化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫格式和內(nèi)容申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容.doc

化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫格式和內(nèi)容（第二稿草稿）二OO五年三月1目錄一、概述.3二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容.4（一）臨床文獻(xiàn)與試驗(yàn)總結(jié).41、臨床文獻(xiàn)總結(jié).42、臨床試驗(yàn)總結(jié).52.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié).52.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié).52.3臨床有效性總結(jié).62.3.1受試人群.72.3.2有效性研究結(jié)果及比較.72.3.3不同受試人群間結(jié)果比較.72.3.4與推薦劑量相關(guān)的臨床信息.82.3.5長期療效與耐受性問題.82.4臨床安全性總結(jié).82.4.1用藥/暴露情況.82.4.2不良事件.92.4.3實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià).1122.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn).112.4.5特殊人群的安全性.122.4.6上市后數(shù)據(jù).122.5生物等效性研究總結(jié).13(二)臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià).131、立題分析.132、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià).143、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià).144、有效性總體評(píng)價(jià).145、安全性總體評(píng)價(jià).156、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.16三、名詞解釋.17四、參考文獻(xiàn).18五、起草說明.19六、著者.213一、概述按照藥品注冊(cè)管理辦法（試行）附件二的要求，化學(xué)藥品申報(bào)注冊(cè)時(shí)應(yīng)提供的第28項(xiàng)申報(bào)資料為“國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述”。該綜述由注冊(cè)申請(qǐng)人撰寫。為指導(dǎo)和規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)人撰寫該綜述，現(xiàn)參考國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）申報(bào)資料中通用技術(shù)文件（CTD）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國內(nèi)藥品注冊(cè)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，制定“臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容”指導(dǎo)原則（以下簡稱本指導(dǎo)原則），其內(nèi)容和形式與“化學(xué)藥品申報(bào)資料的撰寫格式和要求”系列指導(dǎo)原則中“對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)撰寫格式和要求”指導(dǎo)原則和“臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫的格式與內(nèi)容”指導(dǎo)原則相銜接。臨床試驗(yàn)資料綜述，是藥品注冊(cè)所必需的臨床信息總結(jié)與評(píng)價(jià)，包括臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)兩部分。臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)，是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)信息的詳盡的事實(shí)性總結(jié)。根據(jù)國內(nèi)注冊(cè)實(shí)際，將臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)分為兩部分：（1）研究藥物的臨床文獻(xiàn)總結(jié)；（2）臨床試驗(yàn)總結(jié)。不同注冊(cè)分類藥物，其臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)的內(nèi)容可有所不同：（1）國內(nèi)外均未上市的藥物，如果有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料，應(yīng)提供完善的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)；如果確系沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料，應(yīng)進(jìn)行說明，但應(yīng)提供與臨床試驗(yàn)密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻(xiàn)總結(jié)。（2）國外上市、國內(nèi)尚未上市藥物，應(yīng)提供盡可能詳細(xì)的國內(nèi)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。（3）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。4臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)，系根據(jù)臨床試驗(yàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告的信息，結(jié)合非臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，在分析與評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論。在不同注冊(cè)階段，所提供的臨床試驗(yàn)資料綜述的內(nèi)容有所不同：申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)外，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、求是的精神撰寫該綜述，提供完善的臨床信息總結(jié)和評(píng)價(jià)，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)的系統(tǒng)性特征，內(nèi)容銜接應(yīng)有邏輯性，思路應(yīng)清晰，文字應(yīng)簡潔。二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容（一）臨床文獻(xiàn)與試驗(yàn)總結(jié)臨床文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：生物藥劑學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床有效性總結(jié)臨床安全性總結(jié)研究報(bào)告列表與文獻(xiàn)另外，本資料的撰寫應(yīng)為臨床試驗(yàn)方案及說明書內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù)。1、臨床文獻(xiàn)總結(jié)本部分為依據(jù)文獻(xiàn)資料（國外、國內(nèi)）撰寫，其格式與內(nèi)容要求同“臨床試驗(yàn)總結(jié)”部分。52、臨床試驗(yàn)總結(jié)本部分系注冊(cè)申請(qǐng)人所研究藥物的臨床試驗(yàn)及部分相關(guān)研究的總結(jié)。2.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)目的是為劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)。首先列出試驗(yàn)結(jié)果，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究。然后依據(jù)上述試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)為：處方和工藝改變對(duì)體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù)；食物對(duì)BA與BE影響的證據(jù)；體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)；不同劑型BA、BE比較。最后，根據(jù)對(duì)藥物體外溶出度研究、BA或BE研究結(jié)果的分析，提供劑型確定的思路和依據(jù)。2.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究的目的是為臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。首先列出試驗(yàn)結(jié)果，然后通過對(duì)人體生物材料研究、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效學(xué)研究的總結(jié)與分析，提供對(duì)臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性建議結(jié)論。撰寫內(nèi)容包括：（1）人體生物材料研究，重點(diǎn)為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。（2）人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD）研究?？偨Y(jié)不同受試人群、內(nèi)在因素（IntrinsicFactors）和外在因素（ExtrinsicFactors）對(duì)PK和PD6的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量、劑量調(diào)整和用藥間隔的確定提供依據(jù)。（3）橋接研究：總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接國外的證據(jù)。2.3臨床有效性總結(jié)分別敘述研究藥物對(duì)每個(gè)適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評(píng)價(jià)有關(guān)的臨床試驗(yàn)（包括：量效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠(yuǎn)期有效性研究、不同人群的有效性研究）的結(jié)果。對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與特殊點(diǎn)進(jìn)行分析，如隨機(jī)化、雙盲、對(duì)照藥選擇及理由、受試者選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊點(diǎn)、研究終點(diǎn)（主要及次要）、研究時(shí)限以及既定研究結(jié)果的分析方法等。必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等。具體撰寫過程中，宜采用適宜的方式（文字、圖、表）。對(duì)于有多個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析，一為臨床試驗(yàn)結(jié)果間的比較。對(duì)于只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。總結(jié)的具體內(nèi)容包括：72.3.1受試人群簡要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間）、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對(duì)脫落病人數(shù)、時(shí)間、原因進(jìn)行評(píng)估。2.3.2有效性研究結(jié)果及比較撰寫重點(diǎn)如下：（1）對(duì)所有的用于有效性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果）進(jìn)行分析和比較。分析的重點(diǎn)為：研究終點(diǎn)、對(duì)照組、研究時(shí)限、統(tǒng)計(jì)方法、受試人群、劑量等。（2）臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。如研究終點(diǎn)涉及不同的變量或時(shí)間點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)從所有臨床試驗(yàn)中獲取的重要信息進(jìn)行綜合比較。（3）提供療效的置信區(qū)間。（4）設(shè)計(jì)相同的臨床試驗(yàn)結(jié)果間有重要的不同時(shí)，應(yīng)該描述和討論。（5）如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析，應(yīng)該注明這種分析是按既定分析方案進(jìn)行，或事后擬定方案進(jìn)行。重點(diǎn)描述試驗(yàn)間的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、有效性測(cè)定的區(qū)別，以便評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論間的關(guān)聯(lián)性。（6）橋接研究：總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接的證據(jù)。2.3.3不同受試人群間結(jié)果比較目的是了解不同亞組間治療結(jié)果是否一致。進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析，評(píng)價(jià)人口學(xué)因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對(duì)療效的影響。82.3.4與推薦劑量相關(guān)的臨床信息參考非臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、對(duì)照臨床試驗(yàn)與非對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個(gè)體化用藥指導(dǎo)）的依據(jù)。2.3.5長期療效與耐受性問題目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。提供有長期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時(shí)間的臨床資料，分析隨著用藥時(shí)間的延長其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應(yīng)主要針對(duì)有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，尤其是那些收集長期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長期療效觀察的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對(duì)有效性結(jié)果的影響。2.4臨床安全性總結(jié)總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析。從以下三個(gè)方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)：用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥病例數(shù)）。常見不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。嚴(yán)重不良事件和重要不良事件。2.4.1用藥/暴露情況列出用于安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，包括：（1）非臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)；（2）與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果；（3）特殊安全性問題。2.4.1.1用藥/暴露程度對(duì)各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié)。在撰寫過程中應(yīng)對(duì)下述幾點(diǎn)9進(jìn)行考慮：（1）如果存在多種用藥劑量或用藥時(shí)限，應(yīng)按特定的劑量和時(shí)限段對(duì)受試者數(shù)量進(jìn)行歸納。（2）列出所有受試者中最大用藥劑量、用藥時(shí)間最長的劑量。必要時(shí)列出受試者平均每日用藥量。（3）不良事件與藥物累計(jì)劑量相關(guān)時(shí)，應(yīng)提供藥物的累計(jì)情況。（4）劑量按公斤體重或體表面積計(jì)算時(shí)，更能提示藥物與不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常的相關(guān)性。2.4.1.2受試人群的特征簡單描述受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴(yán)重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū)。受試者出現(xiàn)合并癥、病情加重或違背治療方案合用其他藥物時(shí)，如果該部分病例從安全性分析中剔除，應(yīng)特別說明。2.4.2不良事件總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴(yán)重程度；（3）持續(xù)的時(shí)間；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者。2.4.2.1常見不良事件常見的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療時(shí)限，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并用藥，其他如肝、腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度。10分析不良事件與上述因素的關(guān)系。2.4.2.2死亡所有死亡病例均應(yīng)列表，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個(gè)臨床試驗(yàn)和匯總臨床試驗(yàn)中的死亡率情況，對(duì)死亡病例應(yīng)該逐個(gè)審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。2.4.2.3嚴(yán)重不良事件分析嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與治療時(shí)限的關(guān)系，尤其是長期用藥情況。分析嚴(yán)重不良事件與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。2.4.2.4重要不良事件首先假定導(dǎo)致停藥的重要不良事件與藥物治療有關(guān)，然后對(duì)停藥原因進(jìn)行分析，應(yīng)該進(jìn)行研究間停藥率的比較（治療藥物與安慰劑或陽性對(duì)照藥）。分析重要不良事件與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。2.4.2.5不良事件分析按器官系統(tǒng)分類按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性，不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱，按不良事件發(fā)生率的降序排列。如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn)，應(yīng)另欄總結(jié)。2.4.2.6不良事件分析受試藥和對(duì)照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類進(jìn)行。必要時(shí)，還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。描述不良事件應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語。11安全性匯總分析（PooledSafetyAnalyses）是常用的一種分析方法，在人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量、用藥時(shí)限、不良事件檢查方法相同情況下采用。在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價(jià)值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗(yàn)間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實(shí)的差異。不適宜采用合并安全性分析者，可以采用其他分析方法，如獨(dú)立研究報(bào)告(individualstudyreport)。2.4.3實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)簡述臨床試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)的主要變化，包括血細(xì)胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)從下述三個(gè)層面進(jìn)行描述：出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常數(shù)值的受試者人數(shù)；重要的（包括導(dǎo)致停藥）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)值的集中趨勢(shì)（如組均值或中位值）。上述情況中對(duì)前兩者的評(píng)價(jià)可能更有臨床意義。評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí)，應(yīng)注意各實(shí)驗(yàn)室檢查值的一致性，并對(duì)合并情況進(jìn)行說明。分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常，還是增加或降低風(fēng)險(xiǎn)、以及是否需要合并用藥；分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與上述不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。2.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)提供與安全性相關(guān)的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié)，其分析方法同實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)部分中的相關(guān)指標(biāo)分析方法。122.4.5特殊人群的安全性2.4.5.1內(nèi)在因素總結(jié)內(nèi)在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。2.4.5.2外在因素總結(jié)外在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。2.4.5.3藥物相互作用藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié)。但是與安全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié)。2.4.5.4孕婦及哺乳期婦女總結(jié)所有的孕婦或哺乳期婦女用藥的安全性信息。2.4.5.5藥物過量總結(jié)并討論與藥物過量相關(guān)的信息，包括癥狀/體征、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等。如有可能，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。2.4.5.6藥物濫用總結(jié)動(dòng)物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。2.4.5.7停藥與反跳總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān)。提供用于評(píng)價(jià)療效減退或反跳作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。2.4.5.8對(duì)操控能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害2.4.6上市后數(shù)據(jù)如果藥物已經(jīng)上市，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。132.5生物等效性研究總結(jié)總結(jié)生物等效性研究的重要結(jié)論，包括方法學(xué)驗(yàn)證、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、等效性評(píng)價(jià)方法、結(jié)果與結(jié)論。(二)臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)撰寫時(shí)應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容：描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況；評(píng)價(jià)臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施的質(zhì)量，包括GCP的執(zhí)行情況；簡述臨床陽性發(fā)現(xiàn)，包括有效性陽性發(fā)現(xiàn)和安全性陽性發(fā)現(xiàn)；依據(jù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；提供與有效性或安全性有關(guān)的問題，并說明這些問題是如何評(píng)價(jià)和解決的；探索尚未解決的問題，說明其不影響審評(píng)的理由，并提供解決這些問題的計(jì)劃；解釋一些重要的或不常見的處方信息。1、立題分析目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。重點(diǎn)分析與討論下述問題，并提供對(duì)研究藥物立題的結(jié)論性評(píng)價(jià)。（1）研究藥物藥學(xué)分類確證；（2）研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)癥；（3）研究藥物的科學(xué)背景；（4）簡述臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（包括進(jìn)行中或?qū)⒁M(jìn)行的臨床試驗(yàn)，以及提交申請(qǐng)的基礎(chǔ)）及國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用情況；14（5）對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程進(jìn)行分析時(shí)，注意與現(xiàn)行理論及試驗(yàn)研究進(jìn)展是否一致。如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。說明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊(cè)部門的建議。2、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計(jì)與有效性和安全性直接相關(guān)，因此，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗(yàn)用劑型的異同、食物對(duì)用藥的影響等，并提供相應(yīng)的結(jié)論。對(duì)于生物等效性研究，通過對(duì)方法學(xué)驗(yàn)證、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)，得出試驗(yàn)藥物與參比制劑是否具有臨床可互換性的結(jié)論。3、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià)通過對(duì)研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和體外試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評(píng)價(jià)，為臨床試驗(yàn)提供支持。在分析過程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說明其對(duì)結(jié)論的支持程度。4、有效性總體評(píng)價(jià)提供研究藥物目標(biāo)適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析，說明這些數(shù)據(jù)對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥和處方信息的支持程度。有效性評(píng)價(jià)應(yīng)該綜合考慮下述因素：（1）受試人群特征。包括人口學(xué)特征、疾病分級(jí)、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別。（2）研究設(shè)計(jì)。包括病人入選情況，研究時(shí)限，對(duì)照組與終點(diǎn)的選擇，在使用不常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)慎重。在使用替代研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)有證據(jù)15表明所應(yīng)用的替代終點(diǎn)是適當(dāng)?shù)?。?）采用非劣效性檢驗(yàn)來證明有效性的試驗(yàn)，應(yīng)分析是否有支持試驗(yàn)測(cè)定方法敏感性判定的證據(jù)，以及證明非劣效檢驗(yàn)界值設(shè)置合理的證據(jù)。（4）統(tǒng)計(jì)分析方法和任何對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問題。（5）研究結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)解釋對(duì)有效性數(shù)據(jù)集的影響。（6）在所有受試者人群和不同亞群，每個(gè)適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方法的關(guān)系。（7）來自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度；（8）長期用藥的藥物，應(yīng)考慮長期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；（9）療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)；（10）研究結(jié)果的臨床意義；（11）如果采用替代終點(diǎn)，說明臨床獲益程度；（12）如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗(yàn)依據(jù)不充分，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼砼袛唷?、安全性總體評(píng)價(jià)重要的安全性分析應(yīng)考慮：（1）與研究藥物的藥理學(xué)分類相關(guān)的不良反應(yīng)。（2）特殊的不良反應(yīng)（如心律失常，QT間期延長）。（3）與動(dòng)物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)信息。（4）試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數(shù)據(jù)的局限性，以其預(yù)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全性，應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)。（5）常見的不良反應(yīng)，僅對(duì)高發(fā)不良事件進(jìn)行簡要討論。嚴(yán)重不良反應(yīng)、16重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，應(yīng)對(duì)其發(fā)生的絕對(duì)人數(shù)和發(fā)生率進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。（6）研究結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋。（7）分析受試者亞群中（人口學(xué)因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳多態(tài)性）任何不良事件發(fā)生率的差異。（8）不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥時(shí)限的關(guān)系。（9）長期用藥的安全性。（10）預(yù)防、減輕或處理不良反應(yīng)的方法。（11）過量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、藥物依賴性、濫用情況。（12）上市經(jīng)驗(yàn)：世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的程度；任何已經(jīng)證實(shí)的新的，或不同的安全性問題；管理部門對(duì)安全性問題的反應(yīng)。（13）其他地區(qū)的研究數(shù)據(jù)對(duì)本研究的支持程度。6、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性結(jié)論，對(duì)研究藥物總體的獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在分析時(shí)關(guān)注如下問題：（1）每個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性。（2）明顯的安全性問題以及所能采取的防范措施。（3）量效關(guān)系，劑量與毒性的關(guān)系，適宜的劑量范圍，以及用藥方法。（4）不同人群（年齡、性別、種族、器官功能狀態(tài)、疾病的嚴(yán)重程度，遺傳多態(tài)性）的安全有效性。（5）不同年齡組兒童的安全性數(shù)據(jù)。17（6）任何已知和潛在的食物-藥物、藥物-藥物相互作用的危險(xiǎn)因素，并提供研究藥物的推薦用法。（7）對(duì)操控能力的影響。三、名詞解釋1、種族因素（EthnicFactors）：是指與種族或按相同的特征和生活習(xí)慣群聚的大量人群相關(guān)的因素。2、內(nèi)在因素（IntrinsicFactors）：是有助于限定和確證某一亞群的因素，它可能對(duì)臨床數(shù)據(jù)能否從一個(gè)地區(qū)外推到另一地區(qū)產(chǎn)生影響。內(nèi)在因素包括：遺傳多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、瘦體重（又名去脂體重）、器官功能不全。3、外在因素（ExtrinsicFactors）：是指與居住的環(huán)境和文化有關(guān)的因素，外在因素的遺傳特征少、文化和行為特征多。外在因素包括：地區(qū)的社會(huì)和文化特點(diǎn)（如醫(yī)療現(xiàn)狀）、飲食、吸煙、嗜酒、污染情況、光照情況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、用藥的依從性，更為重要的是不同地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可信度以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的實(shí)際情況。4、嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent）:指在任何劑量時(shí)發(fā)生的不可預(yù)見的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時(shí)間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕荨?、重要不良事件（SignificantAdverseEvent）:指的是除嚴(yán)重不良事件外，任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。6、安全性匯總分析（PooledSafetyAnalyses）是常用的一種分析方法，在18人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量、用藥時(shí)限、不良事件檢查方法相同情況下采用?？梢圆捎煤喜踩苑治龅呐R床試驗(yàn)包括：（1）對(duì)照研究，合并是大多數(shù)常見不良事件信息的最佳來源，并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件；（2）所有研究，合并有利于罕見不良事件的評(píng)價(jià)；（3）特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究；（4）通過自愿問卷調(diào)查或直接提問得出不良事件的臨床試驗(yàn)；（5）地區(qū)相同的臨床試驗(yàn)。上述情況中前兩種情況最為常用。四、參考文獻(xiàn)1、TheCommonTechnicalDocumentForTheRegistrationOfPharmaceuticalsForHumanUseEfficacyM4e：ClinicalOverviewAndClinicalSummaryOfModule2.19五、起草說明（一）起草背景隨著修訂的中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例及藥品注冊(cè)管理辦法(試行)的頒布與實(shí)施,以及在中國加入WTO后所面臨的新形勢(shì)，為規(guī)范和明確臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容，出臺(tái)與之配套的指導(dǎo)性文件成了客觀現(xiàn)實(shí)的需要?；诖?，藥品審評(píng)中心受國家食品藥品監(jiān)督管理局委托，組織起草臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容指導(dǎo)原則（以下稱本指導(dǎo)原則）。本指導(dǎo)原則目的為臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫提供思路。（二）起草本指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想本指導(dǎo)原則起草的指導(dǎo)思想：1、立足我國現(xiàn)狀,參考和借鑒國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的成功經(jīng)驗(yàn)。2、在制定本指導(dǎo)原則時(shí)有以下考慮：體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性；體現(xiàn)藥品評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性與綜合性；體現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)（EBM）理念。（三）對(duì)本指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)的說明臨床試驗(yàn)資料綜述應(yīng)提供研究