房顫的抗凝治療醫(yī)學(xué)幻燈片

房顫的抗凝治療,房顫的發(fā)生率,60歲后每10年增加1倍,房顫的危害,栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20） Framingham研究 年卒中率平均5% 50-69歲為1.5%, 80-89歲為23.5% 非瓣膜病房顫卒中率 普通人群的27倍 瓣膜病房顫卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房顫的5倍 約2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15，腎動(dòng)脈加內(nèi)臟血管占15 心功能（心動(dòng)過(guò)速性心肌病）,主 要 內(nèi) 容,血栓形成機(jī)制與治療策略 口服抗凝藥的臨床應(yīng)用,血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的紐帶,膠原,組織 因子,凝血酶,血小板 激活,凝血酶原,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,血小板 聚集,凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白的生成及誘發(fā)血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,內(nèi)皮損傷,止血與血栓形成,動(dòng)脈血栓與靜脈血栓的差別,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,凝血共同途徑,凝血酶在凝血機(jī)制中 起著核心作用,正常凝血機(jī)制,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,組織因子,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIa,抗凝血酶,肝素類(lèi),華法林*,抗凝血酶,磺達(dá)肝癸鈉,利伐沙班 阿哌沙班,達(dá)比加群 阿加曲班 水蛭素,傳統(tǒng)與新的抗凝血藥物及其作用靶點(diǎn),主 要 內(nèi) 容,血栓形成機(jī)制與治療策略 口服抗凝藥的臨床應(yīng)用,ACTIVE I 厄貝沙坦或安慰劑 (n=9024),ACTIVE W 氯吡格雷+ASA 或 OAC (n=6507),ACTIVE 研究計(jì)劃: 3項(xiàng)試驗(yàn),有記錄的 AF + 1 危險(xiǎn)因素: 年齡 75, 高血壓, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年齡55-74 + CAD或糖尿病,有OAC的禁忌癥 或不愿使用,ACTIVE A 氯吡格雷+ASA 或 ASA (n=7554),無(wú)ACTIVE I的排除標(biāo)準(zhǔn),部分析因設(shè)計(jì),0,1,2,3,4,累積危險(xiǎn)比,HR=0.89 P=0.014,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,年,安慰劑+阿司匹林,氯吡格雷+阿司匹林,ACTIVE A結(jié)果：主要終點(diǎn) 卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、心肌梗死和心血管死亡,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,0,1,2,3,4,累積危險(xiǎn)比,HR=0.72 P=0.00002,0.0,0.05,0.10,0.15,安慰劑+阿斯匹林,氯吡格雷+阿斯匹林,年,ACTIVE A結(jié)果：卒中,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,ACTIVE W結(jié)果：主要終點(diǎn) 卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、心肌梗死和心血管死亡,累積危險(xiǎn)比,年,3.93 %/年,5.60 %/年,RR = 1.44 P = 0.0003,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators* Lancet 2006; 367: 190312,ACTIVE W結(jié)果：卒中或栓塞,累積危險(xiǎn)比,RR = 1.40 P = 0.0001,2.39 %/年,1.40 %/年,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Investigators. Lancet 2006; 367: 190312,年,華法林的藥理作用及使用方法,首次使用華法林的劑量為520 mg,此后每天的維持劑量為2.57.5 mg 開(kāi)始使用華法林時(shí)可與肝素或低分子量肝素合用,待華法林發(fā)揮作用后再停用肝素或低分子量肝素 調(diào)整華法林劑量的目標(biāo)就是要使患者的凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)50%,活動(dòng)度降至20%30%,INR維持在2.03.0,華法林的使用方法,華法林 3mg qd 5天 檢測(cè) INR（2.0-3.0）,1周后查INR,INR 維持2.0-2.5后，華法林用法不變，INR檢測(cè)間隔延長(zhǎng)至2周或4周1，INR穩(wěn)定者1-3個(gè)月復(fù)查,華法林代謝關(guān)鍵酶CYP2C9等位基因 與平均每天需要華法林的劑量,與野生型CYP2C9*1等位基因相比：CYP2C9*2等位基因減少清除大約30%，CYP2C9*3等位基因減少清除大約80% CYP2C9*2和CYP2C9*3在歐洲美國(guó)人更常見(jiàn)分別12%和8%，在亞洲人和非洲美國(guó)人更少見(jiàn),CYP2C9 A單倍型mRNA表達(dá)減少，需要更低劑量華法林 CYP2C9 B單倍型mRNA表達(dá)增加，需要更高劑量華法林,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831,CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性種族差異,維生素K環(huán)氧化還原酶（VKORC1）激活維生素K促進(jìn)凝血因子II, VII, IX和X產(chǎn)生，華法林通過(guò)抑制VKORC1發(fā)揮抗凝作用 VKORC1有5個(gè)單倍型(H1, H2, H7, H8, and H9)在5%病人被證實(shí)影響華法林所需要的劑量 與 CYP2C9等位基因變異相似，VKORC1 A單倍型種族分布：亞洲人89%、非洲美國(guó)人14%、歐洲美國(guó)人37% 40%人群華法林劑量差異歸因于CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831,藥物相互作用,增強(qiáng)華法林鈉片抗凝作用的藥物： 阿司匹林、水楊酸鈉、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎寧、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、某些氨基糖苷類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)、苯碘達(dá)隆、西米替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素、對(duì)乙酰氨基酚等 降低華法林抗凝作用的藥物：苯妥英鈉、巴比妥類(lèi)、口服避孕藥、雌激素、消膽胺、利福平、維生素K類(lèi)、氯噻酮、螺內(nèi)酯、撲痛酮、皮質(zhì)激素等 不能與華法林合用的藥物：鹽酸腎上腺素、阿米卡星、維生素B12、間羥胺、縮宮素、鹽酸氯丙嗪、鹽酸萬(wàn)古霉素等,出血的危險(xiǎn)性與INR密切相關(guān),2003年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)華法林治療指南概要指出：當(dāng)INR大于4時(shí)，出血危險(xiǎn)性增加；當(dāng)INR大于5時(shí)，出血危險(xiǎn)性明顯增加 INR值超標(biāo)有出血征象的處理： 暫時(shí)停用華法林 給予維生素K1 輸注新鮮血漿或濃縮的凝血酶原制,新型口服抗凝藥：達(dá)比加群酯,達(dá)比加群酯,達(dá)比加群為競(jìng)爭(zhēng)性地、可逆性地抑制凝血酶，必須達(dá)到足夠的血漿濃度才能發(fā)揮作用,達(dá)比加群酯前體藥物機(jī)體代謝過(guò)程,中間體,全身循環(huán)系統(tǒng)中的達(dá)比加群,血漿酯酶,血漿酯酶,迅速吸收,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,迅速吸收(2小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax ) 食物可使 Cmax 延后2 小時(shí) 手術(shù)可使 Cmax 延后4小時(shí),Cmax = 最高濃度,在12名健康男性中給予單劑150mg,吸收和分布特征,在較寬的劑量范圍內(nèi)的暴露量與劑量呈正比增高，而且藥代動(dòng)力學(xué)特征具有較強(qiáng)可重復(fù)性 能夠基于期望的治療效果選擇合適的劑量 酯酶介導(dǎo)的水解作用 前體藥物可靠地迅速激活不依賴(lài)于細(xì)胞色素P450同工酶 半衰期介于1217小時(shí) 23天后達(dá)到穩(wěn)態(tài) 在健康志愿者中多次給藥后無(wú)預(yù)期之外的藥物蓄積或時(shí)間依賴(lài)性改變 不通過(guò)細(xì)胞色素P450途徑進(jìn)行代謝,24,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595,藥物相互作用,達(dá)比加群不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無(wú)體外作用 聯(lián)用P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑或其他影響P-gp的藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,禁忌合用,需要注意,無(wú)顯著影響,地高辛 質(zhì)子泵抑制劑 H2受體抑制劑,預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）： 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞 左心室射血分?jǐn)?shù) 40 % 或有癥狀的心衰NYHA 2級(jí) 年齡 75歲 年齡 65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓,重度腎功能不全（CrCl 30ml/min）患者 有大出血高風(fēng)險(xiǎn)的疾病或狀況 聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，除非在相互轉(zhuǎn)換過(guò)程中，或普通肝素用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝肯?聯(lián)合使用全身性酮康唑、環(huán)孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆,適應(yīng)癥,禁忌癥,達(dá)比加群酯的適應(yīng)癥與禁忌癥,150mg與110mg劑型選擇,基于RE-LY研究結(jié)果，達(dá)比加群酯150mg和110mg兩個(gè)劑量都兼具療效和安全性的證據(jù)。 150mg劑量較華法林更顯著地預(yù)防卒中和血管性死亡，同時(shí)顱內(nèi)出血、總體出血和威脅生命的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著更低，臨床凈獲益顯著優(yōu)于華法林，適用于大部分房顫患者。 110mg劑量提供與華法林同等的卒中預(yù)防，而且大出血和致命性出血的發(fā)生率更低，更適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如： 年齡75歲的老年患者 中度腎功能不全（CrCl 3050 mL/min） 合并使用具有相互作用的藥物* 建議采用HAS-BLED評(píng)分來(lái)計(jì)算和評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分3分提示高出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦使用達(dá)比加群酯110mg每日2次,*包括強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑，如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體消炎藥（NSAIDs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等,血漿濃度與凝血指標(biāo)的相互關(guān)系,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、活化部分組織凝血活酶時(shí)間 (aPTT)、凝血酶凝血時(shí)間(TT)和蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT) (比率)的時(shí)間曲線(xiàn)與達(dá)比加群血漿濃度時(shí)間曲線(xiàn)保持平行,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,幾何均數(shù) (n=6) 200 mg 達(dá)比加群酯,檢測(cè)TT和ECT,抗凝活性的監(jiān)測(cè),達(dá)比加群具有線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征及較強(qiáng)的可重復(fù)性，不需常規(guī)監(jiān)測(cè)抗凝活性 在有重要器官的嚴(yán)重出血、懷疑服藥過(guò)量、需急診手術(shù)或操作等特殊情況下，可檢測(cè)凝血指標(biāo)，幫助擬定進(jìn)一步治療策略,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007; 64: 292303. Stangier J. Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 28595.,谷值時(shí)（在臨近服用下次藥物前測(cè)定的）,與其他抗凝藥物的替換,患者隨訪(fǎng),臨床常規(guī)隨訪(fǎng)項(xiàng)目包括：依從性、血栓栓塞征象、出血事件、合并用藥、不良反應(yīng)、血紅蛋白及肝腎功能,需要強(qiáng)調(diào)用藥依從性的重要，告知患者和家屬漏服可能置患者于高危的栓塞風(fēng)險(xiǎn),RE-LY試驗(yàn) 主要終點(diǎn)：卒中或全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn),誤差線(xiàn)= 95% CI; BID = 一日兩次 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,達(dá)比加群 110 mg BID vs. 華法林,達(dá)比加群 150 mg BID vs. 華法林,ROCKET-AF 卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞優(yōu)效性分析,事件/100患者數(shù); 誤差線(xiàn)= 95% CI; 基于治療中或ITT人群的安全性; CI = 可信區(qū)間; CNS = 中樞神經(jīng)系統(tǒng); HR = 風(fēng)險(xiǎn)比; ITT = 意向性治療 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,在意向性治療人群中，利伐沙班的主要終點(diǎn)未顯示出優(yōu)效性,0.5,1,利伐沙班優(yōu),華法林優(yōu),ARISTOTLE: 有效性終點(diǎn),*序貫檢驗(yàn)部分保留總體第I 類(lèi)誤差 CI = 可信區(qū)間; HR = 風(fēng)險(xiǎn)比 Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192,RE-LY, ROCKET-AF 和 ARISTOTLE的研究 結(jié)果比較,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009;361:1139-51. Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010;363:1875-1876. Patel M