動(dòng)脈硬化疾病的抗栓治療進(jìn)展.ppt

動(dòng)脈硬化疾病的抗栓治療進(jìn)展,北華大學(xué)附屬醫(yī)院心臟中心 劉同庫(kù),Contents,動(dòng)脈粥樣硬化（AS）血栓形成是人類的主要死因 AS血栓形成發(fā)病機(jī)理 常見的AS疾病 動(dòng)脈抗血栓（抗血小板和抗凝）治療 抗栓藥物作用機(jī)制 抗血小板和抗凝治療方案的效果 抗栓治療新進(jìn)展,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成* 是人類的主要死因1,1. 世界衛(wèi)生報(bào)告 2001. 日內(nèi)瓦: WHO; 2001.,死亡率 (%),*心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病 全世界的定義是WHO成員國(guó)的各區(qū)域 (非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋),動(dòng)脈粥樣硬化的最早學(xué)說(shuō)（152年前） Rudolph Virkows Triad Result 內(nèi)皮損傷 血流改變 高凝,Rudolph Virkow German Published cellular pathology in 1859 Triad of thrombosis (1847) 1) Endothelial Injury 2) Alterations in blood flow (stasis/turbulence) 3) Hypercoagulability / hypothrombolysis hypofibrinolysis,CRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,單核細(xì)胞,LDL-C,黏附分子,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,氧化的 LDL-C,斑塊破裂,平滑肌細(xì)胞,CRP,動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的共同發(fā)病機(jī)制 （“LDL-C斑塊事件”鏈）,事件,Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13 (suppl 1): 16,TIA,心絞痛：穩(wěn)定性 不穩(wěn)定性,缺血性卒中,AMI,外周血管病變 間歇性跛行、靜息痛 壞疽、壞死,動(dòng)脈粥樣硬化（血栓形成）致全身性疾病,頸動(dòng)脈狹窄,鎖骨下動(dòng)脈狹窄,腎動(dòng)脈狹窄,髂動(dòng)脈病變,主動(dòng)脈病變,例1，大腦中動(dòng)脈硬化狹窄 反復(fù)發(fā)作性右側(cè)肢體癱瘓，每次持續(xù)20-30分鐘，能自行恢復(fù),例2，女，56歲。移植腎動(dòng)脈干硬化性狹窄 2008年5月17日行腎移植移植,例3，頸動(dòng)脈硬化狹窄,例4，雙腎動(dòng)脈狹窄,例5，冠狀動(dòng)脈硬化狹窄,血小板活化,血栓,損傷,血小板聚集,凝血酶生成,凝血酶活化,Aspirin Ticlopidine Clopidogrel,IIb/IIIa blockers,Heparin LMWH Warfarin,LMWH Heparin DTI,動(dòng)脈抗血栓（抗血小板和抗凝）治療,抗血小板治療方案 一、阿司匹林的作用和地位（1）： 重要的阿司匹林心血管病一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)及其主要結(jié)果,2008 J-PAD 65歲以上糖尿病者：總心血管不良事件率降低32% 2005 WHS 健康女性： 首次腦梗死發(fā)生率下降24%， 老年女性： AMI和缺血性卒中發(fā)生率均顯著降低 2001 PPP 高危心血管： 死亡率下降44%， 心血管事件發(fā)生率降低23% 1998 HOT 高血壓患者： 心血管事件發(fā)生率下降15%， 心肌梗死發(fā)生率下降36% 1998 TPT 高危男性： 缺血性心臟病發(fā)病率降低20% 1989 PHS 健康男醫(yī)生： 首次心肌梗死發(fā)生率下降44% 1988 BMD 健康男醫(yī)生： 總死亡率下降10%,小劑量阿司匹林顯著降低糖尿病患者 首次致死性冠心病和腦血管事件,阿司匹林顯著減少糖尿病患者首次致死性心腦血管事件,(AHA 2008年會(huì))J-PAD研究: (全球第一項(xiàng)亞洲人小劑量阿司匹林預(yù)防2型糖尿病者血栓性事件隨機(jī)對(duì)照研究) 表明:小劑量阿司匹林顯著降低65歲以上糖尿病者動(dòng)脈粥樣硬化事件風(fēng)險(xiǎn),抗血小板治療方案,一、阿司匹林的作用和地位（2）（從指南看ASA的地位）： 慢性穩(wěn)定性冠心病管理中國(guó)專家共識(shí)2010中寫到： “隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí).慢性穩(wěn)定性心絞痛患者服用阿司匹林 可降低MI、 腦卒中、 或心血管性死亡危險(xiǎn)。” 75-100mg/D，不能耐受者可用氯吡格雷； 禁忌證：活動(dòng)性胃腸出血和需要積極治療的消化性潰瘍。 STEMI-PCI專家共識(shí)2010寫到： “長(zhǎng)期服用阿司匹林者，PCI前100-300mg；未服用者，PCI前2小時(shí)以 上服用300mg；PCI術(shù)后100-300mg服用3-6個(gè)月，改為100mg長(zhǎng)期服用”。 阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2009推薦： 阿司匹林用于缺血性心腦血管病的預(yù)防，每天服75mg150mg； 缺血性腦卒中和AMI病人中，可用150mg300mg的負(fù)荷量。（A） 指南建議：10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)=10%的人群應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防 。 10年心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)=10%: 男性:40歲以上,合并下述2項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。 女性:50歲以上,合并下述2項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。 危險(xiǎn)因素包括: 糖尿病; 高血壓; 血脂異常; 超重或肥胖(BMI25); 吸煙; 冠心病家族史(男性55歲,女性65歲以下冠心病史)。,抗血小板治療方案,二、氯吡格雷的地位和雙聯(lián)抗血小板的作用： CAPRIE研究（氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性事件比較） 研究對(duì)象：MI、缺血性卒中、周圍血管病患者。 研究目的：比較氯吡格雷（75 mg/d）與阿司匹林（325 mg/d）的 二級(jí)預(yù)防療效。 結(jié)果：與阿司匹林比較，氯吡格雷可使： 1、缺血性事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低8.7% （P=0.043）， 2、整體安全性與中等劑量阿司匹林無(wú)顯著差異。 3、亞組分析有MI或缺血性卒中嚴(yán)重缺血事件者接受氯吡格雷 治療3年，使MI、卒中或心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低14.9%， 4、在糖尿病組, 進(jìn)一步降低MI、卒中和血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)19%， P=0.042）。 提示：雙聯(lián)抗血小板使動(dòng)脈粥樣硬化患者明顯獲益。 CURE研究（氯吡格雷預(yù)防非ST段抬高ACS復(fù)發(fā)事件）： 與單用阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林治療312個(gè)月，使MI、致死性卒中和血管性死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20.1%。 研究顯示：阿司匹林+氯吡格雷可顯著減少冠脈支架血栓、MI和死亡事件。,抗栓治療的相關(guān)進(jìn)展（1） 關(guān)于基因型對(duì)氯吡格雷藥物作用影響,CYP2C19失功能等位基： 氯吡格雷抗血小板作用依賴于細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)對(duì)藥物的激活。 CYP2C19失功能等位基因可導(dǎo)致氯吡格雷 轉(zhuǎn)化為活性代謝物的能力降低。 攜帶CYP2C19失功能等位基因者，氯吡格雷預(yù)防血栓事件可能無(wú)效。 薈萃分析顯示: 攜帶功能降低的遺傳變異基因（CYP2C19等位基因）患者者， 服用氯吡格雷有較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。 美國(guó)FDA在2010年3月提出了警示， “由于基因多態(tài)性，攜帶CYP2C19功能減低基因的患者是氯吡格雷弱代謝者， 比CYP2C19功能正常的患者在PCI術(shù)后心血管事件、死亡及支架內(nèi)血栓發(fā)生率高”。 FDA警示中提到，用于臨床目的的CYP2C19基因型檢測(cè)是可行的。 ACC/AHA在2010年7月聯(lián)合發(fā)表聲明強(qiáng)調(diào)： 現(xiàn)行的抗血小板治療指南仍是治療的基礎(chǔ)，應(yīng)謹(jǐn)重地采用最適當(dāng)?shù)姆椒ㄅ袛嗦冗粮窭追磻?yīng)的變異。 報(bào)告指出：目前，“循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不足以推薦進(jìn)行常規(guī)的基因型及血小板功能檢測(cè)”。,CURE和ACTIVE研究 認(rèn)為基因型變異對(duì)氯吡格雷影響不顯著,CURE：比較安慰劑與氯吡格雷降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率。 結(jié)果： 無(wú)論遺傳因素表型如何，攜帶失功能等位基因的雜合子 或純合子患者，氯吡格雷均顯著降低心血管事件發(fā)生率。 攜帶功能增加的等位基因的患者，可以從氯吡格雷治療中 獲得更大的益處。 氯吡格雷對(duì)于出血的效應(yīng)，無(wú)論基因表型如何，均無(wú)差異。 ACTIVE結(jié)論： 氯吡格雷的作用和出血并發(fā)癥，在攜帶功能喪失或功能增加 等位基因的患者之間沒(méi)有不同。 2010,8月ESC大會(huì)上Gilles Montalescotd報(bào)告強(qiáng)調(diào) ：“臨床上 普遍進(jìn)行基因分型”的最終結(jié)論，還需要更多研究的支持。,抗栓治療的相關(guān)進(jìn)展（2） 低分子肝素的抗凝作用,新近的SYNERGY評(píng)價(jià)了低分子肝素的作用。 在ACS強(qiáng)化干預(yù)的情況下，比較了依諾肝素和UFH療效。 依諾肝素使30天主要心血管事件下降17% OASIS-5研究評(píng)價(jià)了磺達(dá)肝癸鈉（Xa因子抑制劑）與依諾肝素的療效。 結(jié)果提示與依諾肝素1 mg/kg每天2次相比較，二者短期療效相當(dāng)，但每天1次磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg，能顯著降低不良事件的發(fā)生，使大出血事件降低48%，30天的死亡率降低17%。 AHA/ACC新指南中寫到： 低分子肝素作為UFH的替代藥物應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛或NSTMI患者的PCI治療（a類適應(yīng)癥，證據(jù)級(jí)別：B）,抗栓治療的相關(guān)進(jìn)展（3） ATOLL(ESC2010發(fā)布) 肯定了低分子肝素作用,研究對(duì)象：STEMI直接PCI者 目 的： 比較靜脈注射依諾肝素和普通肝素減少缺血和出 血事件的近期和遠(yuǎn)期結(jié)果 方 法： 多中心（43個(gè)分中心）隨機(jī)臨床研究。 結(jié)果顯示：在預(yù)防缺血事件、減少手術(shù)失敗率、靶血管TIMI 血流、ECG-ST段回落等，依諾肝素優(yōu)于普通肝素。,在充分抗血小板基礎(chǔ)上, 依諾肝素可用于STEMI急診PCI及術(shù)后抗凝,下列3項(xiàng)至少符合2項(xiàng)： 年齡 60歲 ST 或暫時(shí)性 ST + CK-MB 或 肌鈣蛋白,依諾肝素,IV 肝素,主要終點(diǎn)：30天的死亡或心梗,高危的NSTE-ACS患者,隨機(jī)化 (n = 10,027),ASA 鼓勵(lì)早期PCI策略以及使用GPIIb/IIIa 其他內(nèi)科治療遵循AHA/ACC治療指南 (-受體阻滯劑, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 120 IU/kg/hr,1 mg/kg 皮下注射， 每12小時(shí),PCI 如果末次給藥8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行 無(wú)需靜脈給藥 末次給藥超過(guò)8小時(shí) 0.3 mg/kg 靜脈推注,抗栓治療的相關(guān)進(jìn)展（4） SYNERGY 研究依諾肝素用于介入抗凝,SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54,20 15 10 5 0,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9%,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy,SYNERGY 研究: 連續(xù)用依諾肝素組30天死亡和心梗風(fēng)險(xiǎn)降低17.9%,N=5637,在TIMI嚴(yán)重出血以及GUSTO嚴(yán)重出血方面沒(méi)有顯著差異,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,Days from Randomization,在非ST段抬高ACS，采取早期干預(yù)治療策略高危人群, 依諾肝素至少和普通肝素一樣有效,SYNERGY 研究主要療效終點(diǎn) 依諾肝素和普通肝素的效果相同,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,SYNERGY 研究: 30天出血事件：,- 依諾肝素 UFH (n = 4,993) (n = 4,985) P - 嚴(yán)重出血 2.7 % 2.2% 0.08 需要全血輸血 17.0 % 16.0% 0.155 -,SYNERGY研究表明： PCI術(shù)中和術(shù)后持續(xù)使用依諾肝素的病人預(yù)后良好,上述表明 依諾肝素可能成為UFH的替代藥物,抗栓治療的相關(guān)進(jìn)展（5） 直接凝血酶抑制劑的抗凝作用,AHA/ACC最新指南中寫到： 擇期行PCI治療的低?；颊?，比伐盧定（bivalirudin）可以作普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑的替代藥物 （a類適應(yīng)證，證據(jù)級(jí)別：B） REPLACE-2研究：比伐盧定與UFH聯(lián)合血小板糖蛋白IIb/IIIa 抑制劑，在非高?；颊逷CI治療中的療效和安全性。 REPLACE-2研究結(jié)果： - 主要終點(diǎn)事件 嚴(yán)重+輕度出血 單一比伐盧定組 9.2%， 2.4% UFH+IIb/IIIa抑制劑 10.0% 7.1% P0.001 -,Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,UFH + GP IIb/IIIa N=1802,Bivalirudin Monotherapy N=1800,30天隨訪率,N=1778 (98.7%),N=1777 (98.7%),N=1802,N=1800, 撤出 失訪 ,9 15,10 13,3602 名患者被納入,HORIZONS-AMI 研究,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,新型抗凝藥物 靜脈用直接凝血酶抑制劑 比伐盧定 ( Bivalirudin),HORIZONS-AMI 研究: 比伐盧定減少30天死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,Death (%),Time in Days,3.1%,2.1%,HR 95%CI = 0.66 0.44, 1.00 P=0.048,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,比伐盧定減少30天心源性死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,死亡 (%),隨訪時(shí)間（天）,2.9%,1.8%,0.3%,0.2%,Cardiac,Non cardiac,HR 95%CI = 0.62 0.40, 0.96 P=0.029,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,RR = 0.99 0.76, 1.30 Psup = 0.95,HORIZONS-AMI 研究: 比伐盧定減少30天總不良臨床事件 (ITT分析原則),RR = 0.60 0.46, 0.77 Psup 0.0001,RR = 0.76 0.63, 0.92 Psup = 0.005,1 endpoint,1 endpoint,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,抗栓治療的相關(guān)進(jìn)展（6） 口服抗血小板和抗凝藥物的未來(lái)新星,1、新型抗血小板藥物優(yōu)良作用正在顯現(xiàn)： 普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）： 新的ADP P2Y12受體拮抗劑，作用均強(qiáng)于氯吡格雷。 新近公布的PLATO研究，比較了替格雷洛與氯吡格雷在ACS中的療效和安全性。 共入選了43個(gè)國(guó)家的18 624例 STE-ACS 和 NSTE-ACS 者。 隨機(jī)分為 替格雷洛（90mg，2次/日）組或氯吡格雷（75mg/d）組。隨訪612個(gè)月。 結(jié)果：替格雷洛與氯吡格雷相比： 替格雷洛一年的初級(jí)終點(diǎn)事件（心血管死亡、MI和卒中）發(fā)生率降低16， 全因死亡率降低19， 同時(shí)支架內(nèi)血栓發(fā)生率較氯吡格雷組低，且大出血的發(fā)生率沒(méi)有顯著增加。 TRITON-TIMI 38： 比較了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者PCI治療中的療效和安全性。 入選13608例擬行PCI術(shù)的中危至高危ACS受試者服用普拉格雷（60 mg負(fù)荷劑量， 10mg 維持劑量）或氯吡格雷（300 mg負(fù)荷