甲狀腺功能亢進癥 (2)

甲狀腺功能亢進癥,河北醫(yī)大二院內(nèi)分泌科陳彥霞,1,內(nèi) 容,概念病因臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷與鑒別診斷治療甲狀腺危象浸潤性突眼亞臨床甲亢的治療癭病,2,一、概念,甲狀腺功能亢進癥： 甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism，簡稱甲亢）系指由多種病因?qū)е麦w內(nèi)TH分泌過多，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組疾病的總稱，故通常所指的甲亢是一種臨床綜合征，而非具體的疾病。 甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循環(huán)中甲狀腺激素過多，引起甲亢表現(xiàn),3,概念,甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）包括甲狀腺濾泡被炎癥破壞、濾泡內(nèi)儲存的甲狀腺激素過量進入循環(huán)引起的甲狀腺機能亢進 亞急性甲狀腺炎 安靜型甲狀腺炎 產(chǎn)后甲狀腺炎,4,二、病因,彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。┘s占全部甲亢的8085多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢自主性高功能甲狀腺腺瘤 （Plummer disease）甲狀腺炎所致暫時性甲亢碘甲亢甲狀腺濾泡癌垂體性甲亢 HCG(人絨毛膜促性腺激素 )相關性甲亢 醫(yī)源性甲亢,5,三、臨床表現(xiàn),甲狀腺毒癥彌漫性甲狀腺腫眼征脛前粘液水腫,6,甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn),高代謝綜合征：疲乏無力、怕熱多汗、皮膚溫暖潮濕、體重銳減和低熱，危象時可有高熱。糖耐量減低或使糖尿病加重。血總膽固醇降低。負氮平衡精神神經(jīng)系統(tǒng) ：多言好動、緊張焦慮、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、記憶力減退、手眼震顫心血管系統(tǒng) ：心悸氣短、心動過速、第一心音亢進，收縮壓升高、舒張壓降低，脈壓大，合并甲亢心，見心律失常、心臟增大消化系統(tǒng) ：排便次數(shù)增多，肝大、肝功能異常,7,甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn),肌肉骨骼系統(tǒng) ：甲亢性周期性癱瘓，主要累及下肢造血系統(tǒng) ：白細胞總數(shù)、中性粒細胞減少、淋巴及單核細胞增多生殖系統(tǒng) ：女性月經(jīng)減少或閉經(jīng)，男性陽痿,8,甲狀腺腫臨床表現(xiàn),彌漫性、對稱性，質(zhì)地不等，無壓痛甲狀腺上下極可觸及震顫可聞及血管雜音,9,眼征,單純性突眼 與甲狀腺毒癥所致交感神經(jīng)興奮眼外肌 群和上瞼肌所致 浸潤性突眼 眶后組織的自身免疫炎癥：眶內(nèi)和球后組織體積增加、淋巴細胞浸潤和水腫所 致,10,單純性突眼,無癥狀 輕度突眼：突眼度不超過18毫米 瞬目減少 炯炯發(fā)亮 上瞼攣縮 眼裂增寬,11,浸潤性眼征,浸潤性眼征 癥狀：眼內(nèi)異物感、脹痛、畏光、流 淚、復視、斜視、視力下降 眼球顯著突出 突眼度多超過18毫米 二側(cè)多不對稱 少數(shù)患者僅有單側(cè)突眼 眼瞼腫脹，結(jié)膜充血水腫 眼球活動受限，嚴重者眼球固定 眼瞼閉合不全,12,脛前粘液性水腫,約5%患者有典型對稱性粘液性水腫，常與浸潤性突眼同時或之后發(fā)生，有時不伴甲亢而單獨存在。多見于小腿脛前下1/3部位，稱為脛前粘液性水腫，是本病的特異性表現(xiàn)之一,13,四、實驗室檢查,血清TSH和甲狀腺激素測定 TSH測定是診斷甲亢的首選檢查指標， 可作為單一指標進行甲亢篩查。 甲狀腺功能改變時，TSH的波動較T3、T4更迅速而顯著，故血中TSH是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標，尤其對亞臨床型甲亢和亞臨床型甲減的診斷有重要意義。 甲亢：TSH降低（0.1mU/L) 但垂體性甲亢不降低或升高,14,實驗室檢查,FT3、FT4：FT3、FT4不受血中TBG變化的影響，直接反應甲狀腺功能狀態(tài)。其敏感性和特異性均明顯高于TT3、TT4。 有影響TBG的因素時選用 妊娠 肝病 服用雌激素 腎病 糖皮質(zhì)激素,15,實驗室檢查,血清TT3 血清中T3與蛋白結(jié)合達99.5%以上， 故TT3亦受TBG的影響。TT3濃度的變化常與TT4的改變平行，但在甲亢初期與復發(fā)早期，TT3上升往往很快，約4倍于正常；TT4上升較緩，僅為正常的2.5倍。故TT3為早期GD、治療中療效觀察及停藥后復發(fā)的敏感指標，亦是診斷T3型甲亢的特異指標。,16,實驗室檢查,血清TT4 是判定甲狀腺功能最基本的篩選指標。血清中99.95%以上的T4與蛋白結(jié)合，其中80%90%與TBG結(jié)合。TT4是指T4與蛋白結(jié)合的總量，受TBG等結(jié)合蛋白量和結(jié)合力變化的影響；TBG又受妊娠、雌激素、病毒性肝炎等因素影響而升高；受雄激素、低蛋白血癥（嚴重肝病、腎病綜合征）、潑尼松等影響而下降。,17,實驗室檢查,甲狀腺自身抗體 TRAb(TSH受體抗體）：有商業(yè)藥盒 未經(jīng)治療的GD病人，血甲狀腺刺激抗體 （TSAb）陽性檢出率可達 80%100%，有早期診斷意義，對判斷病情活動、是 否復發(fā)亦有價值；還可作為治療后停藥的重要指標。 TSAb（甲狀腺剌激抗體）：測定復雜 臨床應用： 可作為病因診斷 判斷預后 停藥指標 預測新生兒甲亢,18,實驗室檢查,131I攝取 甲狀腺攝碘率主要受垂體促甲狀腺激素的影響，促甲狀腺激素越高，甲狀腺的攝碘率越高，促甲狀腺激素越低，甲狀腺越低一般情況下不需要與亞甲炎、產(chǎn)后甲狀腺炎、碘甲亢鑒別 Graves甲亢 亞甲炎 結(jié)節(jié)性甲腫伴甲亢 產(chǎn)后甲狀腺炎 高功能腺瘤 碘甲亢,19,實驗室檢查,超聲檢查 GD時，甲狀腺呈彌漫性、對稱性、均勻性增大（可增大23倍），邊緣多規(guī)則，內(nèi)部回聲多呈密集、增強光點，分布不均勻，部分有低回聲小結(jié)節(jié)狀改變。腺體腫大明顯時，常有周圍組織受壓和血管移位表現(xiàn)。多普勒彩色血流顯像（color doppler flow imaging, CDFI）示患者甲狀腺腺體內(nèi)血流呈彌漫性分布，為紅藍相間的簇狀或分支狀圖像（繁星閃爍樣血流圖像），血流量大，速度增快，超過70cm/s，甚至可達200cm/s。血流量為正常人的810倍。,20,五、診斷,Graves甲亢： 甲亢診斷成立 甲狀腺呈彌漫性腫大或者無腫大 TRAb陽性 其他甲狀腺自身抗體如TPOAB、TgAb陽性亦有提 示作用 浸潤性突眼 脛前粘液性水腫 具備前兩項者診斷即可成立，其他4項進一步支持診斷確立,21,診斷,結(jié)節(jié)性甲腫伴甲亢： 有甲狀腺腫病史 臨床甲亢表現(xiàn) 甲狀腺結(jié)節(jié)性腫大 T3、T4，TSH 中老年病人多見 掃描可見多發(fā)熱結(jié)節(jié) 或冷熱結(jié)節(jié),22,診斷,自主功能性腺瘤：甲狀腺單結(jié)節(jié) 直徑一般在4cm以上 臨床甲亢表現(xiàn) T3、T4，TSH 甲掃：腺瘤部位熱結(jié)節(jié) 其余部位顯影淡或不顯 影,23,診斷,亞甲炎：有發(fā)熱等全身癥狀 甲狀腺腫大疼痛（放射） T3、T4、TSH 131I攝取 對激素治療有特殊效果,24,鑒別診斷,安靜型甲狀腺炎：甲狀腺無痛性腫大 病程呈甲亢-甲減-正常 過程 甲亢階段：T3、T4 131I攝取 甲減階段：T3、T4 131I攝取,25,鑒別診斷,橋本甲狀腺炎 橋本氏甲亢：兼有橋本和甲亢 臨床表現(xiàn)與Graves甲亢相似 但甲狀腺質(zhì)地較韌 血清TgAb和TPOAb高滴度 對抗甲狀腺藥物治療反應敏感 橋本假性甲亢(橋本一過性甲亢）：破壞引起 甲亢一過性 131I攝取降低,26,六、治療,一般治療 應予適當休息。注意補充足夠熱量和營養(yǎng)，包括糖、蛋白質(zhì)和B族維生素等。精神緊張、不安或失眠較重者，可給予安定類鎮(zhèn)靜劑?？寡趸瘎┖蜖I養(yǎng)支持治療對甲亢患者的恢復有益 。另有學者報道心理支持治療亦非常重要，特別是在甲亢緩解以后。,27,治療,甲狀腺藥物治療放射性碘（RAI）治療外科手術治療,28,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,ATD治療是甲亢的基礎治療 其優(yōu)點是：療效較肯定；不會導致永久性甲減；方便、經(jīng)濟、使用較安全。其缺點是：療程長，一般需12年，有時長達數(shù)年；停藥后復發(fā)率較高，并存在原發(fā)性或繼發(fā)性失敗可能；可伴發(fā)肝損害或粒細胞減少癥等。 單純ATD治療的患者只有30%-40%在甲亢控制后10年后仍保持甲狀腺功能正常 復發(fā)率高達50%-60%，一旦復發(fā)再次藥物治療很少能達到完全緩解的效果，此時應根據(jù)患者病情尋找替代的治療方法如RAI治療,29,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,目前應用的主要藥物包括： 甲巰咪唑 （MMI，他巴唑） 丙基硫氧嘧啶 （PTU）,30,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,ATD的作用機制1 都可抑制TH合成，如抑制甲狀腺過氧化物酶活性，抑制碘化物形成活性碘，影響酪氨酸殘基碘化，抑制單碘酪氨酸碘化為雙碘酪氨酸及碘化酪氨酸偶聯(lián)形成各種碘甲腺原氨酸；2 其中PTU可以通過抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3；故首選用于嚴重病例或甲亢危象。 3 可抑制甲狀腺內(nèi)細胞因子的產(chǎn)生，目前認為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對全身免疫反應沒有影響；4 改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像，使其不易碘化和裂解；抑制甲狀腺濾泡上皮細胞的功能和生長,31,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,ATD的服藥方法和藥物選擇： 1他巴唑的半衰期為46小時，作用可維持24小時，故可將一日藥量于一次口服，其療效與每日三次口服相當；而丙基硫氧嘧啶半衰期僅2小時，因此一定要每日三次服藥，否則起不到應有的療效。所以他巴唑可以采用單次頓服（30-45mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU（300-450mg/日，分2-3次口服）的療效相當 2 許多研究發(fā)現(xiàn)他巴唑效果優(yōu)于PTU，因其起效快、嚴重不良反應發(fā)生較少、患者的依從性更好3 PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3，且不易透過胎盤，所以有人主張嚴重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑4 目前歐洲和亞洲以應用他巴唑為主。,32,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,需要提醒的是抗甲狀腺藥物（他巴唑或丙基硫氧嘧啶）只可抑制甲狀腺激素的合成，但對已經(jīng)合成的甲狀腺激素不起作用，也不能阻滯甲狀腺激素的釋放，故服藥后不能很快起效，需待12周后，甲狀腺濾泡內(nèi)貯存的激素消耗至一定程度才能臨床見效，因此，切不可只服用23天后癥狀改善不明顯就輕率地認為藥效不好，隨意更換藥物或治療方法。,33,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,Graves病的病因主要為自身免疫，降低復發(fā)的關鍵在于如何調(diào)整其免疫，使其恢復正常狀態(tài)，其中關鍵的指標是TRAb，讓TRAb降低至小于2，復發(fā)的可能性就很小。他巴唑具有較好調(diào)節(jié)免疫功能的劑量是10mg，因此隨著甲亢癥狀的改善，T3及T4恢復正常后，他巴唑即可減量，在他巴唑減少至10mg后，若T3T4仍有下降的趨勢，則應加用L-T4以穩(wěn)定下丘腦-垂體-甲狀腺軸，他巴唑10mg的劑量使用至TRAb降到小于2的水平，在進一步減量，這樣才可能降低其的復發(fā)風險。,34,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,ATD的劑量和療程分初治期、減量期及維持期，初治期他巴唑初始用量30-45 mg/日（相當于PTU300-450mg/日），臨床癥狀緩解后開始減量直至維持量用藥。減量期：約每24周減量一次，PTU每次減50100mg,MM或待癥狀完全消除，體征明顯好轉(zhuǎn)后再減至最小維持量。 維持期：PTU50100mg/d，如此維持1218月。必要時還可在停藥前將維持量減半。 總療程應在12-18個月，短于12個月復發(fā)率增加，長于18個月亦不能顯著增加緩解率。 歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)高劑量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是將劑量維持在最低需要劑量（10mg/日）是安全的，此時緩解率不亞于高劑量，而且能達療效與不良反應之間的平衡。,35,36,治 療,37,甲狀腺制劑 L-T4可抑制TSH分泌，減輕因TSH升高甲狀腺細胞表面部分與免疫有關的抗原分子表達增加而導致的免疫反應；另外，L-T4直接作用于特異性B淋巴細胞，減少TSAb生成。而TSAb也是Graves病突眼與甲狀腺腫形成的關鍵因素。 對甲亢的緩解率無影響 可用于抗甲狀腺藥物治療過程中 出現(xiàn)甲狀腺功能低下 甲狀腺進一步增大,38,ATD的不良反應 粒細胞減少 一般不需要停藥 減少抗甲狀腺藥物 加用一般升白細胞藥物 皮 疹 抗組織胺藥物 皮疹嚴重應停藥ATD的不良反應發(fā)生率約1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應，而PTU在任何劑量都可引起。,39,ATD的不良反應輕微不良反應包括：皮疹、風疹、瘙癢、關節(jié)痛、發(fā)熱、胃腸道反應、白細胞減少等，多數(shù)為一過性，有時無需停藥。應注意甲亢本身也能造成白細胞減少，所以開始藥物治療前應作血常規(guī)檢查，以區(qū)分白細胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。,40,ATD的嚴重不良反應1 粒細胞缺乏癥：發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴重的不良反應，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時很少發(fā)生。粒細胞缺乏危及生命，通常發(fā)生在最初大劑量治療的2-3個月內(nèi)及再次用藥的1個月內(nèi)。 預防在治療早期應每周查白細胞一次，若白細胞少于3.0109/L，中性粒細胞少于1.5109/L應考慮停藥，并應嚴密觀察 。試用升白細胞藥物如維生素B4、鯊肝醇、利血生、脫氧核糖核酸、碳酸鋰等，必要時給予潑尼松30mg/d口 告知病人用藥過程中如果出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀應迅速到醫(yī)院檢查。2 藥物性肝損害：發(fā)生率低于0.5%，機制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸。,41,放射碘（RAI）治療,RAI治療的機制：放射性131I被甲狀腺攝取后釋放出射線而破壞甲狀腺組織。射線在組織內(nèi)的射程只有2mm，不會累及毗鄰組織。 RAI的治療方法 應根據(jù)甲狀腺組織的重量計算131I的使用劑量，一般每克甲狀腺組織一次給予131I 3.0MBq (80Ci)。 對于病情較重者，先用他巴唑控制癥狀，因為其抑制甲狀腺攝取131I的作用在24小時后即會消失，而PTU的作用可持續(xù)數(shù)周。 妊娠期和哺乳期婦女禁用RAI治療。非妊娠期婦女在接受RAI治療后，應避孕數(shù)月。如在治療后3月內(nèi)懷孕，應終止妊娠。一般認為，RAI治療半年后至一年內(nèi)是妊娠的最佳時期，因為此段時期內(nèi)發(fā)生甲減的可能性小，即使發(fā)生甲減，用L-T4替代治療對胚胎亦無影響。,42,RAI治療的并發(fā)癥RAI治療主要的并發(fā)癥是甲狀腺功能減退癥，可為永久性，需終身服用甲狀腺激素替代治療。接受RAI治療的患者最終有40-80%患者發(fā)生甲減。少數(shù)患者在接受RAI治療后第7-10天發(fā)生放射性甲狀腺炎，可用非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療。,43,手術 適應癥：中重度甲亢長期藥物治療無效或停藥后復發(fā) 甲狀腺較大 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢 自主性高功能腺瘤 疑及與甲狀腺癌并存者 兒童甲亢用抗甲狀腺藥物治療效果差者 妊娠甲亢需大劑量抗甲狀腺藥物方能控制癥狀者可在 妊娠中期進行手術治療,44,手術并發(fā)癥甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷：發(fā)生率約為1-2%。永久性甲減：患者在術后1-16年平均發(fā)生率為28%；術后25年平均發(fā)生率為50%；TPOAb陽性的患者術后甲減的出現(xiàn)率較高。,45,七、甲狀腺危象,誘因 感染、手術、創(chuàng)傷、精神刺激及131I治療 臨床表現(xiàn) 高熱或過高熱 大汗 心動過速（140次/分以上） 煩躁，焦慮不安，譫妄 惡心，嘔吐，腹瀉 嚴重患者可有心衰、黃疸、休克及昏迷診斷 主要靠臨床表現(xiàn)綜合判斷，高度疑似病例按危象處理,46,治療 一般治療：去除誘因 注意保證足夠熱量及液體補 充，每日補充液體3000-6000ml 高熱者積極降溫，必要時進行人 工冬眠有心衰表現(xiàn)者使用洋地黃 及利尿劑,47,治療 一旦發(fā)生危象則需積極搶救： 抑制TH合成。此項措施應在確診后立即并最先進行。首選PTU，首次劑量600mg口服或經(jīng)胃管注入。如無PTU時可用等量MTU或MM（或CMZ）60mg。繼用PTU（或MTU）200mg或MM（或CMZ）20mg，每日3次，口服，待癥狀減輕后改用一般治療劑量； 抑制TH釋放。服PTU后1-2h再加用復方碘溶液，首劑30-60滴，以后每6-8h 5-10滴?；蛴玫饣c0.5-1.0g加入5%葡萄糖鹽水中靜滴12-24h，以后視病情逐漸減量，一般使用3-7d停藥。如患者對碘劑過敏，可改用碳酸鋰0.5-1.5g/d，分3次口服，連服數(shù)日； 抑制組織中T4轉(zhuǎn)換為T3和（或）抑制T3與細胞受體結(jié)合。PTU、碘劑、-受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素均可抑制組織中T4轉(zhuǎn)換為T3。如甲亢危象是由于甲狀腺炎或應用過量TH制劑所致，用碘劑迅速抑制T4轉(zhuǎn)換為T3比抑制TH合成更重要。而且，大劑量碘劑還可抑制T3與細胞受體結(jié)合。如無哮喘或心功能不全，應加用普萘洛爾30-50mg，每6-8h口服一次，或1mg經(jīng)稀釋后緩慢靜脈注射，視需要可間歇給3-5次；氫化可的松100mg加入5-10%葡萄糖鹽水中靜滴，每6-8h一次，氫化可的松除抑制T4轉(zhuǎn)換為T3、阻滯TH釋放、降低周圍組織對TH的反應外，還可增強機體的應激能力；,48,降低血TH濃度。在上述常規(guī)治療效果不滿意時，可選用血