有機合成路線設(shè)計

1、有機合成路線設(shè)計,1 有機合成設(shè)計原理 2 反向合成法基本概念 3 反向合成法切斷技巧 4 幾類重要化合物的合成路線設(shè)計 5 碳環(huán)切斷與合成路線設(shè)計,有機合成設(shè)計,目標分子(TM),單質(zhì)、 簡單無機物、 簡單有機物,有機合成,有機合成面臨的挑戰(zhàn),特定的構(gòu)型和構(gòu)造的分子 采用最恰當(dāng)?shù)姆椒ㄖ贫ǔ龊侠砜尚械暮铣陕肪€,利用原料和中間體的合成 利用新反應(yīng) 特定目標分子的合成,有機合成的三個出發(fā)點:,1 有機合成設(shè)計原理,學(xué)習(xí)有機反應(yīng): 原料,中間體,目標分子 TM,反合成法(retrosysthesis) 利用TM這僅有的信息,分析TM的結(jié)構(gòu),反向推出TM所需的中間體,直到起始原料為止,從而設(shè)計出合理路

2、線的一種思維方法,目標分子的結(jié)構(gòu)剖析 (Targic molecular),考察TM的結(jié)構(gòu)特性,分子大小-判明是否有對稱性,減少反應(yīng)步驟,官能團分析,骨架的構(gòu)造 -結(jié)構(gòu)剖析的核心,立體化學(xué)特征,種類和性質(zhì),形成方法和引入的先后次序,敏感基團后引入,若敏感基團先引入,官能團保護,等價基團替代,開鏈骨架的分枝 或拐彎處,環(huán)的種類、大小、連接方式,2 反向合成法基本概念,(1) 合成元 (合成子)與合成等效劑 (2) 切斷、連接、重排 (3) 官能團的 轉(zhuǎn)化(互變/添加/消除) (4) 反合成子 (5) 合成樹,（1）合成元 (合成子systhon),合成子是有機合成反應(yīng)中的基本單位,是反合成分析中

3、轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元,類型:,具有親電性或能接受電子,具有親核性或能給電子,自由基,中性分子,合成等效劑:與合成子相對應(yīng)的具有等同功效的穩(wěn)定化合物,偶姻反應(yīng),(2)切斷(dis)、連接(con)、重排(rearr)disconnection connection rearrangement,(3)官能團的轉(zhuǎn)化,在不改變TM骨架的前提下,變換官能團 (種類/位置)以簡化官能團,官能團轉(zhuǎn)化的目的,TM 更易合成的前體化合物或 易得的原料 為作dis,con,rearr等反合成分析所必須 添加導(dǎo)向基(活化基、鈍化基、阻斷基、保護基), 以提高化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、立體選擇性,反合成分析,就是通過切斷

4、(dis)、連接（con)、 重排(rearr)等骨架轉(zhuǎn)換及官能團轉(zhuǎn)換實現(xiàn)的,(4)反合成子(retron),為區(qū)別合成子/合成中間體,引入反合成子概念,反合成子: 反合成分析中進行某一轉(zhuǎn)化 所必須的結(jié)構(gòu)單元,轉(zhuǎn)化所必須 的結(jié)構(gòu)單元,轉(zhuǎn)化將要得到的 結(jié)構(gòu)單元,Diels-Alden環(huán)加成反應(yīng) Robinson成環(huán)反應(yīng),(5)合成樹,A(TM),B,C,D,E,C,F,G,H,I,J,K,L,M,N,O,P,Q,前體的前體,TM的前體,合成路線的構(gòu)成,合成路線的篩選,合成路線長短 反應(yīng)條件是否溫和 產(chǎn)率高低 原料和試劑是否易得 分離程序是否簡便 立體化學(xué)問題,(1) 優(yōu)先考慮碳骨架的形成 (2)

5、 優(yōu)先在雜原子處切斷 (3) 添加輔助官能團后再切斷 (4) 將TM推到適當(dāng)階段再切斷 (5) 利用分子的對稱性,3 反向合成法切斷技巧,(1)優(yōu)先考慮碳骨架的形成,設(shè)計合成路線基本過程,C-C鍵形成的位置就在官能團所在的或受影響的部位上.,要形成C-C鍵,前體分子必須要有成鍵反應(yīng)所要求的官能團,(2)優(yōu)先在雜原子(O,N,S)處切斷,合成：略,(3)添加輔助官能團后再切斷,使用情況:直接切斷有困難,可先在某一部位添 加某種官能團 條件:輔助官能團易被除去,分析,例,合成：略,(4)將TM推到適當(dāng)階段再切斷,有些TM找不到直接切斷的合理方法,可FGI,rearr等回推到替代TM后再進行切斷,例

6、,分析,合成：略,(5)利用分子的對稱性,有些TM包含或隱含對稱結(jié)構(gòu).利用分子的對稱性來簡化合成路線,分析,合成：略,例,幾類重要化合物的合成路線設(shè)計,(1)單官能團化合物 (2)雙官能團化合物,(1)單官能團化合物,ROH的合成路線 RNH2的合成路線 RCOOH的合成路線,例 試設(shè)計 的合成路線,分析,合成：略,ROH的合成路線,RNH2的合成路線,RNH2的合成較為獨特, 不同于類似的 其他化合物.,(缺點),例 試設(shè)計 的合成路線,合成：略,分析,RCOOH的合成路線,例,合成：略,分析,(2) 雙官能團化合物,1,2-雙官能團化合物 1,3-雙官能團化合物 1,5-雙官能團化合物 1

7、,4-雙官能團化合物 1,6-雙官能團化合物,1,2-雙官能團化合物,1,2-二醇,轉(zhuǎn)化依據(jù): a.通常由烯烴氧化 b.對稱1,2-二醇,TM利用兩分子酮 的還原偶合直接得到. 偶合劑是Mg-Hg,TiCl4,例 試設(shè)計 的合成路線,分析,合成,例 試設(shè)計 的合成路線,分析,合成,a- 羥基酮,轉(zhuǎn)化依據(jù): a. b. TM利用雙分子酯的偶姻反應(yīng)(酮醇縮合) 得到.,例 試設(shè)計 的合成路線,分析,1,3-雙官能團化合物,Y=H,OR,R COY=CN,?；?試劑,例 試設(shè)計 的合成路線,例 試設(shè)計 的合成路線,1,5-雙官能團化合物,羰基化合物， 具活性亞甲基結(jié)構(gòu),-,例 試設(shè)計 的合成路線,

8、dis,dis,dis,分析,Mannich堿,烯胺,合成1,合成2,1,4-雙官能團化合物,（親核）,親電,鹵代酮（酸，酯）,含H的醛酮,例 試設(shè)計 的合成路線,增加 活性,-,+,+,-,X=COOEt,CN,+,二,例 試設(shè)計 的合成路線,+,1,6-雙官能團化合物,+,+,Diels-Alder,+,分析,例 試設(shè)計 的合成路線,+,分析,例 試設(shè)計 的合成路線,5 碳環(huán)切斷與合成路線設(shè)計,三元環(huán)(插入反應(yīng)) 四元環(huán) 五元環(huán) 六元環(huán) 中環(huán)和大環(huán),活性亞甲基兩次烷基化 電環(huán)化2+2環(huán)加成,分子內(nèi)羥醛縮合 酮酯縮合,Diels-Arden Robinson Frider-Crafts,三元環(huán),合成依據(jù)：,插入反應(yīng),分子內(nèi)烷基化,插入試劑： carben及其衍生物 CH2N2, N2CHCOR N2CHCOOEt,例 試設(shè)計 的合成路線,分析,四元環(huán),合成依據(jù)： 活潑亞甲基二次烷基化 光化學(xué)2+2,例 試設(shè)計 的合成路線,五元環(huán),合成依據(jù)： 二羰基化合物分子內(nèi)羥醛縮合，酮酯縮合,例 試設(shè)計 的合成路線,+,1，4二官能團化合物,-,分析,合成：略,例 試設(shè)計 的合成路線,分析,六元環(huán),合成依