阿法迪三與骨質(zhì)疏松.ppt

“骨質(zhì)疏松是一種以低骨量，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)受損， 導(dǎo)致骨脆性增加，容易發(fā)生骨折為特點的全身性 骨病?！?骨質(zhì)疏松的定義,1993年會議達(dá)成共識,1. 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：過去婦女處于絕經(jīng)后的時間很短； 年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松：約發(fā)生于60歲后，這在過去 很少有人能活到這個年齡； 糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松是Cushing綜 合征的表現(xiàn)之一，在自身免疫性和慢性炎癥性疾病中 大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的后果就會造成骨質(zhì)疏松。,骨質(zhì)疏松的定義,骨質(zhì)疏松是一種現(xiàn)代病，因為它的三種形式都是時代進(jìn)步的結(jié)果：,髖部骨折是骨質(zhì)疏松的常見后果，也是骨質(zhì)疏松總體發(fā)病率的一個“很好的”指標(biāo)。流行病研究預(yù)計今后骨質(zhì)疏松及其骨折發(fā)生率會升高。,Modified from: Gulberg et al. , Scrip Reports, Osteoporosis: New Medicines and Market Potential 1998; 9th October: p. 37.,重要的流行病資料,骨質(zhì)疏松的發(fā)生率隨時間和年齡而上升。圖中可以看到髖部骨折發(fā)生率隨年齡而升高。注意一下：約65歲時上升斜率很陡，絕經(jīng)后婦女比男性更具“優(yōu)勢“。,Elffors I, Osteoporosis Int 1994;4:253-263,重要的流行病資料,最常見的骨折是髖部和脊柱，分別與年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松“大致”相關(guān)。髖部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力的主要原因。,Riggs, NEJM 1986; 314(26):1677,重要的流行病資料,病理生理,D激素是體內(nèi)保證骨組織發(fā)育和維持的主要激素。 D激素不足導(dǎo)致腸鈣吸收減少，沉積于骨組織的 鈣鹽減少。,骨質(zhì)疏松是D激素不足的后果！,D激素不足是雌激素(主要的女性激素)下降的結(jié)果。,病理生理,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：,D激素不足是腎臟合成激素下降的結(jié)果。,年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松：,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松：,D激素不足是因糖皮質(zhì)激素引起的負(fù)鈣平衡造成的 (機(jī)體失鈣多于所需的量)。,分期,標(biāo)準(zhǔn),正常,BMD介于“年青人正常值”以內(nèi) (T值-1),骨量減少,(低骨量),BMD介于“年青人正常值”的1.5-2.5SD 以內(nèi)(T值介于-1.5-2.5之間),骨質(zhì)疏松,BMD處于或低于“年青正常值”2.5SD (T值且=-2.5),嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,有一處或更多處的骨折,骨質(zhì)疏松的臨床分期,雌激素下降使局部骨吸收因 子的產(chǎn)生增加。,雌激素的下降也會通過降低 刺激性的骨生長因子而減弱 骨形成。,骨形成下降加之骨吸收增加導(dǎo)致骨量和骨密度 下降。,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,骨對PTH骨吸收活性敏感性的 增加使骨吸收加強(qiáng)，血鈣輕度 上升。,由于血鈣升高，甲狀旁腺對PTH的分泌受 到抑制。,雌激素不足也會增加骨對甲狀旁 腺激素(PTH)吸收活性的敏感性， 而不改變PTH本身的濃度。,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,PTH有多種作用，其中之一為 調(diào)節(jié)腎臟D激素(Vit.D的活性形 式)的合成。因而，受抑制的 PTH分泌使D激素水平下降。,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,腸鈣吸收下降又使骨量和骨密度進(jìn)一步 下降，尤其是腰椎部位(海綿骨/松質(zhì)骨)。,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,女性的皮質(zhì)骨峰值密度低于男性，停經(jīng)后快速骨丟失，因此較男性更早達(dá)到骨折閾值。,Cecil Essentials of medicine; 4th edition, p.578,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)疏松的特點是同時有骨基質(zhì)和骨礦物質(zhì) (骨組織無機(jī)和有機(jī)成份)的減少。因此骨量 下降，但組成比例正常。,骨中小孔的出現(xiàn)是松質(zhì)骨骨吸收的結(jié)果。其結(jié)果 是骨變?nèi)?、易脆，容易骨折?Courtesy of M. A. Dambacher, University Clinic Balgrist, Zurich, Switzerland.,異常,骨質(zhì)疏松 = 多孔的骨,骨質(zhì)疏松直到骨折發(fā)生前是無癥狀的。 50%有腰椎骨折的婦女也可在很長一段 時間里無癥狀。在較小的外力下，如打 噴嚏、彎腰或舉較輕的物體時就會發(fā)生 骨折(非外傷性骨折)，引起腰椎壓 縮性骨折。,骨質(zhì)疏松 = 多孔的骨,D激素 VitD的活性代謝物,從食物或在體內(nèi)合成的普通VitD在代謝中是幾乎 無活性的(不影響鈣或骨代謝)。普通VitD需經(jīng)二 步轉(zhuǎn)化才能活化。經(jīng)這二步轉(zhuǎn)化(分別在肝和腎臟 內(nèi))后，普通VitD才變成為具有代謝活性的D激素， 維持正常的骨結(jié)構(gòu)和組成。,D激素是活性形式的VitD,甲狀旁腺激素(PTH ),D激素主要使鈣儲留于骨內(nèi)，而甲狀旁腺激素則 將血鈣維持于一非常窄的范圍內(nèi)。甲狀旁腺激素 經(jīng)二個機(jī)制控制血鈣： 1. 短期控制-血鈣急促下降后，即刻使鈣從骨 中釋放。 2. 長期控制-促進(jìn)腎臟合成D激素(與腸鈣吸收 有關(guān))。,甲狀旁腺激素控制血鈣,甲狀旁腺激素(PTH),甲狀旁腺激素由甲狀旁腺產(chǎn)生，主要功能是將血鈣維持于一很窄的范圍內(nèi)。當(dāng)離子鈣下降后，甲狀旁腺的主細(xì)胞分泌PTH。換言之，PTH的分泌與血鈣有關(guān)。 PTH通過多種不同機(jī)制升高血鈣： 1、促進(jìn)骨脫礦化和吸收； 2、促進(jìn)腎臟對尿鈣的吸收(小管重吸收鈣)； 3、促進(jìn)腎臟合成D繳素； 4、增加腸道鈣吸收的有效性； 5、升高血鈣(血漿游離鈣與PTH負(fù)相關(guān))。 通過抑制腎小管對磷的吸收，降低血磷就能達(dá)到升高游離鈣的目的。,更多的.,甲狀旁腺激素(PTH),PTH的總體作用是升高血鈣，降低血磷，其三個主要靶器官是： 骨、腎和胃腸道。PTH起效快，能迅速、恒 定地調(diào)節(jié)血鈣。,更多的.,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),1. 由于年齡增大，營養(yǎng)和消化能力的改變使人們從食物中獲取的普通VitD減少。 2. 日照減少使皮膚內(nèi)VitD合成不足。 腎臟中合成D激素的酶對甲狀旁腺激素不敏感 (PTH在正常情況下可加強(qiáng) D激素的合成)。,年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松是因D激素活性下降而引起的。 正常情況下，隨著年齡增大，VitD的活性代謝物-D激素水平下降。,D激素促進(jìn)腸鈣離子吸收。因此 D激素不足可引起腸鈣吸收下降。 此外，隨著年齡增加，腸道對D激 素的敏感性下降(D激素抵抗)，又 進(jìn)一步造成腸鈣吸收下降。,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),甲狀旁腺反應(yīng)性地增加分泌甲狀旁腺 激素(PTH)，使PTH活性增加。,腸鈣吸收減少使血鈣降低。,PTH活性,D 激素,Ca2+吸收,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),PTH分泌和活性增加使骨吸收加快， 使皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨骨量和骨密度下降。,PTH活性,骨吸收,D 激素,Ca2+吸收,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),PTH分泌和活性的升高也會減弱骨 形成，因為PTH刺激結(jié)合蛋白的分 泌，從而使骨形成因子失活。,PTH活性,骨吸收,骨形成,D 激素,Ca2+吸收,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),D激素下降也可通過減少TGF-(另一種 骨生長因子)的分泌而減弱骨形成。 骨吸收增加，骨形成下降使骨量和骨密 度減少。骨量和骨密度的下降以股部(髖 股部)的皮質(zhì)骨最為明顯。,PTH活性,骨吸收,骨形成,骨密度,D 激素,Ca2+吸收,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),隨著增齡，骨折的總體發(fā)生率升高，其臨床類型也會發(fā)生變化。,女性中的骨折-隨年齡而改變(%),年齡 80 歲,腕部 5,年齡 60歲,椎體 2.5,股骨 0.6,腕部 15,椎體 7.5,股骨 6, 10, 3, 3,Modified from: L. A. Avioli, The Osteoporosis Syndrome, p. 36.,在發(fā)生骨折之前，年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松是沒有 癥狀的。輕微外力，如打噴嚏、彎腰或舉重物 都會造成腰椎壓縮性骨折。,年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松，如前所述，主要高發(fā)髖部骨折。髖部骨折是老年人最主要的致殘和致死原因。,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),老年人骨折發(fā)生率的升高不僅僅是因為骨量和骨密度下降而導(dǎo)致骨變?nèi)醯慕Y(jié)果，也是跌倒趨勢增加的結(jié)果。,老年人易出現(xiàn)：,1. 肌無力 2. 平衡感下降 3. 精神狀態(tài)下降 4. 活動受限 5. 視力下降,年齡相關(guān)(II 型) 骨質(zhì)疏松-病理生理學(xué),長期糖皮質(zhì)激素治療最不良后果之一就是對骨組 織的損傷，其病理結(jié)果就是骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激 素引起的骨質(zhì)疏松被單獨列為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(有 時稱為III型骨質(zhì)疏松)。 糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松是最常見的繼發(fā)性骨 質(zhì)疏松，是造成男性骨質(zhì)疏松的主要原因(女性以 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松最多見)。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 - 病理生理,糖皮質(zhì)激素過多,糖皮質(zhì)激素通過兩個機(jī)制造成血鈣的相對下降。 1、增加尿鈣排泄； 2、降低腸鈣吸收。,糖皮質(zhì)激素過多,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 - 病理生理,甲狀旁腺的過度活躍(稱為糖皮 質(zhì)激素引起的繼發(fā)性甲旁亢)使 骨吸收增強(qiáng)。 PTH升高所引起的骨吸收增加是 糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的原因 之一。,血鈣下降使甲狀旁腺對PTH的分 泌增加，提高PTH活性。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 - 病理生理,糖皮質(zhì)激素除增加骨吸收外，還 減弱骨形成。這是它抑制成骨細(xì) 胞的礦化活性和膠原合成的結(jié)果。 糖皮質(zhì)激素還能增加破骨細(xì)胞的骨 吸收。 骨吸收增強(qiáng)(因PTH活性提高)和骨 形成下降(因成骨細(xì)胞活性下降) 導(dǎo)致骨量和骨密度下降。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 - 病理生理,糖皮質(zhì)激素通過降低骨量和骨密 度而使骨變脆。長期使用糖皮質(zhì) 激素治療使肌肉無力，肌肉組織 萎縮。,因此，糖皮質(zhì)激素不僅增加了因 跌倒而造成的骨折危險性，它還 增加了跌倒本身的危險性。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 - 病理生理,非藥物治療最簡單的方法有推薦部分和注意事項。,推薦,改變飲食-用含鈣食品，如奶制品。 養(yǎng)成經(jīng)常進(jìn)行體力活動的生活方式-能促進(jìn)骨的生長和肌力的提高。,減少在家中引起跌倒的因素-拿掉障礙物，增加照明。 避免含磷食品(肉類和軟飲料等)。 減少飲酒-酒精會降低細(xì)胞對鈣和D激素的攝取，酒精具有直接的抗成骨細(xì)胞作用。 不吸煙-吸煙會增加雌激素的降解，降低機(jī)體體力活動的能力。 不使用會增加跌倒的藥物(鎮(zhèn)靜劑和催眠藥)。,注意事項,非藥物治療,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,食物添加劑和補(bǔ)充維生素,活性D激素代謝物 抗骨吸收劑和促骨形成劑,氟化物,鈣劑,同化類固醇,鈣三醇,普通VitD3,阿法骨化醇,促骨形成劑,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,促骨形成劑氟化物討論,氟化物是一種無機(jī)物。氟鹽可沉積在骨內(nèi)。氟離子整合到羥磷灰 石晶體網(wǎng)格中，取代羥基，形成氟磷灰石。這一非生理性的結(jié)構(gòu) 對骨組織來說是一個“陌生人”。因此，雖然它不易被吸收，但“氟 化的骨”更易發(fā)生骨折。,用氟磷灰石取代羥磷灰石可間接抑制破骨細(xì)胞活性，然而有時這 會造成慢性氟中毒。含氟的異常骨組織雖然很硬，但更脆。這種 現(xiàn)象可造成骨硬化癥，表現(xiàn)為微小骨折，使牙釉質(zhì)發(fā)生蛻化。,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,同化類固醇，如睪酮對性功能減退的男性骨質(zhì)疏松(雖然更為少 見，但和停經(jīng)的婦女相似)治療是很有效的。對于性功能正常的 男性，還沒有治療取得效果的依據(jù)。,同化類固醇直接增加成骨細(xì)胞活性。它們對骨折也有間接的作用 可改善肌力和患者的活動性。,同化類固醇治療的主要問題是男性化作用：可刺激男性第二性征 的出現(xiàn)，如面部多毛、痤瘡。這些現(xiàn)象顯然會降低患者對治療的 順應(yīng)性。此外，同化類固醇對血脂也有不利的影響。,促骨形成劑同化類固醇討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,1. 可能造成肝功能受損 2. 由于有男性化作用，因此順應(yīng)性差 3. 增加心血管疾病的危險性 4. 增加前列腺癌的危險性,現(xiàn)在，臨床上還沒有一種促骨形成劑在生物利用度、藥效學(xué)和毒性 作用方面都有令人滿意的特點。,抗骨吸收劑同化類固醇副作用,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,二膦酸鹽能整合到骨鈣晶體中。當(dāng)破骨細(xì)胞吸收骨時，它們就從這些晶體中被釋放出來。從鈣晶體中釋放出來后，二膦酸鹽就可抑制破骨細(xì)胞性骨吸收。這就是二膦酸鹽可以用來進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)。,二膦酸鹽可增加椎體和髖部的BMD，降低非腰椎骨折的發(fā)生。 Shiraki等人的比較研究并未發(fā)現(xiàn)阿倫膦酸鈉在降低骨質(zhì)疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有優(yōu)勢。,二膦酸鹽對破骨細(xì)胞的確切作用機(jī)制還不清楚。但由于它會抵抗酶的消化，因此會在骨內(nèi)停留很長的時間，半衰期可長達(dá)10年。隨著時間的延長，二膦酸鹽引起的骨吸收抑制會造成骨形成的抑制，因為兩者是緊密相關(guān)的。,抗骨吸收劑二膦酸鹽討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,1. 阿倫膦酸鈉有以下副作用腹痛、消化不良、食道潰瘍、吞咽困難和腹脹。 2. 所有二膦酸鹽口服后的腸道吸收均很差。 3. 二膦酸鹽，尤其是阿倫膦酸鈉會刺激食道粘膜。因此患者要在服藥后禁食30分鐘，同時還要保持站位或坐位以防食道刺激(因此二膦酸鹽不能用于臥床的患者)。直到第一次進(jìn)餐后，才能躺下。 4. 如果同時服用鈣劑和其他口服藥物，會干擾阿倫膦酸鈉的吸收。 除純水外的任何飲料都會干擾二膦酸鹽的吸收。 5. 胃腸不適便秘、腹瀉和腹痛。,抗骨吸收劑二膦酸鹽副作用,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,SERMS(Selective Estrogen Receptor ModulatorS) “選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”是一種可以升高和降低體內(nèi)雌激素受體介導(dǎo)活性的類固醇激素。即SERMS在某些組織內(nèi)起雌激素激動劑的作用(增加雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性)，而在另一些組織中起拮抗劑的 作用(抑制雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性) 。,由于SERMS在乳腺組織中起雌激素拮抗劑的作用，因此一開始時被稱為 “抗雌激素劑”。但它對骨組織和心血管組織有良好的作用,這和雌激素一樣。雷洛昔芬可增加腰椎和髖骨的骨密度，降低椎體骨折的危險性，但沒有依據(jù)可以證明它可以降低非椎體骨折。和HRT一樣，雷洛昔芬可以降低血漿LDL和總膽固醇。,SERMS 在治療絕經(jīng)后婦女時有一個嚴(yán)重的問題，那就是它不像雌激素那樣可以緩解停經(jīng)癥狀。,抗骨吸收劑SERMS討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,SERMS優(yōu)于HRT之處: SERMS可降低乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險性，不造成乳腺 腫脹、疼痛或陰道出血(所有這些都存在于HRT時)。,SERMS不及HRT之處： SERMS最主要的不足是會加重潮熱癥狀。在其主要的治療 人群中(絕經(jīng)婦女)，SERMS會明顯加重停經(jīng)癥狀。 SERMS不能緩解停經(jīng)癥狀，甚至有時會加重這些癥狀，這 就降低了患者治療的依從性。,抗骨吸收劑SERMS討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,1. 雷洛昔芬不能降低非椎體骨折。 2. 雷洛昔芬不能減少停經(jīng)癥狀。 3. 反而會增加停經(jīng)癥狀。 4. SERMS會造成機(jī)體的高凝狀態(tài)，增加自發(fā)性栓塞的可能性。 SERMS會增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率。 5. 下肢疼痛。,抗骨吸收劑SERMS副作用,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,從骨質(zhì)疏松的預(yù)防而言，在停經(jīng)后的10年內(nèi)使用HRT對輕度到 中度的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女有益。10年后HRT對骨的保護(hù)作用 下降?？紤]到HRT的副作用以及可能會增加乳腺癌的風(fēng)險，一 般不主張在停經(jīng)10年以上的婦女中用HRT。 在出現(xiàn)明顯的骨丟失之前就開始雌激素治療是十分有效的，為 維持其有益作用需長期使用。但長期雌激素治療會增加所有婦 女發(fā)生惡變的可能(尤其是乳腺癌)，特別是那些以前有良性乳 腺腫瘤的患者。,HRT降低尿鈣的排出，會增加降鈣素的分泌，增加成骨細(xì)胞活 性，抑制骨吸收性細(xì)胞因子。雌激素對破骨細(xì)胞活性也有抑制 作用。,抗骨吸收劑HRT討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,HRT的優(yōu)點： 1. 緩解圍絕經(jīng)期癥狀(潮熱、性交痛) 2. 降低骨丟失 3. 降低LDL和甘油三酯(對人體有害的血脂)，升高HDL (對人體有益的血脂) 4. 防止萎縮性陰道炎和尿道感染 5. 可以口服或經(jīng)皮貼片給藥 6. 可降低冠心病和中風(fēng)的風(fēng)險 7. 可降低老年性癡呆的風(fēng)險,抗骨吸收劑HRT討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,HRT的缺點： 1. 不能用于有乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌病史的婦女 2. 治療5年時間以上會增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險性 3. 不加用孕激素時，雌激素會增加子宮內(nèi)膜癌的危險(因 為雌激素是子宮粘膜增殖的促進(jìn)因素，孕激素對此有 相反的作用) 4. 發(fā)生血栓栓塞性事件的危險升高(包括肺栓塞) 5. 單獨用HRT治療4年以上的婦女髖部骨丟失明顯增加 6. 膽囊病變的發(fā)生率增加 7. 老年婦女重新出現(xiàn)月經(jīng)會降低患者的順應(yīng)性 8. 對75歲以上婦女的療效還未得到肯定,抗骨吸收劑HRT討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,降鈣素是甲狀腺合成、分泌的一種肽類激素，能直接抑制破骨細(xì) 胞活性而降低骨吸收。其結(jié)果是，降鈣素降低血鈣，需要口服補(bǔ) 充鈣劑。此外，一些研究表明降鈣素能刺激成骨細(xì)胞的骨形成。,治療用的降鈣素制劑有兩種：人降鈣素和鮭魚降鈣素，都是合成 的制劑。由于是外源性的，因此使用降鈣素可能會有過敏反應(yīng)的 危險。降鈣素有兩種給藥途徑：鼻噴劑或注射劑。方便的口服制 劑還沒有。,降鈣素對骨痛有良好的作用，這可能與其中樞性鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。,抗骨吸收劑降鈣素討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,優(yōu)點： 1. 有中樞鎮(zhèn)痛效果，能緩解骨痛 2. 降鈣素可升高椎體BMD，降低椎體骨折發(fā)生率。 由于是一些短期和小樣本試驗，因此有時結(jié)果不同。,抗骨吸收劑降鈣素討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,缺點： 1. 低骨轉(zhuǎn)換患者對降鈣素的療效較差。 2. 給藥方式復(fù)雜：鼻噴劑的使用取決于患者的掌握程度，注 射劑需要患者每天到醫(yī)院來注射。 3. 由于大多數(shù)制劑都是合成的，因此有發(fā)生過敏反應(yīng)的危險。 4. 降鈣素不增加近端股骨的骨密度。它只對腰椎骨密度有益。 5. 連續(xù)使用2年以上會造成療效下降，這是由于出現(xiàn)了對降鈣 素的耐受性。 6. 費用很高。,抗骨吸收劑降鈣素討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,鈣三醇的主要缺點是它的各種副作用，如高鈣血癥的危險性。 鈣三醇的治療窗很窄，即治療濃度和中毒濃度的差異很小。,抗骨吸收劑和促骨形成劑鈣三醇討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,普通VitD是一種脂溶性物質(zhì)，在體內(nèi)的分布很廣，主要的形式是 25(OH)D3(是VitD在肝內(nèi)代謝后的產(chǎn)物)。因此，由大劑量VitD而 引起的血鈣升高很難糾正，而且糾正的速度很慢。,由于普通VitD不是一種活性物質(zhì)，因此它對骨組織和腸鈣的吸收 只有很少的直接作用。這就很清楚說明為什么只有在很大的劑量 下才能使藥物發(fā)揮治療作用。但用很大劑量的普通VitD時，VitD 中毒的危險增加：VitD在體內(nèi)大量代謝為活性代謝物，而且不受 調(diào)控，使高鈣血癥的危險升高。,食物添加劑和補(bǔ)充普通VitD3討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,食物添加劑和補(bǔ)充普通VitD3討論,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,食物添加劑和補(bǔ)充普通VitD3副作用,1. 治療劑量有中毒的危險。,2. 對升高的血鈣糾正較緩慢。,骨質(zhì)疏松治療 - 一般治療,阿法骨化醇 - 一應(yīng)俱全！,VitD3前體在皮膚內(nèi)自然轉(zhuǎn)變?yōu)閂itD3。這一轉(zhuǎn)變過程很慢， 這樣，VitD3前體就成了向機(jī)體提供VitD3的“緩釋”劑。,VitD3在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)化和從食物中的攝取都是機(jī)體獲得VitD 的來源。因此很少需要補(bǔ)充普通VitD3。,阿法骨化醇 - 一應(yīng)俱全！,VitD3是沒有代謝活性的，還需經(jīng)過兩次轉(zhuǎn)化才能具有生理活性。,第一次轉(zhuǎn)化稱為“25羥化”，發(fā)生于肝臟。25羥化是將羥基(OH)連 接到25號碳原子上。這樣就形成了25-羥化VitD3(又以25(OH)D3 表示)。,肝臟的儲備功能巨大，在VitD的代謝合成過程中不是“麻煩制造者”， 即使在肝硬化時也如此。因此，D激素合成途徑中25羥化不是問題。,OH,阿法骨化醇 - 一應(yīng)俱全！,25(OH)D3需進(jìn)一步羥化才能活化(與另一個OH基連接)。這步 羥化是把OH基與1位碳連接，這步羥化發(fā)生在腎臟，在1-羥 化酶的作用下生成1,25雙羥基D3(又稱1,25(OH)2D3)。,1,25雙羥D31, 25(OH)2D3 這一分子稱為D激素或鈣三醇，是 VitD的活性代謝物。,阿法骨化醇 - 一應(yīng)俱全！,腎臟的羥化過程是D激素合成代謝的“限速”步驟。隨著年齡的增加 和停經(jīng)的開始，這一步合成代謝的受損程度最大。,由于阿法骨化醇的活化取決于正常生理，因此比鈣三醇(D激素) 更安全，后者具有完全的代謝活性，而且不受代謝控制(鈣三醇 會引起血漿D激素和鈣濃度的波動) 外源性的鈣三醇主要在小腸發(fā)揮活性作用，而阿法骨化醇也能 在骨組織中積聚和活化，并直接作用于骨。因此阿法骨化醇在 治療骨質(zhì)疏松上比鈣三醇更有效,阿法骨化醇和D激素代謝,普通VitD,阿法骨化醇,D激素,阿法骨化醇轉(zhuǎn)變?yōu)镈激素后： 1. 增加腸鈣吸收 2. 抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活性 3. 增強(qiáng)成骨細(xì)胞的骨形成活性 4. 降低PTH分泌和其血漿水平，抑制骨吸收 5. 增強(qiáng)降鈣素的活性及其相關(guān)的抑制骨吸收活性 6. 提高椎體和非椎體部位的骨量和骨密度 7. 提高骨質(zhì)疏松患者的肌力 8. 減少骨質(zhì)疏松患者的跌倒傾向 9. 降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率 10. 降低骨質(zhì)疏松性骨痛和肌肉疼痛,阿法骨化醇和D激素代謝,阿法骨化醇比普通VitD能更顯著地提高D激素水平,阿法骨化醇治療可劑量依賴性地顯著提高D激素水平， 而普通VitD不能。,修改自 Nishii 2000,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收。,修改自 Francis 1996,一項英國的隨機(jī)、對照、 多中 心研究對普通VitD, 和阿法骨化醇進(jìn)行了比 較。研究進(jìn)行了 6個月， 對46個經(jīng)攝片證實是骨 質(zhì)疏松和椎體骨折的老年 婦女進(jìn)行了隨訪。,和普通VitD相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,由于PTH的分泌是受血鈣控制的，因此阿法骨化醇比 普通VitD更能顯著降低PTH的分泌。因為阿法骨化醇 比普通VitD更能增加腸鈣的吸收。,修改自 Francis 1996,和補(bǔ)鈣相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,因為阿法骨化醇可充分利用食物中的鈣，因此 比補(bǔ)充鈣劑更能顯著降低血漿PTH。,修改自 Lakatos 2000,普通VitD引起高鈣血癥的發(fā)生率較高, 而且難以糾正，糾正的速度也很慢,1-羥化代謝物具有比以前其他形式的VitD(D2、D3、 25(OH) D3)更快速糾正毒性作用的優(yōu)點。1-羥化代 謝物快速起效的特點使劑量調(diào)整更精細(xì)、更快。,修改自 Kanis 1977,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度,修改自 Nishii 2000,了解了阿法骨化醇在增加腸鈣吸收、促進(jìn)骨形成和降低骨吸收方 面比補(bǔ)充普通VitD更具優(yōu)勢后，就不難理解為什么阿法骨化醇在 最重要的生理終點提高骨量和骨密度上比普通VitD更好了。,OVX,0.05,0.1,0.2,7.5,25,75,250 (mg/Kg),0,50,100,150,200,250,對照,阿法骨化醇,普通Vit D3,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,OVX,0.05,0.1,0.2,7.5,25,75,250 (mg/Kg),0,50,100,150,200,250,對照,阿法骨化醇,普通Vit D3,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度,請注意，只有大劑量的普通VitD才能升高BMD， 這樣大的劑量會極大增加高鈣血癥的危險。,修改自 Nishii 2000,和普通VitD相比，阿法骨化醇明顯增加骨力量和質(zhì)量,該研究對升高BMD和降低骨折率之間的聯(lián)系進(jìn)行 了研究，阿法骨化醇能提高骨力量和質(zhì)量。,修改自 Nishii 2000,骨力量 (kg/f),OVX,P 0.001,P 0.05,*,0.05,0.1,0.2,7.5,25,75,250 (mg/Kg),0,20,40,60,80,對照,阿法骨化醇,普通VitD,*,在老年人群中另一個和骨質(zhì)疏松性骨折危險升高有關(guān) 的重要生理指標(biāo)是肌肉力量和肌力的下降。 這是阿法骨化醇優(yōu)于普通VitD的又一方面。 正常肌肉細(xì)胞活動時需要有適量的鈣內(nèi)流?；钚訴itD 代謝物在維持正常的肌肉生理上是與其提高腸鈣吸收 相聯(lián)系的。 阿法骨化醇對肌肉細(xì)胞有額外的直接有益的作用。 阿法骨化醇可增加肌肉細(xì)胞中的能量物質(zhì)(ATP和 磷酸肌酐)， 同時增加快速運(yùn)動纖維(FTa纖維)的量 和相對比例。,Sorensen 1979,結(jié)構(gòu)性肌纖維,能量供應(yīng)物質(zhì),能量供應(yīng)物質(zhì),阿法骨化醇可提高肌肉質(zhì)量 - 增加能量 供給和改善結(jié)構(gòu)的完整性,I = 骨質(zhì)疏松患者治療前水平 II = 骨質(zhì)疏松患者治療后水平 C = 年齡配對的非骨質(zhì)疏松對照者,得到作者同意，復(fù)制自 Sorensen 1979,平均改善程度,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,(月),60,70,80,普通VitD,阿法骨化醇,*,*,*,阿法骨化醇在治療骨質(zhì)疏松性骨痛和肌痛方面 的效果比普通VitD好,疼痛評分的比較(4點法)以%改善程度表示。阿法骨化醇組 在治療36個月后的疼痛評分改善程度顯著高于治療24個月 和12個月后的效果。,Ringe 1999,Ringe和Co等在一項 開放研究中就1mg/天 阿法骨化醇和普通VitD 對糖皮質(zhì)激素引起的骨 質(zhì)疏松疼痛評分進(jìn)行了 比較。,服用阿法骨化醇后形成的D激素具有持續(xù)、穩(wěn)定的 特點，而服用鈣三醇后，D激素會脈沖式進(jìn)入血循環(huán),阿法骨化醇能恒定地逐步轉(zhuǎn)變?yōu)镈激素，使后者 能均衡地分布于胃腸道和骨等靶器官。,修改自 Ogata 1990,阿法骨化醇治療后發(fā)生高鈣血癥的危險比鈣三醇少,因為1,25(OH) 2D3可直接作用于腸道，因此和1(OH) D3 相比， 鈣三醇治療時，它直接增加腸鈣吸收的作用程度超過了直接抑制 PTH分泌的作用。腸鈣吸收較大，則造成高鈣血癥的風(fēng)險也較高。 1(OH) D3可能是一種比1,25(OH) 2D3更安全的治療。,有很多證據(jù)都說明鈣三醇治療時發(fā)生高鈣血癥 的危險升高。,Akesson 1997, 研究提示成骨細(xì)胞含有25羥化酶，能將1(OH) D3轉(zhuǎn)變 為1,25(OH) 2D3，雖然服用1(OH) D3后的血清1,25(OH) 2D3 濃度低于服用1,25(OH) 2D3時的濃度，但服用1(OH)D3后骨內(nèi) 的1,25(OH)2D3濃度顯著高于服用1,25(OH) 2D3后的濃度。,阿法骨化醇可在靶器官(骨) 內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為活性 代謝物，因此發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險較小。,Avioli 1999,研究發(fā)現(xiàn)用阿法骨化醇后的骨/血液比值是用 鈣三醇的2倍。,Orimo 1994,Orimo 等對服用阿法骨化醇和鈣三醇后1,25(OH)2D3 的相對分布比(骨/血液)進(jìn)行了研究。在服用放射標(biāo)記的阿法骨化醇和鈣三醇后，分別測定骨和血液中具有放射性的鈣三醇濃度，并計算其比值。,通過用DEXA測定椎體BMD。雖然骨轉(zhuǎn)換加快，骨吸收 增強(qiáng)，但經(jīng)阿法骨化醇治療后骨丟失減少。,修改自 Kato 1997,人工誘發(fā)絕經(jīng)以后出現(xiàn)的 絕經(jīng)后骨丟失明顯增加。 在一項前瞻性研究中， 61例雙側(cè)卵巢切除的婦女 分為3組：對照組、每天 0.25mg阿法骨化醇和每天 0.50.75mg阿法骨化醇 。,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,一項開放、對照、前瞻性研究就阿法骨化醇對絕經(jīng)后椎體骨 丟失的預(yù)防作用進(jìn)行了研究。 “治療組的椎體骨密度沒有變化，而對照組在2年后顯著下降”,Pouilles 1992,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,Shiraki 等進(jìn)行了3年的前瞻性、隨機(jī)、開放的臨床試驗， 目的是評價阿法骨化醇提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨密度、 降低骨折率的作用。,“365個老年骨質(zhì)疏松婦女(平均年齡67歲)隨機(jī)分為2個年齡 配對的組別： a) 1(OH)D3組，每天1mg 1(OH) D3和200mg鈣劑 b) 鈣劑組，每天只用200mg鈣劑?！?發(fā)現(xiàn)提示：每天1mg1(OH)D3治療可防止椎體骨丟失， 在3年的臨床試驗中可降低所有臨床骨折的發(fā)生率。,Shiraki 2000,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,24,16,8,0,30,40,60,70,120,血漿D激素,小時,80,50,4,12,20,正常青年人,骨質(zhì)疏松癥患者,110,100,90,P 0.05,