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GCP的實施和藥品安全性評價,吳 曄 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 Email: 電 話: 010 67164986 FAX : 010 67164984 Http : /,前 言,藥品是一種具有生理活性的化學(xué)物質(zhì)，具有兩重性。一方面它可以用來防病治病，促進(jìn)病人生理、生化機(jī)能的恢復(fù)；另一方面也可以引起生理、生化機(jī)能的紊亂或結(jié)構(gòu)變化等危害機(jī)體的不良反應(yīng)。,GCP的實施和藥品安全性評價,一、 藥品臨床試驗中的安全性評價 1、藥品注冊管理辦法對-期臨床試驗安 全性評價的要求 2、GCP的特點(diǎn)和對安全性評價的要求 3、幾個重要的概念 4、有關(guān)安全性評價的幾個問題 5、新藥期臨床試驗的目的、意義和面臨的 問題,GCP的實施和藥品安全性評價,二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性評價 1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史、現(xiàn)狀 2、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的發(fā)展 3、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測作用 4、藥品上市后的安全性再評價,一、 藥品臨床試驗中的安全性評價,1、藥品注冊管理辦法對-期臨床試驗安全性評價的要求 2、GCP的特點(diǎn)和有關(guān)安全性評價的要求 3、ADR幾個重要概念 4、安全性評價涉及的幾個問題 5、新藥期臨床試驗?zāi)康?、意義和面臨的問題,藥品注冊管理辦法,第二十六條 I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。,藥品注冊管理辦法,III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。 IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,藥品注冊管理辦法,處罰 第198條 按藥品管理法第79條規(guī)定予以處罰 第七十九條 藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評 價研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)未按照規(guī)定實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量 管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、 藥物非臨床研究 質(zhì)量管理規(guī)范 、 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警 告，責(zé)令限期改正；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處 五千元以上二萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品生產(chǎn)許 可證、藥品經(jīng)營許可證和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的資格。,藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）是指導(dǎo)和規(guī)范藥品臨床試驗過程的法規(guī)化文件，可以有效的保證臨床試驗結(jié)果的科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。 GCP的核心是：科學(xué)、倫理 對于受試者而言：安全、健康 在GCP中貫穿藥品安全性監(jiān)測和管理的條款 GCP適用于：臨床試驗期,GCP中的有關(guān)安全性評價要求（一）,第四章17條中(十四): 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及隨訪的方式和時間。 第五章26條: 研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名并注明日期。,GCP中的有關(guān)安全性評價要求（二）,第六章40條: 申辦者與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要措施以保證受試者的安全，并及時向藥品監(jiān)督管理部門，同時向涉及同一藥品的臨床試驗的其他研究者通報不良事件。 第七章47條（四）: 確認(rèn)所有不良事件均應(yīng)記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案。,GCP中的有關(guān)安全性評價要求（三）,第八章51條（四）： 安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實驗室指標(biāo)合理的統(tǒng)計分析,對嚴(yán)重不良事件報告表的評價和討論。,3、幾個重要概念,相關(guān)名詞解釋（一）,藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction）: WHO：合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 GCP：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。,相關(guān)名詞解釋（二）,非預(yù)期不良反應(yīng)（unanticipated adverse reaction）: 指性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)標(biāo)志或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。,相關(guān)名詞解釋（三）,不良事件（Adverse Event）: WHO：在治療過程中可能發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng)，但其與用藥并無必然的因果關(guān)系 GCP：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。,相關(guān)名詞解釋（四）,嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件（Serious Adverse drug reaction /Event）: WHO：指與死亡、需住院診治、延長住院時間、持久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。 GCP：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。,4、有關(guān)安全性評價的幾個問題,臨床試驗中安全性指標(biāo)的選擇 ADR/E的發(fā)現(xiàn)和記錄 快速報告的范圍和時限 快速報告的內(nèi)容 ADR/E的評價 對ADR/E的處理措施 臨床試驗安全性評價報告要求,安全性指標(biāo)的選擇,臨床試驗安全性指標(biāo)的選擇,臨床表現(xiàn)： 藥理 毒理 同類藥的不良反應(yīng) 實驗室檢測：血常規(guī) 尿常規(guī) 大便常規(guī) 心、肝、腎功能,ADR/E的發(fā)現(xiàn)和記錄,ADR/E發(fā)現(xiàn)和記錄（一）,一個描述：相關(guān)癥狀、程度、頻率； 兩個時間：發(fā)生時間、持續(xù)時間； 三個工作：檢查、治療、判斷； 研究者判斷該ADE是否與應(yīng)用試驗藥物有關(guān)；,ADR/E發(fā)現(xiàn)和記錄（二）,不良事件的隨訪： 上次隨訪以來所發(fā)生的任何不良事件。 已報告的不良事件的轉(zhuǎn)歸與變化。,快速報告范圍,臨床試驗中ADR/E報告范圍（一） 快速報告范圍,我國：所有嚴(yán)重不良事件都要快速報告,臨床試驗中ADR/E報告范圍（二） 快速報告范圍,ICH 所有單例嚴(yán)重且非預(yù)期藥物不良反應(yīng)都屬快速報告的范疇。 嚴(yán)重且預(yù)期的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，被認(rèn)為具有重要臨床意義； 對患者人群有重要危害，如藥物用于治療威脅生命的疾病時缺乏療效； 最近完成的動物研究中在安全性方面有重要發(fā)現(xiàn)；,快速報告的時限,ADR/E快速報告的時限,我國規(guī)定（藥品注冊管理辦法） 臨床研究過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研究者應(yīng)當(dāng)在24小時內(nèi)報告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局和國家藥品監(jiān)督管理局及申請人，并及時向倫理委員會報告。,ADR/E快速報告的時限,ICH 1、致命的或威脅生命的非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)：7天，8天； 2、其他嚴(yán)重且非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)： 15天；,快速報告的內(nèi)容,ADR/E快速報告內(nèi)容（一）,嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)快速報告的要素： 最底限度要求： 1、患者信息 2、可疑藥物名稱； 3、報告來源； 4、嚴(yán)重且非預(yù)期的事件或結(jié)果； 5、因果關(guān)系初步評價 6、報告人信息,ADR/E快速報告內(nèi)容（二）,詳細(xì)隨訪資料： 1、患者詳情 2、懷疑的藥物 3、其他治療 4、懷疑的藥物不良反應(yīng)的詳情 5、事件（懷疑的藥物不良反應(yīng)）報告人詳情 6、管理和申辦者或公司詳情,ADR/E的評價,臨床試驗安全性評價,安全性評估人群 安全性數(shù)據(jù)分析： 1、可達(dá)到安全程度的有效劑量該藥的安全劑量、用藥持續(xù)時間 2、影響ADR的因素較為常見的ADR與實驗室指標(biāo)改變的關(guān)系 3、ADE與試驗用藥因果關(guān)系判定鑒別嚴(yán)重不良事件或其他重要不良事件是否與藥物有關(guān)；,安全性評價報告要求,臨床試驗安全性評價報告要求,安全性評價報告中必須陳述清楚： 發(fā)現(xiàn)所有不良事件的匯總、排序和分析； 死亡和其它嚴(yán)重不良事件，及有意義的不良事件， 臨床實驗室參數(shù)異常的評價； 脫落病例原因分析(無效or不良事件) 對以上所有的情況綜合評價分析得出安全性的結(jié)論。,對ADR/E的處理措施,我國注冊管理辦法規(guī)定： 臨床研究中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件時，或者有證據(jù)證明臨床研究用藥物存在嚴(yán)重質(zhì)量問題時，國家藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局可以采取緊急控制措施，責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床研究，申請人和臨床研究單位必須立即停止臨床研究。,ADR/E報告處理措施,不采取任何措施； 調(diào)整試驗用藥劑量/暫停/中斷研究； 永久停用試驗用藥； 服用伴隨藥物； 采用非藥物治療； 對已知風(fēng)險，采取限制和教育相結(jié)合的方式,5、新藥期臨床試驗,國內(nèi) 期臨床試驗20-30例 期臨床試驗100對 期臨床試驗300例,國外 期臨床試驗20-100例 期臨床試驗100對 期臨床試驗上千例,我國期臨床試驗的定義,我國SDA新頒布的藥品注冊管理辦法（試行）中期臨床試驗的解釋是： 新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,藥品注冊管理辦法,藥品的再注冊(有效期滿后,繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口) 第一百二十二條 有下列情形之一的藥品，不予再注冊： （一）未在規(guī)定時間內(nèi)提出再注冊申請的； （二）未完成國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市時提出的有關(guān)要求 （三）未按照要求完成IV期臨床試驗的； （四）未按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的； （五）經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局再評價屬于淘汰品種的； （六）按照藥品管理法的規(guī)定屬于撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件 （七）不具備藥品管理法規(guī)定的生產(chǎn)條件的； （八）未按規(guī)定履行監(jiān)測期責(zé)任的； （九）其他不符合有關(guān)規(guī)定的。,期臨床試驗的目的,1、觀察藥品安全性(罕見的、蓄積的、潛在的、合 并用藥)； 2、長期療效為主要目的； 3、注重對特殊人群及臨床藥物相互作用的研究為 重； 4、提供大范圍新藥臨床合理用藥培訓(xùn),我國期臨床試驗面臨的問題,錯誤的觀念 國內(nèi)企業(yè)的不足 試驗管理經(jīng)驗 試驗方案 監(jiān)察員隊伍的不足 參加臨床試驗單位70%非臨床藥理基地 GCP培訓(xùn) 實驗室指標(biāo)不統(tǒng)一,問題1,我國的GCP適用于哪期臨床試驗,適用于、 期臨床試驗 適用于、 期臨床試驗 適用于、 、期臨床試驗,問題2,藥品不良反應(yīng)與不良事件的區(qū)別,是否在臨床試驗中 無區(qū)別 與藥品有無因果關(guān)系,問題3,嚴(yán)重不良事件包括,死亡 威脅生命 需住院治療 延長住院時間 致殘或失能,問題4,我國GCP規(guī)定，研究者在試驗中如遇到嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在多長時間內(nèi)上報藥管部門？,24小時內(nèi) 15天 7天,問題5,試驗中，研究者遇到嚴(yán)重不良事件，應(yīng)報告給誰,藥品監(jiān)督管理部門 衛(wèi)生行政部門 申辦者 倫理委員會,問題6,快速報告的基本內(nèi)容,患者信息 可疑藥品名稱 事件的描述(癥狀、時間、程度、治療、轉(zhuǎn)歸) 研究者的判斷 報告人信息并簽名,問題7,臨床實驗中不良事件的報告方式,SAE要求及時報告 其他的ADE總結(jié)時上報,問題8,臨床試驗結(jié)束后第二天發(fā)生的SAE應(yīng)如何處置,救治 判斷因果關(guān)系(半衰期) 確定后應(yīng)報告,二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性評價,二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性評價 1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測歷史和現(xiàn)狀 2、ADR監(jiān)測的作用 3、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展和差距 4、藥品上市后的安全性再評價,全球最早的不良反應(yīng)報道,1848 美國 15歲女孩 氯仿麻醉手術(shù)室顫死亡 Lancet成立委員會開始收集藥品的毒副作用,ADR監(jiān)測報告制度的建立 反應(yīng)停事件以后，1963年西德和荷蘭最早建立ADR監(jiān)測報告制度。 1964年，英國建立，并成立CSD，報告表采用醫(yī)藥雜志插頁廣泛散發(fā)，主要由醫(yī)務(wù)人員填報，因其報告表為黃色卡片-著名的黃卡制度。 美國，1954年美國醫(yī)學(xué)會，個別藥品報告制度；1961年擴(kuò)大到針對所有藥物，之初主要依靠醫(yī)務(wù)人員。 瑞典、挪威、加拿大、新西蘭、芬蘭等國也相繼建立ADR監(jiān)測報告制度。,ADR監(jiān)測國際組織,WHO藥品監(jiān)測合作計劃UMC中心 (1978) 反應(yīng)停事件后，許多國家建立了ADR監(jiān)測報告制度。 1962年，一些WHO成員國提出，WHO應(yīng)該制定一個國際合作計劃，在藥品安全性、有效性方面經(jīng)常性的交流信息，以保護(hù)各國人民的用藥安全和身體健康。 1968年，試點(diǎn)，10個國家。中心設(shè)在Virginia,Alexandria。 1970年，遷往Sweden,Uppsala。 目前已有70多個國家參加，收有300多萬份不良反應(yīng)報告。 國際醫(yī)學(xué)組織委員會（CIOMS） 人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范的國際協(xié)調(diào)會議（ICH）,美 國,1954建立系統(tǒng)，主要收集某些藥品病例。 1961年以后擴(kuò)大到所有藥品。1962年規(guī)定制藥企業(yè)必須報告ADR。 1987年規(guī)定： （1）所有嚴(yán)重的、藥品使用說明書上沒有的ADR，無論發(fā)生在國內(nèi)或國外，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在15天內(nèi)報告給FDA。 （2）對于程度不嚴(yán)重、說明書上已經(jīng)列入且報告率沒有明顯增加的ADR，藥品生產(chǎn)企業(yè)也必須定期提供匯總報告。新藥批準(zhǔn)后的前3年里每季度一次，3年后每年一次。 FDA不僅收集藥品在正常使用下的ADR，而且收集藥物過量情況下的ADR，藥品缺乏療效也被認(rèn)為是不良事件,日 本,1967年建立藥品不良反應(yīng)報告制度。1972年加入WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃。1978年開始推行藥房（普通藥店）監(jiān)測制度。1979年立法確定了制藥企業(yè)報告制度。 （1）監(jiān)測醫(yī)院報告制度。 （2）企業(yè)報告制度。1979年藥事法規(guī)定，制藥企業(yè)對未預(yù)期或嚴(yán)重的不良反應(yīng)必須在規(guī)定時限內(nèi)報告，其中對嚴(yán)重且非預(yù)期ADR為15天，嚴(yán)重但預(yù)期和非預(yù)期但中、重度為30天。 （3）藥房監(jiān)測制度。,英 國,1964年建立ADR報告系統(tǒng)（黃卡制度）。 1980年建立了處方事件監(jiān)測制度（綠卡制度）。 1988年頒布“藥品上市后監(jiān)測指導(dǎo)原則”。 1994年頒布“上市藥品安全性評估指導(dǎo)原則”，嚴(yán)重ADR必須按快速報告要求（15天內(nèi)）報告。,ADR監(jiān)測的幾個重要階段 氯仿 -提示藥品的毒性作用 反應(yīng)停-各國開始出現(xiàn)自發(fā)報告制度 “國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測計劃” -ADR監(jiān)測的國際化 ADR管理法制化-自愿報告和法定報告并存,2、我國藥品ADR監(jiān)測工作的發(fā)展,從1988年1998年 開展各級培訓(xùn)，每年國家中心和各省級中心開展不同形式和不同內(nèi)容、不同對象的培訓(xùn)、教育。 從1999年-至今 法規(guī)體系完善、技術(shù)體系建立、監(jiān)測手段提高、信息技術(shù)應(yīng)用等方面進(jìn)行實踐,近年進(jìn)展,1、各項法規(guī)逐步完善 2、組織機(jī)構(gòu) 3、信息化建設(shè)取得重要進(jìn)展 4、采取有效措施，提高ADR信息的利用,3、ADR監(jiān)測的作用,（1）防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演； （2）為藥品監(jiān)督管理政策的制定和實施提供依據(jù) （3）促進(jìn)臨床合理用藥； （4）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)； （5）促進(jìn)新藥的研制開發(fā)； （6）促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究。,ADR信息通報制度 對存在安全隱患問題的藥品，為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)重復(fù)發(fā)生的一個信息發(fā)布渠道