干燥腎損害

干燥綜合征腎損害 概述 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 概 述 干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體 的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫 性炎癥反應主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上 皮細胞，故又名自身免疫性外分泌腺體 上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病。 概 述 臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚 有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥 狀。 其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。 以口眼干燥為主要臨床表現(xiàn)、外分泌腺淋巴細胞浸潤為 特征的全身性自身免疫病 易感人群：年齡40-60歲，男:女為1 : 9 我國患病率0.77%，老年人5% 臨床特點：1. 口眼干燥為主要特點 2. 多系統(tǒng)損害：肺、肝、腎、 淋巴系統(tǒng)等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、 HCV、HIV 2. 遺傳：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原發(fā)性和繼發(fā)性兩類 概 述 骨科 風濕免疫科 眼科 血液科 消化科 原發(fā)干燥 綜合征 口腔科 腎內(nèi)科 呼吸科 涉及多個學科 流行病學 患病率 中國(1992年) 哥本哈根標準：患病率0.77% 圣地亞哥標準：患病率0.29% 民族HLA相關(guān)性 白種人HLA-B8 HLA-DR3 HLA-DW3 希臘HLA-DR52，HLA-DR5 以色列HLA-DR11（DR5亞型） 日本HLA-DR53 中國HLA-DR3，DR2，DR53* 原發(fā)性干燥綜合征與HLA的關(guān)連 概述 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 激活自身免疫反應的環(huán)境因素 CMV病毒：SS血清中出現(xiàn)抗體。 EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表達。 逆轉(zhuǎn)錄病毒：HTLV-1高表達，抗體陽性。 原癌基因：c-myc基因的mRNA表達。 發(fā)病機制 遺傳因素：HLA-B8、DR3等。 自身免疫持久化：B細胞多/單克隆性免 疫增殖異常。 淋巴細胞、細胞因子和免疫病理損傷。 水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布 和轉(zhuǎn)運異常。 M3型毒蕈堿樣受體：抗M3R抗體阻斷乙 酰膽堿對腺體分泌信息的傳遞。 SSSS患者外周血的免疫異常患者外周血的免疫異常 高 球蛋白血癥 多種自身抗體（ANA、RF、SSA、SSB、 AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T細胞亞群功能異常 NK細胞功能下降 B細胞增加 分子水平 細胞水平 免疫異常 = 免疫功能低下 自身抗體 ANA 、抗 SSA抗體 及抗胞襯蛋白抗體在 女性較男性更常見, 另外，抗CCP 抗體在 原發(fā)SS中的陽性率約 (4% F/18% M). 男性患者SS的診斷更依賴于病理。 SS患者唾液腺的免疫異常 CD4 +、CD45RO + T細胞浸潤 B細胞活化 NK細胞 自身抗體和免疫球蛋白 黏附分子表達增強 腺上皮細胞HLA-DR表達異常 病毒感染與口干癥 攜帶HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎 病毒后易出現(xiàn)sicca 綜合征 基本病理特點 腺體間質(zhì)的淋巴細胞浸潤 外分泌腺上皮細胞破壞和萎縮 血管炎：血管周圍淋巴細胞 漿細胞浸潤 炎性滲出 概述 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 原發(fā)原發(fā)SSSS的系統(tǒng)性表現(xiàn)的系統(tǒng)性表現(xiàn) 系統(tǒng)損害 陽性率% 關(guān)節(jié)痛 94 關(guān)節(jié)炎 17 肌痛 54 皮膚血管炎 26 系統(tǒng)性血管炎 13 雷諾現(xiàn)象 8 肺部疾病 44 腎病 8 系統(tǒng)損害 陽性率% 貧血 10 白細胞減少 42 淋巴結(jié)病 50 脾大 23 惡性淋巴瘤 14 CNS表現(xiàn) 13 外周性神經(jīng)表現(xiàn) 15 胃腸道表現(xiàn) 24 原發(fā)原發(fā)SSSS的首發(fā)癥狀的首發(fā)癥狀 明顯口干、眼干 反復腮腺腫痛 反復關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)無畸形 WBC、PLT降低 不明原因肝功能異常 腎小管酸中毒表現(xiàn) 肺間質(zhì)纖維化表現(xiàn) 本院資料：50%以口干/眼干為首發(fā)表現(xiàn) 原發(fā)原發(fā)SSSS的系統(tǒng)性表現(xiàn)的系統(tǒng)性表現(xiàn) 關(guān)節(jié)炎：非骨質(zhì)破壞性 肺部表現(xiàn)：肺間質(zhì)纖維化、肺動脈高壓 血液系統(tǒng)：一系或三系減少 腎臟：腎小管功能異常 消化系統(tǒng)：自身免疫性肝炎等 皮膚：雙下肢紫癜 PSS和腎臟損害 腎臟是pSS最常見的受累器官之一,文獻報道其發(fā)生率 為18.4% 67%。 pSS腎臟損害主要表現(xiàn)為: ( 1)間質(zhì)性腎炎:腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、腎鈣 化、范可尼綜合征、腎小管性蛋白尿。 (2)血管炎:小動脈炎、壞死性小動脈炎。 ( 3)腎小球腎炎:膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎 炎、局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球 腎炎。 PSS和腎臟損害 腎小管功能障礙突出表現(xiàn)為遠端腎小管 性酸中毒。 腎小管性蛋白尿。 間質(zhì)性腎炎 1.1間質(zhì)性腎炎 pSS最常見的腎臟損害是小管問質(zhì)性腎炎(tubulointerstial nephritis，TIN)， 多見于相對年輕的患者，其病理特點為以CD4+T淋巴細胞為主的細胞在 間質(zhì)的浸潤并伴有腎小管的萎縮和纖維化。臨床表現(xiàn)可有尿液濃縮功能障 礙導致的低滲尿、完全或不完全性低血鉀型遠端腎小管酸中 distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1，也有少數(shù)表現(xiàn)為近端腎小管酸中 毒proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2或Fanconi綜合征。 據(jù)報道，RTA在pSS患者中的發(fā)病率高達2230，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨 床的過程，通過酸負荷試驗方能確診，或者僅表現(xiàn)為較輕癥狀，一般不致 發(fā)展至腎功能衰竭，尿液濃縮功能障礙可能為最早出現(xiàn)的腎臟受累的臨床 表現(xiàn)，但由于癥狀較輕，往往容易被忽視。 111低血鉀型遠端腎小管酸中毒：pSS合并RTA 1的發(fā)病 機制尚不十分清楚，可能與體內(nèi)自身抗體與腎小管存在交叉 免疫反應，從而引起局部免疫性損害有關(guān)。Soy等研究認為ss引起腎小管功能障礙主 要是由于免疫機制所致，高免疫球蛋白血癥可能也有部分作用。而Bae等通過腎組 織活檢，經(jīng)免疫組織化學分析后認為，pSS導致RTA 1的直接原因與患者集合小管上 皮細胞的質(zhì)子泵缺失有關(guān)。 RTA l的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、尿液 不能酸化等，嚴重者出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣化、腎性尿崩癥等。這是因為RTA 1系由遠 端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無法形成高氫離子(H+)梯 度。由于遠端腎小管泌氫功能障礙，H+不能排出，使尿PH持續(xù)6，而血呈酸中毒 表現(xiàn)，同時K+排泄過多造成低血鉀癥狀。 RTA導致腎結(jié)石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細胞內(nèi)、小管外間質(zhì)及 小管內(nèi)結(jié)晶沉著，同時酸中毒使能阻止尿結(jié)石形成的枸櫞酸鹽排出減少，尿液偏堿 性則易形成鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石。因而臨床上對腎鈣化性結(jié)石患者，尤其反復出現(xiàn)者 ，不能忽視RTA為其常見病因之一。極少數(shù)患者甚至可能以RTA 1引起的腎鈣化作 為SS的初發(fā)癥狀，因此對于RTA 1合并腎鈣化者，一定要注意排查pss的相關(guān)抗體。 另外，許多患者可表現(xiàn)為多種自身抗體陽性伴冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，再次 表明機體免疫系統(tǒng)功能異常，尤其是體液免疫在該病發(fā)病以及導致系統(tǒng)性癥狀中的 作用。 Ren等通過對我國130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)， 多達95例(731)合并RTA，而其中91例為RTA 1。RTA， 尤其是RTA 1在pSS患者中的高發(fā)病率提示pSS是RTA重 要的發(fā)病因素之一。 112近端腎小管酸中毒：RTA 2則是由近端腎小管酸化功 能障礙引起，主要表現(xiàn)為HC03重吸收障礙，與RTA 1一樣可 出現(xiàn)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥等。 RTA 2雖可單獨存在，但是更常為復合性近端腎小管功能缺 陷Fanconi綜合征的一個組成。后者由于近端腎小管對多 種物質(zhì)重吸收障礙，臨床可出現(xiàn)腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸 鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸氫鹽尿等，并相應出現(xiàn)低磷血癥、低尿 酸血癥及近端腎小管酸中毒，甚至因此引起骨病。 RTA低鉀血癥是由于管腔內(nèi)H+減少，從而K+替代H+與Na+交換，使K+ 從尿中大量排出所致。 Ren等晰究發(fā)現(xiàn)，pSS患者低鉀血癥的發(fā)生率相當高(469)， 而所有這些患者最終都被確診合并完全性RTA l，從而提示 低鉀血癥是診斷RTA的一個重要線索。低鉀血癥嚴重者可引 起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病(呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功 能障礙)。低鉀性麻痹是一種可逆的臨床急癥。眾所周知，RTA雖可引起低 鉀性麻痹，pss以低鉀性麻痹作為首發(fā)癥狀的卻較 為少見。但極少數(shù)患者可能因低鉀性麻痹累及呼吸肌而導致 嚴重后果，因此對此類情況亦須提高警惕。 114 RTA與骨?。翰糠諶TA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中毒、低磷酸鹽血癥及維 生素D缺乏等相關(guān)。維生素D缺乏的原因主要是由于腎臟的間質(zhì)性炎癥和腎小管的 免疫損傷造成1-oL羥化酶活性下降，因此經(jīng)肝臟羥化形成的25(OH)D，不能在腎臟 轉(zhuǎn)化為1，25(0H)2D。加之腎小管對鈣離子的通透性增加，重吸收減少，致使患者 骨礦化不良而出現(xiàn)骨軟化，嚴重者還可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。 12腎小球腎炎 相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN)的發(fā)病率較低，Manthorpe等認 為其發(fā)病機制可能與循環(huán)免疫復合物(circulating immuBe complexes，CIC)的沉積有 關(guān)。GN的腎臟病理表現(xiàn)可為膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化、膜增生性GN等不同類 型。Maripuri等報道24例pSS腎損害中7例(292)存在腎小球病變，其中3例為局灶 節(jié)段性腎小球硬化，2例為膜增生性腎小球腎炎，1例為膜性腎病，1例為輕微病 變。劉正釗等報道62例pSS腎損害患者中8例(129)患者存在免疫復合物性GN， 其中6例為系膜增生伴IgA沉積，2例為膜性腎病。 pSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎病綜合征，小管間 質(zhì)損傷為主的患者較少出現(xiàn)上述表現(xiàn)。pSS伴大量蛋白尿時，需警惕存在腎小球膜 性病變可能。除此之外，發(fā)生腎小球病變的患者血清冷球蛋白水平明顯高于發(fā)生 TIN的患者。pSS病程后期出現(xiàn)伴有冷球蛋白血癥的GN提示存在單克隆或多克隆的 B細胞活化，需警惕B細胞淋巴瘤的發(fā)生。而且，與TIN相比，GN有著更多的上皮 炎癥外的表現(xiàn)，也常與冷球蛋白血癥和低補體C4血癥相關(guān)，往往出現(xiàn)在pSS病程后 期，并且有著更高的致死率?？谘鄹稍锇Y狀往往先于GN出現(xiàn)，后者則與更廣泛的 小血管受累，如觸及性紫癜(palpable purpura)或其他血管炎性皮膚損害，以及周圍神 經(jīng)病變或B細胞淋巴瘤相關(guān)。 實驗室檢查 自身抗體 ANA 抗Ro/SSA抗體 抗La/SSB抗體 抗a-胞襯蛋白抗體 抗毒蕈堿受體M3抗體 類風濕因子 抗中性粒細胞胞漿抗體 抗線粒體抗體 陽性率% 60-80 50-70 30-60 65-95 100 60-80 10-25 13 其他輔助檢查 實驗室 血沉 免疫球蛋白 蛋白電泳 抗平滑肌抗體 抗唾液腺導管抗體 抗甲狀腺抗體 抗胃壁抗體 ?？茩z查 口腔科 唇腺活檢 唾液流率測定 腮腺造影 腮腺掃描 陽性率% 82-90 80 76 30 20-40 10-50 5-30 眼科 Shirmer試驗 淚膜破裂時間 角膜熒光染色 SCHIRMERS試驗 用一片5mmX35mm的濾紙，距一端5mm處折成直角，將該端置入 眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)，閉眼5分鐘后取下濾紙，自折疊處測量潮濕部 分的長度，少于10mm為陽性。 腮腺造影 在以腮腺導管病變診斷SS時,末梢導管擴張是理想的篩選診斷 標準,而分支導管和主導管邊緣毛糙則是對SS的確診標準。 腮腺病理 有病變者可見成簇的淋巴細胞、漿細胞浸潤。 細胞數(shù)在50個以上記為一個病灶，若在4mm2內(nèi)能見到1個以上 病灶即為陽性。 概述 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 診斷中的問題： 癥狀隱匿，就診不及時 缺乏特異癥狀 (疲勞，低熱，肌肉 關(guān)節(jié)痛等) I. 口干：3項中超過1項 1. 口干3月；2. 成年后反復或持續(xù)腮腺腫大；3. 咽干食需水幫助 II. 眼干： 3項中超過1項 1. 眼干持續(xù)3月以上; 2. 時常眼睛發(fā)澀; 3. 每天至少用三次人工眼淚 III. 眼干體征：以下檢查超過1項陽性 1. Schirmer試驗陽性; 2. 孟加拉紅角膜染色陽性 IV. 唇腺活檢：1個淋巴細胞浸潤灶 V. 唾液腺檢查：以下檢查超過1項陽性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素掃描 VI. 自身抗體： 抗SSA和/或SSB抗體陽性 * 1. pSS：有下述兩項中任1項： a. I-VI中4 項以上 (IV 或VI 必備) ； b. III-VI 中3 項陽性 2. sSS：CTD I、II 中任1 項III-V 中任2 項 3. 除外：放療史，丙肝等。 Ann Rheum Dis 2002;61:554-558 干燥綜合征Euro-US分類標準(2002年) 概述 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 治 療 對癥治療 （1）口干的治療： 避免吸煙、飲酒及服用抗膽堿類藥物等 保持口腔清潔，減少齲齒的可能 M3受體激動劑毛果蕓香堿、茴三硫?qū)诟伞⒀鄹砂Y 狀有效 （2）眼干的治療：人工淚液， 唯地息等滴眼 （3）肌肉及關(guān)節(jié)痛：非甾類抗炎藥 （4）腎小管酸中毒：碳酸氫鈉，枸櫞酸鉀 （5）外科手術(shù) 根據(jù)有無器官、系統(tǒng)受累及其程度選擇 1、羥氯喹：0.2g 2次/日 2、糖皮質(zhì)激素：中、小劑量（每日0.5mg/kg） 3、免疫抑制劑：有器官受累者 硫唑嘌呤 50mg，23次/日 來氟米特10mg，1次/日 環(huán)磷酰胺（400800mg/24周） 4、植物藥（帕夫林等 ） 5、免疫吸附 系統(tǒng)治療 系統(tǒng)治療 對于出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化、WBC或PLT降 低、自身免疫性肝炎等內(nèi)臟損傷的患者 應給予糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量一般 在0.5mg/kg/d，癥狀緩解后逐漸減量。 激素治療效果不佳者應加免疫抑制劑治 療。 1. 方法： 免疫吸附、單個核細胞清除、血漿置 換等，1次/W 4 - 8。 2. 適應癥：正規(guī)治療無效, 免疫球蛋白明顯增高, 多種自身抗體陽性等。 3. 療效： 對重癥SS有明顯療效，副作用少。 4. 聯(lián)合治療：聯(lián)合DMARDS治療，既有近期療效， 又可能取得遠期的效果。 免疫凈化對難治性SS 治療作用的評價 預后 SS的主要死亡原因為肺間質(zhì)纖維化、肺動脈 高壓、腎功能衰竭、惡性淋巴瘤、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)病變。 概述 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 案例分析 周某，男，66歲，主因“間斷聲嘶3年，口 干、眼干2年，淋巴結(jié)腫大伴腹痛1年，加重4月 ”于2004年2月入院。 首發(fā)表現(xiàn)聲嘶，右頜下有一花生大小的腫物 1年后口干、眼干 2年后腹痛，全身皮膚瘙癢，左腋下、左鎖 骨上、雙頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大 聲音嘶啞、口干、眼聲音嘶啞、口干、眼 干、淋巴結(jié)腫大伴腹痛干、淋巴結(jié)腫大伴腹痛 醫(yī)院一 B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié) ， 左腎萎縮，左腎積水，脾大，考慮淋巴瘤 淋巴結(jié)活檢（頸部）：反應性增生 醫(yī)院二 免疫球蛋白、蛋白電泳、自身抗體考慮淋巴瘤 醫(yī)院三 淋巴結(jié)活檢（鎖骨上）：反應性增生 醫(yī)