丙肝不可怕丙肝的抗病毒治療.ppt

丙肝的抗病毒治療,治療對象,只要確證為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療。 最近研究顯示，對于ALT正常或輕度升高患者，只要HCV RNA陽性也應(yīng)治療。,中國丙肝防治指南,治療策略,主要目標(biāo) = “治愈” 無病毒1 阻止疾病進(jìn)展 （壞死 / 纖維化） 無癥狀,次要目標(biāo) = 延緩 / 預(yù)防 減少肝臟纖維化的進(jìn)展1 減少延緩肝硬化的發(fā)生2 防止失代償?shù)陌l(fā)生 防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生2 改善患者生存質(zhì)量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,目前治療丙肝的臨床藥物,干擾素類 普通干擾素（IFN） 聚乙二醇干擾素 利巴韋林,IFN,第一代聚乙二醇干擾素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干擾素-2a派羅欣(40KD),IFN: 1992 第一代聚乙二醇干擾素：2001 第二代聚乙二醇干擾素：2002 IFN和第一代聚乙二醇干擾素的局限性,開發(fā)聚乙二醇干擾素經(jīng)歷了2代技術(shù),第二代大分子支鏈 PEG干擾素純度更高,派羅欣PEG分子主要與賴氨酸-氨基和-氨基結(jié)合， 異構(gòu)體少，純度更高。,Luxon BA, et al. Clin Ther 2002;24:1363-83.,PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾素體內(nèi)活性越高 PEG分子形狀:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定 PEG分子結(jié)合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定 第一代PEG干擾素 : 小分子線性PEG干擾素 第二代PEG干擾素: 大分子支鏈 PEG干擾素(40KD),第一代PEG技術(shù)和第二代PEG技術(shù)的發(fā)展,Roche data on file,三類干擾素的血藥濃度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干擾素-2b(12KD),時間（小時）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派羅欣 第二代聚乙二醇干擾素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,標(biāo)準(zhǔn)干擾素,時間（小時）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.,時間（小時）,168,注射,?,普通干擾素和兩代聚乙二醇化干擾素 藥物動力學(xué)特征,*根據(jù)患者體重而改變 不隨患者體重改變,Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 4. ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph. 7. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.,聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療 PEG-IFN優(yōu)于普通IFN 利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFN或 IFN 治療,藥物選擇,PEG-IFN-2a與利巴韋林聯(lián)合治療是 中國丙型肝炎防治指南推薦的最有效的方案,中國丙肝防治指南,慢性丙肝的治療,100%,0%,首 劑,1428 天,HCV RNA,維持期,檢測限,慢性丙型肝炎患者對干擾素治療的 病毒學(xué)應(yīng)答反應(yīng)過程,對病毒復(fù)制的抑制,免疫系統(tǒng)清除受感染的細(xì)胞,?,誘導(dǎo)期,Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.,淋巴細(xì)胞,利巴韋林的治療機(jī)理,利巴韋林治療丙肝的機(jī)理是抗病毒治療， 干擾素既有抗病毒作用，又可免疫調(diào)控,Jordan J et al.2005;436:967-972,各種治療應(yīng)答的定義,治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答 在治療末期檢測不出 HCV RNA （HCV 基因型 2 / 3 型，治療 24 周；HCV 基因型 1 型，治療 48 周） 持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答 在隨訪期結(jié)束時檢測不出 HCV RNA （治療結(jié)束后 24 周） 生化應(yīng)答 血清ALT恢復(fù)正常 組織學(xué)應(yīng)答 在隨訪期（治療結(jié)束后 24 周）結(jié)束時整個組織學(xué)活性指數(shù)（HAI）評分（Knodell評分系統(tǒng)2）改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,無應(yīng)答 在治療結(jié)束時仍能檢測出 HCV RNA 反跳 在治療期間檢測不出 HCV RNA ，但是后來又檢測出 HCV RNA 復(fù)發(fā) 在治療結(jié)束時 HCV RNA 陰性，但是在隨訪期 HCV RNA 陽性,各種治療應(yīng)答的定義,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,慢性丙肝治療的研究進(jìn)展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干擾素 24 周 1998 年1,干擾素 48 周 1998 年1,干擾素 + 利巴韋林 1998 年1,2,Pegasys 2000 年3,4,Pegasys + 利巴韋林 2002 年5,6,*ITT 分析,75,Pegasys +利巴韋林 2002年,取得EVR并 堅持全量 的病人,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣) 聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝,所有患者治療結(jié)束后隨訪24周,派羅欣 180 mg sc qw + 利巴韋林 1000/1200 mg po qd, 48 周,C:,研究設(shè)計,Fried MW et al. N Engl J Med.,29,56,44,0,20,40,60,IFN -2b + 利巴韋林,派羅欣 + 安慰劑,派羅欣 + 利巴韋林,*ITT 分析 與 IFN a-2b + 利巴韋林 比較 P 0.001,總的SVR*,n = 224,n = 444,n = 453,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,不同基因型的SVR,* 與 IFN -2b + 利巴韋林 比較 P =0.016 與 IFN -2b + 利巴韋林 比較 P =0.008,21,45,61,46*,76,36,0,10,20,30,40,50,60,70,80,派羅欣 + 安慰劑 IFN -2b + 利巴韋林 派羅欣 + 利巴韋林,基因1型,基因 2/3 型,n = 285,n = 298,n = 145,n = 145,n = 140,n = 69,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,結(jié) 論,派羅欣聯(lián)合利巴韋林的療效優(yōu)于單用派羅欣的療效 派羅欣聯(lián)合利巴韋林的療效優(yōu)于普通干擾素聯(lián)合利巴韋林的療效,Fried MW et al. N Engl J Med.,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)聯(lián)合利巴韋林的最優(yōu)化治療 (942研究）,最優(yōu)化治療實(shí)驗(yàn)的目的,派羅欣與利巴韋林聯(lián)合治療的療效與安全性： 如何確定療程 給藥24周？ 給藥48周？ 如何確定利巴韋林劑量 給予低劑量 利巴韋林 800 mg/日？ 給予“標(biāo)準(zhǔn)”劑量利巴韋林 1000 或 1200 mg/日？,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有患者治療結(jié)束后隨訪24周,派羅欣 180 mg sc qw + 利巴韋林 800 mg qd, 24 周,派羅欣 180 mg sc qw + 利巴韋林 1000/1200 mg qd, 24 周,派羅欣 180 mg sc qw + 利巴韋林 1000/1200 mg qd, 48 周,派羅欣 180 mg sc qw + 利巴韋林 800 mg qd, 48 周,A:,B:,D:,C:,全部 1284 位患者隨機(jī)分組治療,最優(yōu)化治療實(shí)驗(yàn)設(shè)計,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,HCV 基因型 1 型與SVR,0,10,20,30,40,50,60,24 周,48 周,29,41,40,51,n = 101,n = 118,n = 250,n = 271,利巴韋林 800 mg/日,利巴韋林 1000/1200 mg/日,利巴韋林 800 mg/日,利巴韋林 1000/1200 mg/日,派羅欣 180 mg qw,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,HCV 基因型非 1 型與SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n = 106,n = 162,n = 111,n = 165,SVR (%),24 周,48 周,利巴韋林 800 mg/日,利巴韋林 1000/1200 mg/日,利巴韋林 800 mg/日,利巴韋林 1000/1200 mg/日,派羅欣 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,對肝硬化 / 橋狀纖維化患者的療效,61,65,50,n = 436,n = 321,n = 115,所有患者,無肝硬化患者,肝硬化患者(F3/F4),聚乙二醇 a-2a (40KD) 180 mg qw + 利巴韋林 1000/1200 mg/日治療 48 周,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,942研究：療效小結(jié),派羅欣 聯(lián)合 利巴韋林 1000/1200 mg/日治療 48 周，持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率 61% 派羅欣 聯(lián)合 利巴韋林 1000/1200 mg/日治療 48 周，HCV 基因型 1 型持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率 51% 派羅欣 聯(lián)合 利巴韋林 800 mg/日治療 24 周，HCV 基因型非 1 型持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率 78%,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有基因型 1 型患者需要派羅欣 聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)劑量（1000/1200 mg/日）治療方案治療48周 HCV 基因型非 1 型患者僅需 派羅欣 聯(lián)合利巴韋林低劑量 （800 mg/日）治療方案治療24周 臨床研究數(shù)據(jù)顯示：個體化治療以 HCV 基因分型為依據(jù),942研究：療效結(jié)論,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,慢性丙肝的治療預(yù)測,為什么要預(yù)測？,應(yīng)答： 治療中 治療結(jié)束時 隨訪結(jié)束時 無應(yīng)答： 治療的早期終止 今后研究中對患者的選擇,86% (n = 390),75% (n = 184),SVR,“完全劑量” (n = 245),65% (n = 253),所有患者,14% (n = 63),3% (n = 3),12周預(yù)測,所有患者* (n = 453),陰性預(yù)測值 = 97%,* PCR 檢測 HCV RNA 陰性或下降大等于2 log,早期病毒學(xué)應(yīng)答*,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,治療 12 周時的預(yù)測結(jié)論,慢性丙肝的SVR可以根據(jù)12周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)測 如果取得12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答，并保持全量治療，預(yù)期的SVR 75% 基因1型病人如果未取得早期病毒學(xué)應(yīng)答，可考慮中斷治療,慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案 基因型1型或HCV RNA2106拷貝/ml,首選PEG IFN-2a利巴韋林聯(lián)合治療,PEG IFN 2a 180ug +利巴韋林1000mg/d 48周,12周早期病毒學(xué)反應(yīng),=2log HCV RNA,2log HCV RNA,考慮停藥,治療到24周 HCV RNA檢測,丙肝病毒定性試驗(yàn)(-),丙肝病毒定性試驗(yàn)(+),繼續(xù)治療至48周,停藥觀察,HCV RNA定性檢測（-）或定量(-),繼續(xù)治療至48周,中國丙肝防治指南,慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案 基因非1型或(和)HCV RNA 2 106 拷貝/ml,首選PEG IFN-2a利巴韋林聯(lián)合治療,治療方案： PEG- IFN -2a 180g，每周1次，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林 800 mg/d，治療24周。,也可普通IFN 聯(lián)合利巴韋林治療,注：不能耐受利巴韋林者：可單用PEG-IFN 或普通IFN ,中國丙肝防治指南,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)的單藥治療,單一治療的總SVR*,0,10,20,30,40,19,Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.,SVR (%),誘導(dǎo)治療方案,*ITT 分析 P = 0.001,39,n=267,n=264,干擾素 a-2a 6/3 MIU tiw,派羅欣 180 mg qw,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,基因型 1 型,基因型非 1 型,28,7,57,37,Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.,SVR (%),HCV 基因型與SVR*,*ITT 分析 62% 患者,派羅欣 180 mg qw,干擾素 a-2a 6/3 MIU tiw,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)中國注冊臨床研究,中國注冊臨床研究,該實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格遵守GCP原則設(shè)計, 分析遵守ITT原則 中心實(shí)驗(yàn)室是美國FDA和SFDA論證的MDS定量和病原檢測 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計由獨(dú)立的新加坡鷹閣醫(yī)學(xué)統(tǒng)計負(fù)責(zé),徐道振 等，中華傳染病雜志 2004 22（4）：221,研究目標(biāo),比較 PEG-IFN a-2a (40KD) 180 mg qw 和 IFN a-2a 3 MIU tiw 對慢性丙型肝炎治療 24 周的療效與安全性 對 PEG-IFN a-2a (40KD) 治療應(yīng)答預(yù)測的預(yù)示因素的研究,徐道振 等，中華傳染病雜志 2004 22（4）：221,兩組基因分型的結(jié)果,基因分型采用Simmonds方法,徐道振 等，中華傳染病雜志 2004 22（4）：221,研究設(shè)計,48 周,隨訪 24 周,隨訪結(jié)束,時間（周）,48,225 丙肝病人 隨機(jī)分組,180 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,24 周,治療結(jié)束,0,6,12,18,24,3 MIU IFN -2a tiw,徐道振 等，中華傳染病雜志 2004 22（4）：221,總體治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答率的比較,0,20,40,60,31.37%,ETR (%),ITT 分析 P 0.0001,77.36%,n=106,n=102,干擾素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干擾素 a-2a (40KD) 180 mg qw,80,徐道振 等，中華傳染病雜志 2004 22（4）：221,總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的比較,0,10,20,30,40,16.67%,SVR (%),ITT 分析 P 0.0001,41.51%,n=106,n=102,干擾素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干擾素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中華傳染病雜志 2004 22（4）：221,基因1型丙肝SVR的比較,0,10,20,30,40,14.47%,SVR (%),ITT 分析 P = 0.003,35.37%,n=82,n=76,干擾素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干擾素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中華傳染病雜志 2004 22（4）：