阿奇霉素藥代動力學.ppt

舒美特的藥代及藥效學,藥代動力學： 血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時間而發(fā)生的變化 藥效學： 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系,時間-血漿濃度變化曲線,傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,吸收 血清 排泄,傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學,組織間隙,+/- 細胞,對傳統(tǒng)抗生素來說，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒有浸潤到組織細胞。,傳統(tǒng)抗生素（典型的-內(nèi)酰胺類抗生素）的組織滲透性,Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以- 內(nèi)酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1。,抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抗生素的藥效學,汪復 抗菌藥物合理應用的幾個問題 中國抗感染化療雜志 2005；5（1）：1-3,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,Antibiotic concentration,MIC,Time,抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抗生素的藥效學,TMIC是預測體內(nèi)內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù) TMIC達4050就可獲85100細菌清除率 中性粒細胞減少動物模型 無PAE時， TMIC需達90100，故宜持續(xù)靜脈滴注 有PAE時， TMIC需達5060，故必須多次給藥方案,-內(nèi)酰胺類,汪復 抗菌藥物合理應用的幾個問題 中國抗感染化療雜志 2005；5（1）：1-3,氨基糖苷類,濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外13h，體內(nèi)10h） PK/PD參數(shù) Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳參數(shù)值為Cmax/MIC= 812（藥效學折點） 除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥,汪復 抗菌藥物合理應用的幾個問題 中國抗感染化療雜志 2005；5（1）：1-3,氟喹諾酮類,濃度依賴型殺菌劑，1.52.5h后效應 PK/PD參數(shù) AUC24/MIC 最佳參數(shù)值（break point） G-細菌 AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當于MIC 5倍），臨床治愈率80，細菌學治愈率82 SP AUC24/MIC為2532,汪復 抗菌藥物合理應用的幾個問題 中國抗感染化療雜志 2005；5（1）：1-3,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類 PK/PD參數(shù)TMIC 最佳參數(shù)值TMIC 4050 舒美特 PK/PD參數(shù) AUC24/MIC 最佳參數(shù)值 AUC24/MIC = 25,汪復 抗菌藥物合理應用的幾個問題 中國抗感染化療雜志 2005；5（1）：1-3,獨特的藥物特性，抗生素領域的突破,舒美特的藥代動力學,Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.,分子結(jié)構(gòu),舒美特 藥代動力學,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.,舒美特 藥代動力學,血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服）,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.,和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。,Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82,健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美 500mg后的血清藥物濃度曲線,舒美特 藥代動力學,健康志愿者口服舒美特每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度,3-Day,5-Day,288,240,192,144,96,48,0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,時間 (小時）,平均藥物濃度 (mg/L),舒美特藥代動力學,舒美特與-內(nèi)酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類不同，其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進入細胞內(nèi)室，在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態(tài)平衡，并主要進入組織細胞內(nèi)室，對于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義,舒美特 獨特的房室模型 ,優(yōu)化體內(nèi)分布,舒美特 藥代動力學,1、吸收后舒美特快速分布到組織中。,舒美特 藥代動力學,2、舒美特不單單分布在組織間液，同時也在組織細胞內(nèi)蓄積。但是藥物在細胞內(nèi)不受限制。,3、舒美特同時也彌散到細胞外，回到組織間液和血流。 細胞、組織間液和血流之間的動力平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度。,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,a:首次給藥后24小時標本 b:首次給藥后1012小時標本 c:首次給藥250mg，bid，q12h d:單次給藥500mg后19小時,健康成人口服 舒美特 500mg后的組織濃度,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,舒美特 藥代動力學,舒美特 500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,舒美特 藥代動力學,內(nèi)酰胺類和舒美特的組織穿透性（組織/血清比例）,舒美特 藥代動力學,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,舒美特 藥代動力學,單劑給予舒美特500mg后,對舒美特組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治療常見感染提供了藥物動力學的理論基礎。 采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長的時間內(nèi)，預期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90 。,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.,舒美特 藥代動力學,扁桃體 前列腺 子宮頸 血 清,2,5,10,20,50,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),1.0,濃度(mg/kg或mg/l),化膿性鏈球菌(A組) 肺炎鏈球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原體 肺炎支原體,流感嗜血桿菌,嗜肺軍團菌,MIC90,舒美特 500mg, 每日一次，連服3天,舒美特 藥代動力學,Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82,舒美特在呼吸道組織、肺泡巨嗜細胞中高濃度、長時間的持續(xù)存在,行選擇性肺部手術(shù)病人使用舒美特后肺內(nèi)各部位的藥物濃度,舒美特 藥代動力學,舒美特 12g口服后有關組織穿透性的藥物動力學數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。,組織濃度是血清濃度的10-100倍 平均組織半衰期長達68小時，保證了臨床治愈率,舒美特 藥代動力學,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,體內(nèi)的流向模型,舒美特藥代動力學,血清,吸收,排泄,血清,組織間隙,組織間隙,吞噬小體,溶酶體,細胞內(nèi),Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,舒美特迅速被多形核白細胞(PMNLs)、單核細胞、肺泡巨噬細胞及纖維母細胞攝取，并在細胞內(nèi)達到高濃度。,孵育2小時，舒美特在細胞內(nèi)外濃度比,這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達到的濃度,舒美特 藥代動力學,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,舒美特迅速并持久在細胞內(nèi)濃集,舒美特 藥代動力學,巨噬細胞自發(fā)性釋放 舒美特 比釋放其他藥物慢得多,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,舒美特 藥代動力學,給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較,C:E:細胞內(nèi)濃度/細胞外濃度,多型核中性粒細胞舒美特攝取率遠高于其他抗生素,Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419 Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557,舒美特,舒美特 藥代動力學,單核細胞中舒美特與克拉霉素濃度比較,500mg bid 10天,Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7,舒美特 藥代動力學,攝取 轉(zhuǎn)移 噬菌作用以及生物活性藥物的釋放,Retsema JA et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl E):5-16.,舒美特不只在組織細胞內(nèi)蓄積，同時也在循環(huán)中的中性粒細胞和單核細胞中蓄積。 這些細胞遷移到感染的組織，吞噬細菌并殺死細菌。 在噬菌過程中，細胞內(nèi)的藥物釋放出來，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進一步增強了感染部位的藥物濃度。,舒美特 藥代動力學,巨噬細胞攝取、儲存、釋放 舒美特 示意圖,舒美特 藥代動力學,Schentag JJ: Am J Med 1991;91:5s-11s,吞噬細胞對 舒美特 的轉(zhuǎn)運作用,Schentag JJ and Ballow CH. Am J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-11S; Pechre JC. Survival Strategies of Salmonella in Macrophages. In: Pechre JC, ed. Intracellular Bacterial Infections. Worthing, West Sussex, UK: Cambridge Medical Publications; 1996:29-34.,吞噬細胞移行至感染組織中,吞噬細胞在有細菌 生長處釋放舒美特,細菌,含高濃度舒美特的溶酶體 與吞噬泡融合,舒美特 藥代動力學,纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特是一個逐漸的過程。然而當細胞膜暴露于細菌時，吞噬細胞釋放舒美特的量增加。 在已經(jīng)有藥物負荷的細胞內(nèi)，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導細胞于1.5小時內(nèi)向胞外釋放負荷量83%的藥物，而未受刺激的細胞于相同時間內(nèi)僅釋放23%的藥物。,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,舒美特 藥代動力學,當細胞暴露于舒美特(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測氧化爆發(fā)活性，結(jié)果未觀察到過氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍減少，表明巨噬細胞的活性不受影響。,巨噬細胞內(nèi) 舒美特濃度對細胞功能沒有影響,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,舒美特 藥代動力學,纖維母細胞 快速攝取,緩慢釋放,轉(zhuǎn)至吞噬細胞,殺滅細菌,Gladue RP: Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1056-1060,纖維母細胞：舒美特的組織儲存庫！,舒美特 藥代動力學,Gladus RP. Snider ME. Intracethdar accurruslation of azithromycin by cultured human fibrotriasts. Antimicreb Agents Chamother 1990; 34:1056-60.,舒美特迅速被人纖維母細胞攝取,舒美特 藥代動力學,濃度,舒美特 藥代動力學,舒美特,舒美特,舒美特 藥代動力學,50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄,舒美特原型,脫甲基 希舒美,解離cladinose 水解德糖胺 糖苷配基環(huán),脫甲基作用 希舒美衍生物,Hoepelman IM: Int J Antimicrob Agents 1995;5:145-167,舒美特 藥代動力學,藥物清除,輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調(diào)整！,舒美特,排泄,Mazzei T: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):57-63 Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):51-56,舒美特 藥代動力學,生物轉(zhuǎn)化/代謝,舒美特吸收后絕大部分在體內(nèi)不被代謝。 如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。 舒美特給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響。,Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60. Amacher DE, Schoemaker SJ, Ratsema JA, Effects of zaithromycin and erythromycin on hepatic cytochrome P450 and associated enzymes in the rat. International Congress for Infections Diseases. Abstract 154. Montreal, Canada, July 15-20,1990.,舒美特 藥代動力學,清除,通過糞便排泄是舒美特的主要清除途徑。 舒美特原形從尿液中排泄是一個次要的清除途徑。,Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.,舒美特 藥代動力學,抑菌劑和殺菌劑 主要依賴于 藥物濃度 藥物暴露持續(xù)時間 細菌種類 細菌密度以及生長速度 舒美特在體內(nèi)殺菌活性已被證實包括下列病原 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 流感桿菌,藥效學 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系,新大環(huán)內(nèi)酯類對SP、HI 體外PAE （Sub-MIC濃度）,Organism Drug PAE(h) S. pneumoniae Roxithromycin 8.8 Clarithromycin 2.9 Azithromycin 4.7 H. influenzae Roxithromycin 6.0 Clarithromycin 5.1 Azithromycin 8.0,Odenholt. Antimicro Agents Chemother 1995,39:221,決定 舒美特 藥效的關鍵因素是AUC/MIC 更為關鍵是超過MIC的AUC/MIC 舒美特 進入血液后，由白細胞攝取、化學趨化至感染部位并釋出；同時吞噬細胞吞噬病原菌后胞內(nèi) 舒美特 極高 500mg/d3d后，第1、2d外周血中性/單核細胞 舒美特 濃度10mg/L 感染部位高組織濃度是很關鍵的：舒美特單劑500mg口服后，其組織濃度所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天；可達17mg/L,舒美特 藥效學,Foulds G et al. J Antimicro Chemotherapy，1990，25(SA) 73-82 Baldmin DR, et al. Eur Respir J, 1990, 3 : 886-890,Amsden GW認為： 口服大環(huán)內(nèi)酯類折點判定標準應為48mg/L （目前NCCLS標準為：R1mg/L） 口服舒美特折點判定標準應為32mg/ （目前NCCLS標準為HI：S4mg/L） （目前NCCLS標準為SP：R 2mg/L） 抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關，臨床醫(yī)生關注抗生素有效性同時應關注延長抗生素使用壽命,評價舒美特折點的爭論,體外藥敏試驗的局限性,體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 缺乏（/也很難進行）多中心、雙盲、隨機、對照的大樣本的不同程度耐藥的SP感染使用大環(huán)內(nèi)酯類的研究報告 體外藥敏試驗的標準化，僅根據(jù)紙片法R-I-S是不全面的，應該報告MIC50 、MIC90、MIC均值 體外藥敏試驗的標準化操作 藥敏試驗不能在5CO2環(huán)境下進行，否則CO2降低PH值，使舒美特對SP MIC值升高2倍以上,體外藥敏試驗的局限性,體外培養(yǎng)基中加入50人血清可使舒美特MIC90降低26個對倍稀釋度，這一事實在評價舒美特低血清濃度時必須考慮 舒美特的組織穿透力受血清濃度驅(qū)動，更受白細胞趨化驅(qū)動 白細胞趨化達感染部位，釋放藥物同時