(dǎo)：外部信號傳到內(nèi)部，引起細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)的過程。,作用靶點,藥物 設(shè)計,信號傳導(dǎo)途徑,針對胞內(nèi)第二信使的藥物調(diào)控 磷酸二酯酶抑制劑等,cGMP,磷酸二酯酶,催化分解 cAMP,M受體激動劑、拮抗劑,鈣通道拮抗劑,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,Common building-blocks of nucleic acids,胸腺嘧啶,鳥嘌呤,胞嘧啶,A,腺嘌呤,鳥嘧啶,G,C,T,U,能夠與DNA 或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。 這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。,mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ),基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。,許多抗癌藥是通過干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。,影響核酸代謝抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類）,mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ),反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計的重要環(huán)節(jié) 1225范圍，1520較佳，超過25 難以通過細(xì)胞膜,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ),mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ),藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,反義核苷酸作為藥物的條件 制備方法簡便、經(jīng)濟(jì) 具有一定的穩(wěn)定性 具有較強的細(xì)胞通透性 能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度 能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點作用 不與其他生物大分子反應(yīng),反義核苷酸的類似物： 局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）,福米韋生 Fomivirsen,lowercase, deoxyribose (DNA); s, phosphorothioate linkage,反義核苷酸的類似物： 局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）,Peptide Nucleic Acids (PNA),反義核苷酸的類似物： 骨架類似物（肽核酸等）,肽核酸,作用靶點,藥物 設(shè)計,信號傳導(dǎo)途徑,機體作用過程,第四節(jié) 機體對藥物的作用過程,藥代動力學(xué)性質(zhì)：吸收、分布、排泄、代謝 臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學(xué)不合理造成的。,轉(zhuǎn)運,被動轉(zhuǎn)運（藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運）,主動轉(zhuǎn)運（藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運）,第四節(jié) 機體對藥物的作用過程,決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)（表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等）。,作用靶點,藥物 設(shè)計,信號傳導(dǎo)途徑,機體作用過程,藥物,分布 藥物從血液進(jìn)入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內(nèi)清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中酶催化下的化學(xué)變化過程,藥物的轉(zhuǎn)運,藥物,分布 藥物從血液進(jìn)入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內(nèi)清除作用終止的過程,胃腸道給藥、注射給藥、呼吸道給藥、經(jīng)皮（體表）給藥、。影響因素：藥物理化性質(zhì)、首關(guān)消除、吸收環(huán)境,排泄：腎排泄（腎小管分泌排泄、腎小球過濾排泄，尿液 PH ）、膽汁排泄（肝腸循環(huán)）、乳汁排泄、唾液排泄,影響因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合（藥物與血漿蛋白結(jié)合后，分子量變大、可逆性與平衡性、飽和性、非特異性、竟?fàn)幮砸种疲Ⅲw液 pH 值、局部器官血流量、組織細(xì)胞的親合力、體內(nèi)屏障（血腦、胎盤、血眼、血睪屏障）,藥物,代謝 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中酶催化下的化學(xué)變化過程,I期：生物轉(zhuǎn)化（氧化、還原、水解） 期：結(jié)合反應(yīng),與葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、谷胱甘肽、甲基結(jié)合,失去活性、轉(zhuǎn)化后才產(chǎn)生活性、活性減弱，代謝物仍有活性，但減弱、代謝物較原藥活性更高、毒性增強,藥物生化轉(zhuǎn)化的催化酶系統(tǒng) 專一性酶（非微粒體酶）、非專一性酶（微粒體酶）。肝藥酶的特性：專一性低、差異性大、有飽和性、活性可變酶誘導(dǎo)（肝藥酶誘導(dǎo)劑）、酶抑制（肝藥酶抑制劑）、肝藥酶誘導(dǎo)和抑制的雙向性,藥物的代謝,藥物,分布 藥物從血液進(jìn)入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內(nèi)清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中酶催化下的化學(xué)變化過程,X射線造影劑二碘酮衍生物,藥物,分布 藥物從血液進(jìn)入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內(nèi)清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中酶催化下的化學(xué)變化過程,H1受體拮抗劑類抗過敏藥,藥物,分布 藥物從血液進(jìn)入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內(nèi)清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中酶催化下的化學(xué)變化過程,祛痰藥 溴己新,祛痰強，無支氣管收縮作用,藥物,分布 藥物從血液進(jìn)入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內(nèi)清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中酶催化下的化學(xué)變化過程,藥物動力學(xué)參數(shù),半衰期、生物利用度、表觀分布容積、,代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生,細(xì)胞色素P-450 (CYPs)含鐵血紅素同工酶,不同種屬間CYPs的序列差異大，但其三維結(jié)構(gòu)高度保守,人類CYP2C9與細(xì)菌CYP450 BM3 晶體結(jié)構(gòu)的重疊圖,人類CYP3A4晶體結(jié)構(gòu) Williams et al. SCIENCE 2004: 305(30), 683-6.,將細(xì)胞色素P450-3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式。,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,天然生物活性物質(zhì)的特點 新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性） 獨特的藥理活性 資源有限及地域性差異 有效成分含量很低 大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同,結(jié)構(gòu)簡化,青蒿素,青蒿素 Artemisinin,黃花蒿 Artemisia annula,蒿甲醚 Artemether,生物利用度較低 復(fù)發(fā)率高,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低,喜樹堿,羥基喜樹堿 Hydroxycamptothecin,喜樹 Camptotheca acuminata,拓?fù)涮婵?Topotecan,水溶性較差，毒性大,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,紫杉醇,紫杉醇 Taxol,紅豆杉 Taxus,紫杉特爾 Taxotere,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,局麻藥,可卡因 Cocaine,南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam,普魯卡因 Procaine,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,抗生素類,天然抗生素,微生物培養(yǎng)液,半合成抗生素,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,他汀類降脂藥,美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等 Penicillium citrinum,氟伐他汀 Fluvastatin,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,動物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥 魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物 蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物,第五節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,二、不同生物性質(zhì)的分離 H1和H2拮抗作用的分離,三、變副作用為治療藥物 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物 作用與作用的分離,作用于2受體，使冠狀動脈、骨骼肌及肝臟的小動脈舒張,作用于受體使皮膚、粘膜及腎臟等小動脈收縮,腎上腺素，強心劑,作用于心臟1受體，使心縮力加強、