慢性乙型肝炎研究進(jìn)展.ppt

慢性乙型肝炎研究進(jìn)展,概念,乙型病毒性肝炎（hepatitis b)：由乙型肝炎病毒感染引起的以肝臟炎癥、壞死和纖維化等病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊?慢性hbv感染：乙型肝炎或hbsag陽性史超過6個月，目前hbsag和（或）hbv dna仍為陽性者，可診斷為慢性hbv感染,流行病學(xué),hbv感染呈世界性流行 who報告，全球約20億人曾感染過hbv，其中3.5億人為慢性hbv感染者 每年約有100萬人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hcc) 我國屬hbv感染高流行區(qū)，一般人群的hbsag陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的hbsag陽性率分別為4.51%和9.51%,全球hbv感染分布圖,hbv表面抗原攜帶率水平,城市兒童,城市 3歲以上人群,農(nóng)村兒童,農(nóng)村 3歲以上人群,資料來源：采用2002年全國營養(yǎng)調(diào)查樣本開展乙肝血清學(xué)檢測結(jié)果,數(shù)據(jù)尚未公布,城鄉(xiāng)差異大，城市低于農(nóng)村 兒童低于成人水平,乙型肝炎傳播方式,血液傳播：輸血/血制品、靜脈吸毒、血液透析、護(hù)理病人/其他暴露于血液的人員 垂直傳播：圍生期母嬰傳播、母幼兒傳播 性傳播 經(jīng)皮膚或經(jīng)黏膜傳播：針刺意外、共用剃須刀、紋身、扎耳環(huán)孔、共用牙刷,澄清對傳播途徑認(rèn)識的誤區(qū),hbv并不經(jīng)口途徑傳播。依據(jù)是： hbv不隨糞便排出，除非有消化道出血者 試驗證明：污染hbsag陽性血液的糞便保存數(shù)日后hbsag即轉(zhuǎn)陰 未見有經(jīng)水、食物污染而引起的乙肝暴發(fā)流行 蚊、臭蟲等吸血昆蟲在hbv傳播中的作用尚無確實(shí)的證據(jù) 日常工作或生活接觸一般不會傳染hbv,病原學(xué),形態(tài)結(jié)構(gòu)：乙肝患者血清中發(fā)現(xiàn)3種相關(guān)顆粒 大球形顆粒：為完整的病毒顆粒，具傳染性（dane顆粒）:dna、逆轉(zhuǎn)錄酶 管形顆粒： 小球形顆粒串連成 小球形顆粒：hbsag,dane 顆粒,hbv的抗原組成,表面抗原h(huán)bsag 核心抗原h(huán)bcag e抗原h(huán)beag,乙型肝炎表面抗原（hbsag）,存在于三型顆粒中 是hbv感染的主要標(biāo)志 分亞型（a, d/y, w/r, adr） 產(chǎn)生抗-hbs 具有免疫保護(hù)作用 疫苗接種成功,e抗原h(huán)beag,僅存在于dane顆粒中 游離存在于血液中 為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo) 產(chǎn)生抗hbe，是預(yù)后良好的征象,核心抗原h(huán)bcag,hbcag主要存在于hbv感染的肝細(xì)胞內(nèi)或dane顆粒核心中，到血液中即被降解為hbeag,血清學(xué)方法檢測不到hbcag，而只能檢測到抗-hbc,抗hbc-igm：是hbv近期感染或慢性感染者病毒活動的標(biāo)志,病毒在復(fù)制，持續(xù)時間：618個月,抗hbc-igg：凡“有過” hbv感染者均可陽性，可終身陽性,hbcag的免疫原性最強(qiáng),乙型肝炎病毒基因組結(jié)構(gòu)示意圖,hbv基因含4個部分開放讀碼框（orf）： s區(qū)：前s1、前s2、s基因前s1、 前s2蛋白、hbsag s區(qū)基因變異導(dǎo)致隱匿性hbv感染 c區(qū)：編碼hbcag；前c區(qū)：編碼 hbeag 前區(qū)和基本核心啟動子(bcp)的變 異可產(chǎn)生hbeag陰性變異株 p區(qū)： 編碼dna聚合酶 基因變異與拉米夫啶耐藥有關(guān) x區(qū)： 編碼hbxag 反式激活病毒 和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄,乙型肝炎病毒基因復(fù)制過程示意圖,hbv基因分型,基因型 * 地理分布 a 西北歐、北美、非洲 b 中國、東南亞 c 中國、遠(yuǎn)東 d 地中海區(qū)、印度、中東 e 西非 f 中南非、波利尼西亞 g 法國、美國 * 根據(jù) hbv 全序列中核苷酸差異8%，或區(qū)基因序列差異4% chu cj et al. hepatology 2002; 35:1274 hannoun c et al. jid 2002; 186:752 conjeevaram hs et al. j hepatol 2003; 38:s90,圖 慢性乙型肝炎（chb）感染自然史,國人感染hbv起始于幼齡期,幼齡感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴發(fā)肝炎,非活動性攜帶 慢性肝炎 （hbeag ） （hbeag +/ ）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活動性攜帶 慢性肝炎 （hbeag ） （hbeag +/ ）,1520%肝硬化,gow pj et al. bmj 2001; 323:1164,乙 肝,hbv感染預(yù)后,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,hbv發(fā)生肝硬化的高危因素,病毒載量高 hbeag持續(xù)陽性 alt水平高或反復(fù)波動 嗜酒 合并hcv hdv或hiv感染,診斷依據(jù),臨床診斷 實(shí)驗診斷 生化學(xué)檢查 hbv血清學(xué)檢查 hbv dna、基因型和變異檢查 影像學(xué)診斷 病理學(xué)診斷,慢性hbv感染,慢性乙型肝炎 hbeag陽性慢性乙型肝炎 hbeag陰性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 代償期肝硬化 失代償期肝硬化 攜帶者 慢性hbv攜帶者 非活動性hbsag攜帶者 隱匿性慢性乙型肝炎,慢性乙型肝炎,1.hbeag陽性慢性乙型肝炎 血清hbsag、hbeag陽性，抗-hbe陰性 血清hbv dna陽性 血清alt持續(xù)或反復(fù)升高 肝組織學(xué)檢查有不同程度的炎癥反應(yīng) 2.hbeag陰性慢性乙型肝炎 血清hbsag、hbeag陰性，抗-hbe陽性或陰性 血清hbv dna陽性 血清alt持續(xù)或反復(fù)升高 肝組織學(xué)檢查有不同程度的炎癥反應(yīng),慢性乙型肝炎臨床診斷名稱的建議,慢性乙型肝炎，hbeag陽性，輕、中或重度 慢性乙型肝炎，hbeag陰性，輕、中或重度,要特別重視hbeag陰性慢性乙型肝炎,1.hbeag陰性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的相對比例逐年增加 2.hbeag陰性慢性乙型肝炎臨床預(yù)后較差 3.hbeag陰性慢性乙型肝炎抗病毒治療的持續(xù)應(yīng)答率較低 4.核苷（酸）類似物抗病毒治療的耐藥比例較高,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果 1.組織病理學(xué)診斷： 肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成， 兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷 2.影像學(xué)診斷：能夠確診硬化 3.纖維化或硬化的生化診斷指標(biāo),乙型肝炎肝硬化,代償期肝硬化：一般屬child-pugh a級?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀,alt和ast可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)。可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等,失代償期肝硬化：一般屬child-pugh b、c級。患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白35g/l，膽紅素35mol/l，alt和ast不同程度升高，凝血酶原活動度 (pta) 60%,乙型肝炎肝硬化臨床診斷名稱 建議,乙型肝炎肝硬化，活動性，代償期 乙型肝炎肝硬化，活動性，失代償期 乙型肝炎肝硬化，靜止性，代償期 乙型肝炎肝硬化，靜止性，失代償期,慢性hbv攜帶者,血清hbsag和hbv dna陽性 hbeag或抗-hbe陽性 1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清alt和ast 均在正常范圍 肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常 對血清hbv dna陽性者，應(yīng)動員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和進(jìn)行相應(yīng)治療,非活動性hbsag攜帶者,血清hbsag陽性 hbeag陰性 抗-hbe陽性或陰性 hbv dna低于最低檢測限(pcr法) 1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，alt均在正常范圍 肝組織學(xué)檢查顯示：knodell 肝炎活動指數(shù)(hai)4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微,隱匿性慢性乙型肝炎,血清hbsag陰性，但血清和（或）肝組織中hbv dna陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂橛醒蹇?hbs、抗-hbe和（或）抗-hbc陽性; 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除hbv dna陽性外，其余hbv血清學(xué)標(biāo)志均為陰性; 排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷.,生物化學(xué)診斷指標(biāo),alt和ast：反映肝細(xì)胞損傷程度 血清膽紅素：與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別 凝血酶原時間（pt）及pta：反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo) 血清白蛋白：反映肝臟合成功能 甲胎蛋白（afp）：用于監(jiān)測hcc的發(fā)生,hbv血清學(xué)檢測,hbv血清學(xué)標(biāo)志及其意義 項目 意義 hbsag 表示hbv感染，s基因變異的后果？ 抗-hbs 表示對hbv有免疫力，發(fā)生s基因變異后？ hbeag 可作為hbv復(fù)制和傳染性高的指標(biāo) 抗-hbe 表示hbv復(fù)制水平低 (但有前c區(qū)突變者例外) 抗-hbc 感染過hbv，無論是否被清除，均為陽性 抗-hbc igm 提示hbv復(fù)制、近期感染 目前常采用酶免疫法（eia）、放射免疫法（ria）、微粒子酶免分析法（meia） 或化學(xué)發(fā)光法等檢測。 為了解有無hbv與丁型肝炎病毒（hdv）同時或重疊感染，可測定hdag、抗-hdv、抗-hdv igm和hdv rna。,hbeag,抗-hbe,總抗-hbc,igm 型抗-hbc,抗-hbs,hbsag,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,暴露后的周數(shù),有恢復(fù)期的急性hbv感染,滴度,igm型抗-hbc,總抗-hbc,hbsag,急性期 (6 月),hbeag,慢性期 (年),抗-hbe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后的周數(shù),進(jìn)展為hbv慢性感染,滴度,肝臟病理組織學(xué)檢查的意義,1. 評價需要治療的迫切程度； 2. 評價肝病進(jìn)展的情況； 3. 排除合并的肝臟疾?。?4. 預(yù)測抗病毒治療的應(yīng)答； 5. 發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的高危病人,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),最大限度地長期抑制或消除hbv 減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化 延緩和阻止疾病進(jìn)展 減少和防止肝臟失代償、肝硬化、hcc及其并發(fā)癥的發(fā)生 從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間,目前評價治療成功的目標(biāo),hbv dna檢測不到 alt正常 無耐藥 hbeag血清轉(zhuǎn)換 hbsag消失 出現(xiàn)抗hbs血清轉(zhuǎn)換,慢性乙型肝炎的治療方法,抗病毒 免疫調(diào)節(jié) 抗炎保肝 抗纖維化 對癥治療 抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療,持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝 病情進(jìn)展的主要病因,hbv dna水平與肝癌的相關(guān)性,chen cj. j hepatol 2005,42:16(a35),test of trend p 0.01,(臺灣隊列研究:3851例hbsag陽性者經(jīng)13年隨訪),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函數(shù),生存時間 (年),hbv dna 103 cp/ml,肝癌病死率與基線hbv病毒載量關(guān)系,低水平hbv dna 1.6 x 103 - 105 cp/ml rr = 1.8 (0.5-5.8),高水平hbv dna 105 cp/ml rr = 9.9 (3.2-31.0),chen g et al, 55th aasld, november 2004, boston, ma poster 1362,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,hbv dna105 拷貝/ml (hbeag陰性者為104 拷貝/ml)； alt 2uln 如用干擾素治療，alt應(yīng)10uln， 血總膽紅素水平應(yīng)2uln； alt 2 uln 肝組織學(xué)：knodell hai 4， 或g2炎癥壞死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,治療時機(jī)-權(quán)衡利弊的結(jié)果,不治療的情況下不良結(jié)局發(fā)生的可能性 患者現(xiàn)在有活動性肝臟疾病/中重度肝纖維化嗎？ 患者在最近10-20年會進(jìn)展為肝硬化/hcc嗎？ 治療長期獲益的可能性 一個確定的療程后持續(xù)抑制病毒或長期治療過程中獲得持續(xù)抑制病毒的可能性,患者年齡和偏愛 費(fèi)用,利益,風(fēng)險,可能出現(xiàn) 不良結(jié)局 長期持續(xù)應(yīng)答,副作用 耐藥 復(fù)燃 反彈 加劇,抗病毒治療應(yīng)答,(一) 單項應(yīng)答 1病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response)： 指血清hbv dna檢測不到 (pcr法) 或低于檢測下限 或較基線下降2 log10 2血清學(xué)應(yīng)答 (serological response)： hbeag轉(zhuǎn)陰或hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 hbsag轉(zhuǎn)陰或hbsag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 3生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response)：指血清alt和ast恢復(fù)正常 4組織學(xué)應(yīng)答 (histological response)：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值,(二) 時間順序應(yīng)答 1. 初始或早期應(yīng)答 (initial or early response): 治療12周時的應(yīng)答 2治療結(jié)束時應(yīng)答(end-of-treatment response): 治療結(jié)束時應(yīng)答。 3持久應(yīng)答 (sustained response): 治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā) 4維持應(yīng)答 (maintained response): 在抗病毒治療期間表現(xiàn)為hbv dna檢測不到 (pcr法) 或低于檢測下限，或alt正常,(二) 時間順序應(yīng)答 5反彈 (breakthrough): 達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，hbv dna水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無alt升高 有時也指alt和ast復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高 但應(yīng)排除由其他因素引起的alt和ast升高 6復(fù)發(fā) (relapse): 達(dá)到了治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后hbv dna重新升高或陽轉(zhuǎn) 有時亦指alt和ast在停藥后的再度升高 但應(yīng)排除由其他因素引起的alt和ast升高,（三）聯(lián)合應(yīng)答 (combined response) 1完全應(yīng)答 (complete response, cr): hbeag陽性慢性乙型肝炎患者，治療后alt恢復(fù)正常， hbv dna 檢測不出 (pcr法) 和hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 hbeag陰性慢性乙型肝炎患者，治療后alt恢復(fù)正常， hbv dna檢測不出 (pcr法) 2部分應(yīng)答 (partial response, pr) : 介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如hbeag陽性慢性乙型肝炎患者，治療后alt恢復(fù)正常， hbv dna 105 拷貝/ml，但無hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 3無應(yīng)答 (non- response, nr): 未達(dá)到以上應(yīng)答者,恩替卡韋,干擾素治療慢性乙型肝炎 普通干擾素 聚乙二醇干擾素,wong, dkh, et al, ann intern med. 1993; 119: 312-323,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,hbv dna,106 拷貝/ml,hbeag 消失,hbsag,陰性,干擾素,未治療,12%,對 15 個rcts 的薈萃分析(837 例病人),ifn 5 to 10 miu 每周三次， 4 至 6個月,普通-干擾素治療hbeag陽性慢乙肝薈萃分析,病人比例 ,患者 (%),12%,di bisceglie1,fattovich2,24%,19%,4.518 miu for 1252 wks 2-12 months f/u,44%,26%,17%,白種人,yalcin3,alexander4,yuen8,44%,overall range,22%,25,208,17,16,23,79,422,lok6,54,1. am j gastroenterol 1993; 2. j hepatol 1989; 3. clin infect dis 2003; 4. lancet 1987; 5. jvh 1994; 6. lancet 1988; 7. gastroenterology 1992; 8. hepatology 2001,lok7,2.510 miu for 1224 wks 6 months f/u,亞洲人,12%,thomas5,33%,普通-干擾素治療hbeag陽性慢乙肝,hbv dna -,n alt,兩者都應(yīng)答,hbsag -,干擾素6-12 個月,對照組,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,普通-干擾素治療hbeag陰性慢乙肝薈萃分析,hadziyannis et al, j hepatol 1990; 11: s133-s136 fattovich et al, hepatology 1992; 15(4): 584-589 lok et al, gastroenterology 2001;120:1835,pastore et al, j hepatol 1992; 14: 221-229 lampertico et al, hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者%,84,niederau et al. n eng j med 1996,病人生存率,無并發(fā)癥患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,ifn治療獲得hbeag 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,ifn治療未獲得hbeag清除,p=0.004*,p=0.018*,*according to the proportional hazards model,ifn 治療后取得hbeag 血清轉(zhuǎn)換 對臨床結(jié)局的影響,adapted from papatheodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,ifn治療，持續(xù)應(yīng)答 (sr) 未治療 ifn治療，非持續(xù)應(yīng)答,sr與未sr相比，p=0.027 sr者與未sr者相比，p=0.019 sr與未sr相比，p=0.048 sr者比未治療者相比，p=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,無并發(fā)癥患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,ifn 對hbeag陰性慢性乙肝患者 獲得持續(xù)應(yīng)答后的遠(yuǎn)期益處,干擾素具有長期的療效,ifn 治療后hbeag 清除者 隨訪48年80%90%維持應(yīng)答 繼hbeag 消失后，可出現(xiàn) hbsag 血清學(xué)轉(zhuǎn)換 肝臟失代償者顯著減少 存活率提高,lau dt et al. gastroenterology 1997, 113:1660 lin sm et al. hepatology 1999, 29(3):971,聚乙二醇干擾素 pegylated interferons,peg (40kd) ifn -2a (pegasys ) peg (12kd) ifn -2b (peg-intron ) （乙型肝炎適應(yīng)證尚未獲批）,25%,39%,35%,33%,26%,35%,ifn 4.5 miu tiw,peg-ifn a-2a 180ug qw,hbeag轉(zhuǎn)陰率 (%),hbeag 轉(zhuǎn)陰率,peg-ifn -2a和普通干擾素治療比較,n=46,n=51,n=51,n=51,hbv dna 轉(zhuǎn)陰率,alt 正常率,hbeag 轉(zhuǎn)換率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,12%,28%,24%,獲得應(yīng)答的病人* (%),peg-ifn -2a治療的聯(lián)合應(yīng)答率* 顯著優(yōu)于普通干擾素,4.5 miu ifn-2a,180g peg-ifn -2a,n=51,n=46,所有劑量組,n=143,p=0.036,*治療結(jié)束后24周，hbeag消失、hbv dna低于105，并且alt恢復(fù)正常,cooksley et al. jvh 2003,peg-ifn -2a治療48周，停藥24周結(jié)果,32%,19%,hbeag 血清轉(zhuǎn)換患者 (%),聚乙二醇干擾素 -2a + 安慰劑,聚乙二醇干擾素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,p=0.232 (or = 0.8),p=0.023 (or = 1.6),p0.001 (or = 2.0),lau et al. n engl j med 2005,32%,22%,hbv dna 100,000 cp/ml患者 (%),聚乙二醇干擾素 -2a + 安慰劑,聚乙二醇干擾素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,34%,271,271,272,p=0.652 (or=1.1),p=0.003 (or=1.8),p=0.012 (or=1.6),hbeag血清轉(zhuǎn)換率 hbv dna抑制率,peg-ifn -2a和普通干擾素治療 hbeag陰性慢乙肝比較,patients with hbeag seroconversion (%),alt正常,59%,hbv dna轉(zhuǎn)陰,43%,28%,29%,marcellin et al. n eng j med 2004,peg-ifn,ifn,peg-ifn,ifn,59%,44%,alt復(fù)常(%),聚乙二醇干擾素 -2a + 安慰劑,聚乙二醇干擾素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,p=0.004,治療結(jié)束后24周 (第72周),marcellin et al. n eng j med 2004,hbv dna20,000拷貝/毫升 (%),177,179,181,43%,29%,44%,p=0.849,p=0.003,p=0.007,聚乙二醇干擾素 -2a + 安慰劑,聚乙二醇干擾素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,治療結(jié)束后24周 (第72周),治療48周，停藥24周后,0,20,40,60,80,177,179,181,59%,44%,60%,peg-ifn -2a治療hbeag陰性乙肝1年 獲得更高的alt復(fù)常和hbv dna抑制,獲得hbv dna應(yīng)答*的hbeag陰性乙肝患者 可維持hbv dna的長期抑制 （至停藥后2年),100,000 cp/ml,10,000 cp/ml,周數(shù),hbv dna中位水平 (log10 cp/ml),治療期,隨訪期,長期隨訪,2,3,4,5,6,7,8,9,-4,0,12,24,36,48,60,72,84,100,114,128,140,152,*alt normalisation (30 iu/l) 24 weeks post-treatment,marcellin et al. easl 2006 poster,篩選期,peg-ifn -2a治療獲得應(yīng)答*的患者 可提高h(yuǎn)bsag血清轉(zhuǎn)換率,marcellin et al. nejm 2004;351:120617 lau et al. nejm.352;26:2682-95,*hbeag陽性乙肝：hbeag血清轉(zhuǎn)換； hbeag陰性乙肝：hbv dna和alt聯(lián)合應(yīng)答,52 周治療結(jié)束,0,10,20,30,40,50,peg-ifn 2b (n=136),peg-ifn 2b + lam (n=130),%,22%,25%,p=0.52,78 周隨訪結(jié)束,29%,29%,p=0.92,janssen et al. lancet 2005,peg-ifn -2b治療52周，隨訪26周,hbeag血清轉(zhuǎn)換率,干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素,治療前高alt水平 hbv dna 2108 拷貝ml 女性 病程短 非母嬰傳播 肝臟纖維化程度輕 對治療的依從性好 無hcv、hdv或hiv合并感染者 基因型（a、b型） 治療12周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要,1.brook mg, hepatology,1989,10:761-763. 2.van nunen ab, et al. gut. 2003 mar;52(3):420-4. 3.schiff er gut 1993; 119:312-323,干擾素治療的監(jiān)測和隨訪,干擾素不良反應(yīng)及處理,hoofnagle jh. n engl j med 1997; 336:347-356,干擾素治療的禁忌證,核苷(酸)類似物,拉米夫定 阿德福韋酯 恩替卡韋,hbsag 衣殼,部分雙鏈 dna,拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋,a(n),有感染性的hbv顆粒,(-)-dna,有感染性的hbv顆粒,mrna,cccdna,dna多聚酶,rt,被包裹的 前基因組 mrna,核苷(酸)類似物的作用機(jī)制,拉米夫定 (lamivudine),27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,療程（年）,hbeag 血清轉(zhuǎn)換 患者(%),alt 1 uln (n = 41),alt 2 uln (n = 26),拉米夫定治療hbeag陽性慢乙肝5年結(jié)果,guan, et al. 2002,拉米夫定治療hbeag陰性患者4年,gaia et al. aliment pharmacol ther. 2004; 20: 287.,0,患者 %,月,22,74,42,94,n =,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,n = 94,0/7 肝癌 應(yīng)答者中,疾病進(jìn)展患者的比例,月,安慰劑 (n=215),itt 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰劑,p=0.001,21%,9%,liaw et al, n engl j med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延緩了肝硬化患者的疾病進(jìn)展,安慰劑 (n=215) 拉米夫定 (n=436),診斷hcc的比例,診斷時間（月）,拉米夫定,安慰劑,p=0.047,不包括第一年的5個病例: hr=0.47; p=0.052,liaw et al, n engl j med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定應(yīng)用降低了hcc的發(fā)生,5%,10%,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治療時間（周）,血清 hbv dna (pg/ml),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 alt (xuln),alt,hbv dna,n=30,n=19,perrillo et al 1999,終末期肝病應(yīng)用拉米夫定治療的效果,膽紅素 (xuln),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治療時間（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 變化),n=30,n=19,perrillo et al 1999,終末期肝病應(yīng)用拉米夫定治療的效果,野生型 (n=221),ymdd變異 (n=209) (49%),隨機(jī)化之后的時間 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病進(jìn)展 的患者%,安慰劑 (n=215),ymdd變異,野生型,安慰劑,5%,13%,21%,liaw et al, nejm 2004,拉米夫定長期治療可延緩疾病進(jìn)展,肝組織學(xué)檢查,肝組織學(xué)檢查,應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療監(jiān)測和隨訪,無論治療前hbeag陽性或陰性，治療1年時hbv dna仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療(可先重疊用藥13個月) 肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥,應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療時的監(jiān)測和隨訪,*注：資料分別來源于paris jsm,et al.lancet,2003,361:1319；poutanen sm, et al. n engl j med 2003 apr 10 epub ahead of print；tsang kw, et al. n engl j med 2003 apr 11 epub ahead of print；lee n, et al. n engl j med 2003 apr 14epub ahead of print,病 毒,肝細(xì)胞,dnap錯配率及變異 cccdna半衰期長 感染肝細(xì)胞半衰期長,病毒持續(xù)存在,選擇壓力 抗病毒藥物 免疫應(yīng)答 其他,選擇性耐藥變異株,圖 病毒持續(xù)及藥物耐受發(fā)生機(jī)制,宿 主,免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法 胸腺肽1副作用小，使用安全 對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽 1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月,免疫調(diào)節(jié)治療,苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。 我國的臨床研究表明，該藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗hbv作用 但其抗hbv的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗加以驗證 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗證,其他抗病毒藥物及中藥治療,不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療hbeag陽性或陰性慢性乙型肝炎 。對ifn 、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究 不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者 有研究報道，拉米夫定和胸腺肽1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí) 干擾素或拉米夫定與其他藥物 (包括中草藥) 聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí),關(guān)于聯(lián)合治療,對慢性hbv攜帶者，應(yīng)動員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示knodell hai 4，或g2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療 對非活動性hbsag攜帶者一般不需治療 上述兩類攜帶者均應(yīng)每36個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)alt 2uln，且同時hbv dna陽性，可用ifn 或核苷 (酸) 類似物治療 (-2),慢性hbv攜帶者和非活動性hbsag攜帶者,對于hbv dna 定量1105拷貝/ml，alt水平2uln者，或alt2uln，但肝組織學(xué)顯示knodell hai 4，或g2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療 可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用ifn- (alt水平應(yīng)10uln) 或核苷 (酸) 類似物治療 對hbv dna陽性但低于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，hbv dna仍未轉(zhuǎn)陰，且alt異常，則應(yīng)抗病毒治療,hbeag陽性慢性乙型肝炎患者,ifn ：5 mu (可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為 6個月 。有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或 更長 。應(yīng)注意劑量及療程的個體化。如治療6個 月無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物 pegifn -2a：180g，每周1次，皮下注射，療程1 年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定,hbeag陽性慢性乙型肝炎患者,hbeag陽性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定: 100 mg，每日1次口服。治療1年時，如hbv dna檢測不到 (pcr法) 或低于檢測下限，alt復(fù)常，hbeag轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-hbe者，建議繼續(xù)用藥，直至hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次 (每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥 ，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo) 阿德福韋酯：10 mg，每日1次口服。參照拉米夫定療程 恩替卡韋：0.5 mg (拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程參考拉米夫定,hbv dna 定量 1104 拷貝/ml，alt水平2uln者，或alt 2uln，但肝組織學(xué)檢查顯示knodell hai 4，或g2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療 由于難以確定治療終點(diǎn)，因此，應(yīng)治療至檢測不出hbv dna (pcr法)，alt復(fù)常。此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 對達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)hbv dna陽性，且alt異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療,hbeag陰性慢性乙型肝炎患者,因需要較長期治療，最好選用ifn (alt水平應(yīng)10uln) 或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療 ifn ：普通ifn 500萬iu， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年 pegifn -2a：180g，每周1次，皮下注射，療程至少1年,hbeag陰性慢性乙型肝炎患者,hbeag陰性慢性乙型肝炎患者,阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服，療程至少1年。 當(dāng)監(jiān)測3次 (每次至少間隔6個月) hbv dna檢測不到 (pcr法) 或低于檢測下限和alt正常時可以停藥 拉米夫定：100 mg， 每日1次口服，療程至少1年。治療 終點(diǎn)同阿德福韋酯 恩替卡韋：0.5mg (拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參考阿德福韋酯,監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、hbv dna）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段 完全應(yīng)答最低療程：hbeag陽性chb者24月,hbeag陰性chb者30月,核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程,hbeag陽性者的治療指征為hbv dna 105拷貝/ml (hbeag陰性者為hbv dna 104拷貝/ml)，alt正?；蛏?治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和hcc的發(fā)生 拉米夫定：100 mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用 阿德福韋酯：10 mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用 干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量,代償期乙型肝炎肝硬化患者,治療指征為hbv dna陽性，alt正常或升高 治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證 () 對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥 一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的核苷(酸)類似物,失代償期乙型肝炎肝硬化患者,普通ifn-治療無應(yīng)答患者：規(guī)范的普通ifn-治療無應(yīng)答者，再次應(yīng)用普通ifn-治療的療效很低 ()。可試用pegifn-2a或核苷 (酸) 類似物治療 (iii) 強(qiáng)化治療：指在初始23周每日應(yīng)用普通ifn-。目前對此療法意見不一，不予推薦 () 停用核苷 (酸) 類似物后復(fù)發(fā)者：如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷 (酸) 類似物治療。如無禁忌證，亦可用ifn-治療 (iii),其他特殊情況的處理,應(yīng)用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變：拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈” 建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (i)，并重疊13個月或根據(jù)hbv dna檢測陰性后撤換拉米夫定 也可使用干擾素 (建議重疊用藥13個月),其他特殊情況的處理,-干擾素用于兒童慢性乙肝的治療,10mu/m2 tiw 12 周 (n=24),6mu/m2 tiw 24 周 (n=149),5mu/m2 tiw 12 周 (n=95),7.5mu/m2 tiw 24 周 (n=77),完全病毒學(xué)應(yīng)答 = hbeag 陰性, hbv dna 陰性,基線 alt,0,10,20,30,40,50,60,1 x uln,2 x uln,5 x uln,安慰劑 (n=95),拉米夫定 (n=191),11/88,43/183,9/58,33/97,4/17,8/16,病人比例 (%),50%,24%,34%,16%,23%,13%,sokal et al., j hepatol 2001 (abstr),不同alt基線水平患者的完全病毒學(xué)應(yīng)答,完全病毒學(xué)應(yīng)答 = hbeag 陰性, hbv dna 陰性,0,5,10,15,20,25,30,兒童患者,成人患者,成人患者,12/95,44/191,病人 (%),13%,23%,27%,13%,25%,9%,29/108,7/53,16/63,6/69,安慰劑 (n=95),拉米夫定 (n=191),sokal et al., j hepatol 2001 (abst); schiff et al., hepatology 1998 (abst); dienstag et al., nejm 1999,兒童與成人患者的完全病毒學(xué)應(yīng)答比較,兒童患者,12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通ifn- 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為36 mu/m2，最大劑量不超過10 mu/m2 在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療,目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較,核苷（酸）類似物 口服給藥 抑制病毒作用強(qiáng) 不良反應(yīng)少而輕微 可用于肝功能失代償者 療程相對不固定 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久 長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化, 干擾素 療程相對固定 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高 療效相對持久 耐藥變異較少 需要注射給藥 不良反應(yīng)較明顯 不適于肝功能失代償者,nucs治療療程,easl clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis b. journal of hepatology 2009; 50: 227-242.,hbeag 陽性患者,hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴hbv dna檢測不到后, 應(yīng)鞏固治療6-12月后才能停藥 hbeag陰性患者, 未獲得hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換的hbeag陽性患者和肝硬化患者應(yīng)接受長期治療,獲得持久應(yīng)答不代表需要終生治療 hbeag陽性患者應(yīng)用核苷（酸）類似物治療獲得hbeag 血清轉(zhuǎn)換后可以實(shí)現(xiàn)有限療程,治療終點(diǎn),治療終點(diǎn),血清 hbv dna 檢測不到 (10-15iu/ml),hbsag 消失伴有/不伴有抗-hbs 出現(xiàn),easl clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis b. journal of hepatology 2009; 50: 227-242.,理想治療終點(diǎn) (hbeag+與 hbeag-),滿意治療終點(diǎn) (hbeag+),其次的最希望達(dá)到的終點(diǎn) (hbeag+ 與 hbeag-),hbv 感染完全恢復(fù) 長期預(yù)后改善,持續(xù)hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換與患者臨床預(yù)后改善相關(guān),核苷類似物治療：維持hbv dna 低于檢測下限 干擾素治療：停藥后持久抑制hbv dna,hbeag 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,慢性乙型肝炎,代償性肝病,hbeag陽性,hbeag陰性,alt 2uln hbv dna 1105,alt 2uln,alt 2uln hbv dna 1104,ifn，或 pegifn 2a， 或拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋,ifn，或 pegifn 2a， 或阿德福韋酯，或拉米夫定，或恩替卡韋,觀察，alt升高或肝穿刺檢查有中、重度炎癥者可考慮治療,失代償性肝病、 肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者，可用其他已批準(zhǔn)的核苷 (酸) 類似物,中國慢性乙型肝炎抗病毒治療流程圖,抗病毒治療藥物的選擇,醫(yī)生的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗 現(xiàn)有的最佳臨床證據(jù) 現(xiàn)有抗病毒治療藥物的特點(diǎn) 患者的具體病情及其個人意愿 結(jié)合本指南的原則,抗炎保肝治療的地位,/ohrms/dockets/ac/05/slides/9.,抗炎保肝治療,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，