藥廠制藥工藝驗證ppt素材課件

1,工藝驗證,2,本節(jié)內(nèi)容,工藝驗證介紹 驗證文件介紹 工藝驗證示例,3,什么是驗證?,證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的系列活動（中國GMP）,生產(chǎn)工藝 系指通過一項作業(yè)或一系列作業(yè)并與設(shè)備系統(tǒng)、人員、文件及環(huán)境有關(guān)的將原料轉(zhuǎn)變?yōu)槌善?包括原料藥或成品制劑)的過程。,4,工藝驗證,建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987） 書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU 2001) 規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S 2001）,5,什么是工藝驗證?,工藝驗證 能夠很好地確保特定的工藝始終可以生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品的證明文件。,6,什么是工藝驗證?,工藝驗證是GMP實施中的重要一部分內(nèi)容； 驗證不是被用于作為不合理工藝操作的借口： 灌裝原液的過長時間儲存； 產(chǎn)品包裝的不合理儲存； 過濾器的超長時間使用；,7,為什么要進(jìn)行工藝驗證？,保證產(chǎn)品安全有效，保護(hù)病人生命及健康 符合法律法規(guī)的要求 降低質(zhì)量成本 工藝優(yōu)化,8,工藝驗證的成本與收益,高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益 員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率 減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回 更高的一次性正確率,9,我們怎樣進(jìn)行工藝驗證？,工藝驗證十大原則： 充分的驗證準(zhǔn)備工作 工藝驗證并非試驗 必須對驗證工藝深刻理解 確定驗證對象和范圍 確定關(guān)鍵工藝參數(shù),確定驗證批次 確定取樣計劃 確定測試項目 明確責(zé)任 討論,10,1）充分的準(zhǔn)備工作,有完善的操作說明書； 分析方法經(jīng)過驗證； 關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗； 生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證； 現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄 操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)； 完成實驗性工作,11,2）工藝驗證并非實驗,驗證的目的在于建立工藝的一致性； 驗證中的相關(guān)工藝參數(shù)必須進(jìn)行良好的定義； 驗證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后的處理,12,3）必須對驗證工藝深刻理解,對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執(zhí)行 下列內(nèi)容非常重要 整個工藝分為幾個階段； 每個階段需要達(dá)成哪些目標(biāo)； 如何對這些目標(biāo)進(jìn)行衡量； 有哪些因素會對過程的結(jié)果造成影響。,13,4）確定驗證對象和范圍,確定驗證范圍 列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格 列出所有的工藝流程 列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì) 明確驗證的起點與終點 例：對于一個凍干粉針劑生產(chǎn)工藝，是否將配液/灌裝/過濾分別作為 1, 2項或是 3項工藝進(jìn)行驗證?,14,確定驗證對象和范圍,工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進(jìn)行驗證。 對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或灌裝規(guī)格，則需要根據(jù)列出的表格進(jìn)行風(fēng)險評估，減少工作量。 明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝 例如凍干粉針劑其灌裝部件的滅菌工藝 例如凍干粉針劑的燈檢,15,5）確定關(guān)鍵工藝參數(shù),關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù) 關(guān)鍵工藝指標(biāo)：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。 舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴(yán)格進(jìn)行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解 關(guān)鍵工藝參數(shù) = 溫度 關(guān)鍵工藝指標(biāo) = 降解產(chǎn)物限度,16,5）確定關(guān)鍵工藝參數(shù),可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參數(shù)： 進(jìn)行新產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)部門； 以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗； 廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)數(shù)據(jù)。,17,5）確定關(guān)鍵工藝參數(shù),關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性 用風(fēng)險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵參數(shù)的極限 惡劣條件應(yīng)是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況,18,6）確定驗證批次,同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證 驗證批量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有代表性 通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認(rèn)為是可接受的,19,7）確定取樣計劃,取樣地點 取樣方式 取樣工具 樣品數(shù)目 樣品規(guī)格 樣品標(biāo)簽 樣品儲存,20,8）確定測試計劃,一般是以加強的方式，測試更密集 應(yīng)至少涵蓋將來例行檢測項目 可接受的標(biāo)準(zhǔn)必須是： 清晰明了 可操作性強 條理清楚 相關(guān)性強,21,9）明確責(zé)任,在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化 誰組織驗證 誰組織生產(chǎn) 誰對樣品進(jìn)行檢測 誰對結(jié)果進(jìn)行匯報 誰撰寫相關(guān)報告,22,9）明確責(zé)任,23,10）討論,討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響 建立一個跨功能的驗證團(tuán)隊討論驗證方案 QA: GMP與檢測資源方面 穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案 生產(chǎn): 資源、時間表等 法規(guī)規(guī)范 : 相關(guān)的法規(guī)規(guī)范 產(chǎn)品工藝: 在引進(jìn)新產(chǎn)品新工藝時尤其重要 確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論,24,工藝驗證與變更控制,工藝驗證所標(biāo)明的只是驗證當(dāng)時的一種狀態(tài)； 工藝驗證實際是廣義上的一個取樣活動 驗證狀態(tài)的保持需要通過變更控制來實現(xiàn)： 驗證狀態(tài)的改變一般作為變更控制的一部分進(jìn)行評估。 如有規(guī)范的變更控制及產(chǎn)品評價，則不需要工藝再驗證,25,再驗證,一般使用的頻率較低；僅適用于一些成熟產(chǎn)品 當(dāng)發(fā)生以下情況時，需要進(jìn)行再驗證 ： 重復(fù)發(fā)生的無原因的產(chǎn)品質(zhì)量偏差； 在APR / PQR 或其他回顧總結(jié)性文件中發(fā)現(xiàn)的不良趨勢。 通常以信息回顧的形式體現(xiàn)，回顧范圍包括分析數(shù)據(jù)，工藝參數(shù)，設(shè)備情況,26,工藝驗證與風(fēng)險管理,利用風(fēng)險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝 評估風(fēng)險確定關(guān)鍵工藝參數(shù) 驗證結(jié)束后，評估風(fēng)險確定后續(xù)行動方案，以控制風(fēng)險，減少風(fēng)險 通過驗證后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險,27,有關(guān)工藝驗證的討論,工藝驗證批和正常生產(chǎn)批的區(qū)別 工藝驗證批通常是 3 批 工藝驗證批的測試樣品數(shù)量和項目遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批 工藝驗證批完成后通常會對批生產(chǎn)記錄進(jìn)行更新,28,有關(guān)工藝驗證的討論,驗證材料的準(zhǔn)備 生產(chǎn)材料的費用是龐大的 必須保證至少 3批的生產(chǎn) 批次量和正式生產(chǎn)相適應(yīng) 測試材料的費用也是龐大的 材料的交貨期必須考慮,29,驗證文件,與驗證工作同樣重要； 必須始終如一的保證高標(biāo)準(zhǔn)管理； 是每次檢查都會關(guān)注的一類文件； 為產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量提供根本的支持和保證； 需要有相關(guān)驗證文件的模板,30,驗證文件,必須確保: 所使用的及編寫的文件必須與SOP所規(guī)定的要求相一致； 相關(guān)文件作者必須經(jīng)過良好的培訓(xùn)； 撰寫文件應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的模板。 作者必須對文件的內(nèi)容及所選用的標(biāo)準(zhǔn)，例如：語法、拼寫等負(fù)責(zé)。,31,驗證文件,建議廣泛使用 檢查清單 驗證結(jié)束后立即完成； 有相關(guān)負(fù)責(zé)人簽名及日期； 如果檢查清單被復(fù)制使用，原始版本必須與報告一起保存并且說明相關(guān)復(fù)印件的使用情況。 如果文件進(jìn)行電子批準(zhǔn)，每個檢查清單都應(yīng)保證被審核到,32,驗證報告,推薦 對于數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，尤其是文件進(jìn)行電子批準(zhǔn)，而數(shù)據(jù)采用紙面記錄時。 報告應(yīng)覆蓋驗證程序的所有要求 總結(jié)所有發(fā)生的偏差 必須要有明確清晰的結(jié)論 對于后續(xù)行動有一定的建議,33,驗證報告,避免 使用俚語或者縮寫語卻不給予任何注釋； 在原始數(shù)據(jù)記錄表格上留下空白欄，如果確實沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)該寫上N/A; 使用主觀臆斷的數(shù)據(jù) ； 在需要大量后續(xù)行動的情況下卻沒有相應(yīng)的計劃。,34,工藝驗證方案模板,概述 目的 時間安排 人員職責(zé) 工藝描述 可接受標(biāo)準(zhǔn),驗證中偏差處理策略 驗證細(xì)節(jié) 培訓(xùn) 報告 術(shù)語 參考文獻(xiàn),35,1：概述,概述相關(guān)的產(chǎn)品 概述驗證的理由 概述IQ,OQ及其他驗證情況，概述進(jìn)行工藝驗證的前提條件,36,1:項目概述,項目概述對于類似引進(jìn)新產(chǎn)品項目時是必要的 對整個項目進(jìn)行概述； 明確標(biāo)明項目的起點與終點； 著重強調(diào)可能會影響驗證策略的方面 列出所有相關(guān)的驗證計劃,37,2 : 目的,闡述此次驗證活動的目的 可以有數(shù)個目的 簡潔明了，清晰易懂,38,3:時間安排,注明標(biāo)志性事件； 注明大致的時間安排； 推薦使用 Gantt chart(甘特圖）。,39,4:人員職責(zé),列出所有參與項目的重要人員 最好同時注明其職位； 對具體的職責(zé)權(quán)限進(jìn)行定義 QA 必須包括在內(nèi),40,5:工藝描述,對于所需要驗證的工藝進(jìn)行描述 原料清單（BOM) 原料的存儲條件 生產(chǎn)工藝流程圖 生產(chǎn)設(shè)備 生產(chǎn)工藝詳述 需要的SOP清單,41,6:可接受標(biāo)準(zhǔn),一般接受標(biāo)準(zhǔn)及特定接受標(biāo)準(zhǔn) 一般接受標(biāo)準(zhǔn)（適合于所有驗證） 進(jìn)行測試并在方案上簽字的人員，應(yīng)當(dāng)在簽名清單上簽名登記。 所有預(yù)先設(shè)定的行動都已經(jīng)完成 所有檢查清單應(yīng)當(dāng)填寫完整，簽字，注明日期并且經(jīng)過批準(zhǔn)。 偏差以及糾偏行動應(yīng)有文件記錄。,42,特定接受標(biāo)準(zhǔn)（適合于本次驗證） 專門針對此次工藝驗證項目 通常在驗證細(xì)節(jié)中體現(xiàn) 通常是一些工藝參數(shù)或者產(chǎn)品質(zhì)量屬性的范圍,6:可接受標(biāo)準(zhǔn),43,7:偏差處理,闡述驗證中發(fā)生偏差后如何處理 次要偏差: 主要偏差: 不作考慮的偏差,44,8：驗證細(xì)節(jié),描述所需用到的文件BPR版本，BAR版本 描述驗證批次，批次量 描述需要進(jìn)行的關(guān)鍵屬性測試 描述需要進(jìn)行的取樣計劃 描述特定可接受標(biāo)準(zhǔn) 可以采用大量的checklist作為附件,45,9:培訓(xùn),確定需要哪些培訓(xùn)。 確定培訓(xùn)的日程計劃安排。 一般在驗證前和驗證后均需要培訓(xùn),46,10:報告,規(guī)定一個驗證報告的準(zhǔn)備是必要的 特定情況下，每批驗證批做完可以單獨準(zhǔn)備一個驗證總結(jié)。,47,Checklist,總結(jié)清單 必要條件檢查清單 偏差總結(jié)清單，偏差登記表 簽名清單 培訓(xùn)記錄 儀器儀表校驗清單 關(guān)鍵屬性檢查清單 分析方法檢查清單,48,制劑工藝驗證項目實例分析,49,建立一驗證小組，人員包括實驗室，QA，生產(chǎn)，工藝，設(shè)備維修 制定驗證計劃 確定職責(zé) 確定驗證前提條件 確定驗證對象及范圍 確定關(guān)鍵工藝參數(shù) 確定驗證批次 確定取樣計劃 確定測試