噬血細(xì)胞綜合征

1、噬血細(xì)胞綜合征 (hemophagocytic syhdrome,HPS,HS）, 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS )亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥 ( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 是一種多種潛在病變引起淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞 非惡性增生，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴所導(dǎo)致的一種 危及生命的過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。 噬血細(xì)胞:巨噬細(xì)胞異常吞噬紅細(xì)胞，白細(xì)胞， 血小板及其前體細(xì)胞。,概 述 HLH為一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病， 病理生理特點：淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，分泌大量炎

2、性因子所引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài) 臨床特征：主要為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少。,HLH分類,Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.,HLH分類,湯永民，實用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516,原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（primary HLH,pHLH),多發(fā)生于嬰幼 兒童年發(fā)病率 0.12/10萬 未經(jīng)治療中位生存時間 2 months 多數(shù)由感染觸發(fā) FHLH常染色體隱性遺傳，可有家族史 FHLH與免疫缺限綜合征相關(guān)性HLH均為遺傳性，但FHLH病人多僅有HLH表現(xiàn)，后者可有原發(fā)病表現(xiàn),可發(fā)生于任何年齡 目前無確切的發(fā)病率及發(fā)病

3、年齡報道 危險因素有：感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、免疫抑制劑應(yīng)用、器官移植等 確切的發(fā)病機制尚不明確,繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 （seondary HLH,sHLH）,常見病原 病毒(VAHS)：70%為EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等 細(xì)菌：腸道G菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結(jié)核菌 真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌 原蟲：瘧疾等 不典型菌：支原體、衣原體,感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征 (IAHS),腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS),多見于成人 可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過程中 常見于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見于 AL、多發(fā)性骨髓

4、瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤等 部分病例報道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤的臨床預(yù)后極差,HLH發(fā)病機制,具體病理機制仍不完全明確 不同類型的HLH遺傳背景和其發(fā)病機制不完全相同 共同的病理生理特征： 細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積 NK細(xì)胞和殺傷T淋巴細(xì)胞功能缺陷 細(xì)胞因子風(fēng)暴,HLH發(fā)病機制示意圖,HLH病理機制圖,Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314,基因缺陷+誘因 免疫系統(tǒng)難以清除病原體或衰老、死亡組織細(xì)胞所形成的自身抗原， 持續(xù)刺激免疫系統(tǒng) 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖活化，凋亡受阻,原發(fā)性HLH發(fā)病機制（1）,組織細(xì)胞的損傷和HLH

5、的發(fā)生,細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積,分泌大量細(xì)胞因子,可進(jìn)一步激活機體的免疫系統(tǒng),細(xì)胞因子風(fēng)暴,細(xì)胞因子風(fēng)暴模式圖,王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。2008,13（11）：1042-1046,pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細(xì)胞功能、細(xì)胞溶解及凋亡等免疫因素有關(guān)： 穿孔素基因缺陷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻 LYST基因突變使顆粒分泌障礙 UNC13D基因突變使免疫突觸內(nèi)細(xì)胞溶解顆粒破裂障礙 RAB27基因缺陷使膜附著功能受損 XLP的SH2D1A缺陷使淋巴細(xì)胞活性受損，造成細(xì)胞溶解顆粒介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性受損,pHLH相關(guān)基因,Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol

6、 Educ Program. 2005:82-8.,FHLH發(fā)生分子機制示意圖,C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83,pHLH發(fā)生機制（2）,基因缺陷為基礎(chǔ)背景因素 繼發(fā)因素：如病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺陷病、組織損傷等是誘發(fā)HLH發(fā)病的重要誘囚 二者共同作用導(dǎo)致HLH發(fā)生,感染相關(guān)HLH發(fā)病機制,由感染導(dǎo)致機體細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控Th1/Th2失平衡Th1 EBV感染：EBV不僅是一個觸發(fā)扳機，還可能參與靶細(xì)胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細(xì)胞凋亡異常等復(fù)雜的病理過程?？赡軝C制 LMP1蛋白抑制SAP基因 IL-18/IL-18BP失平衡

7、Th1 以上機制造成： 誘生大量細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 產(chǎn)生大量淋巴因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴,段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-428,HLH病理學(xué),主要病理改變:單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤 受累器官：脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺等；胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累,HLH病理學(xué),組織中出現(xiàn)多少不等的噬血細(xì)胞 噬血細(xì)胞特點：胞體大，不規(guī)則，核染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，胞漿中吞噬數(shù)量不等的紅細(xì)胞，亦可吞噬血小板和白細(xì)胞,骨髓中異型淋巴細(xì)胞與噬血細(xì)胞,骨髓中噬血細(xì)胞,Michal S,HLH臨床表現(xiàn),

8、臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性 臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān),HLH常見臨床表現(xiàn)（1）,與 IL-1, TNF-alpha, IL-16等升高有關(guān) 高熱為主，其發(fā)生率約100% 發(fā)熱多持續(xù)性：數(shù)周-數(shù)月 體溫多大于38.5，高峰可達(dá)39-40 熱型多不規(guī)則， 有少部分病例發(fā)熱出現(xiàn)在病程后期 單用抗生素治療無明顯效果。 部分以中樞系統(tǒng)受首發(fā)癥狀者或新生兒期發(fā)病者，發(fā)熱癥狀多不明顯,發(fā)熱,HLH常見臨床表現(xiàn)（2）,貧血與出血,為全血細(xì)胞減少的表現(xiàn) 可能與 TNF-,INF-抑制及吞噬細(xì)胞吞噬有關(guān) 多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等 皮膚黏膜出血點、瘀斑:PLT下降 臟器出血表現(xiàn)：鼻

9、衄、嘔血等 (PLT明顯下降或合并血凝異常）,肝脾及淋巴結(jié)腫大,HLH常見臨床表現(xiàn)（3）,主要為免疫活化細(xì)胞浸潤所致 脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進(jìn)展而進(jìn)行性增大 肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn) 肝脾腫大在FHL患兒中更顯著 部分病人有淋巴結(jié)腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結(jié),中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀,HLH常見臨床表現(xiàn)（4）,為免疫活化細(xì)胞浸潤或炎性介質(zhì)損傷所致 一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期 主要見于新生兒， 表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強或降低、抽搐等 有顱神經(jīng)損傷、共濟失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙等,呼吸系統(tǒng)癥狀,HLH常

10、見臨床表現(xiàn)（5）,肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致 發(fā)生率約50%以上 咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難 有時難與感染鑒別,其他,HLH常見臨床表現(xiàn)（6）,皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出現(xiàn)，呈一過性,無特異性；兒童多見；EVB相關(guān)性HLH可有蚊蟲叮咬過敏及皮疹 漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等 循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等 泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現(xiàn) 非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等,HLH輔助檢查,HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助檢查利于明確診斷 多可以發(fā)現(xiàn)有全血細(xì)胞減少、血凝異常、高細(xì)胞因子血癥、淋巴細(xì)胞功能異常及骨髓內(nèi)吞噬細(xì)胞增加等

11、,HLH常見輔助檢查結(jié)果（1）,全血細(xì)胞減少：血常規(guī)示兩系以上減少，以PLT減少明顯，貧血及WBC減少較輕，PLT數(shù)量可反映病情 凝血異常 多見明顯低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長。合并肝受損時，其凝血酶原時間可延長 血脂異常 多有高甘油三酯血癥，在早期出現(xiàn)，可伴脂蛋白異常,HLH常見輔助檢查結(jié)果（2）,高細(xì)胞因子血癥 可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2R）、-干擾素（-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高 可溶性IL-2受體（sIL2R） 即CD25 升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一 研究示-IFN增高與HLH的嚴(yán)重度相關(guān)-IFN，IL-10明顯升高二者是早期診斷HLH的重要指標(biāo) 尚

12、成為常規(guī)檢測，有局限,湯永民.臨床兒科雜志,2009,27(8) :705-708.,HLH常見輔助檢查結(jié)果（3）,肝異常 行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。其他可見低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等 高血清鐵蛋白 診斷HPS的一條重要標(biāo)準(zhǔn)，但有研究報道認(rèn)為只有當(dāng)鐵蛋白10 000 g/L時才對確診HPS有90%的敏感性和96%的特異性,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,不同疾病血清鐵蛋白初始值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Can

13、cer.2008;50:1127-1135.,不同疾病血清鐵蛋白峰值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,HLH病人初始值及峰值明顯增高,HLH常見輔助檢查結(jié)果（4）,細(xì)胞免疫功能異常 可有自然殺傷(NK)細(xì)胞數(shù)量及活性降低 診斷標(biāo)準(zhǔn)之一 有研究認(rèn)為NK細(xì)胞數(shù)量明顯降低及CD8十T細(xì)胞數(shù)量明顯升高者均預(yù)后不良,Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66,HLH常見輔助檢查結(jié)果（5）,骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象 早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤 極

14、期: 除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞。紅系、粒系和巨核系均減少 晚期: 骨髓增生度降低，難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別,HLH常見輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）,骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象 部分病人初次骨髓涂片中可發(fā)現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞，應(yīng)多次骨髓檢測動態(tài)檢測 診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8% 噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷 有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等,王昭等。中國實驗血液學(xué)雜志，2009,17:1064-1066,HLH常見輔助檢查結(jié)果（6）,組織病理活檢 受累器官組織活檢如骨髓、

15、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也可吞噬血小板及白細(xì)胞 分子遺傳學(xué) pHLH尤其是FHLH中可有相關(guān)基因位點的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā) 腦脊液檢查 非特異性，可有中等量的細(xì)胞增多，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但鮮有噬血細(xì)胞，可有蛋白增多,HLH常見輔助檢查結(jié)果（7）,病因?qū)W檢查 感染相關(guān)性HLH，部分患兒可檢測出或培養(yǎng)相應(yīng)病原，病毒感染抗體或DNA 影像學(xué)檢查 非特異性，部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，但有時難于感染鑒別； 晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。,Janka G.Kli

16、n Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.,HLH臨床表現(xiàn)及輔助檢查陽性率,*一般為非特異性.,HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動態(tài)監(jiān)測 隨著對HLH機制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化 目前多用國際組織細(xì)胞協(xié)會HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn),國際組織細(xì)胞協(xié)會2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.,HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)(中文版）,備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。,HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)

17、備注,如果初次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。 下列檢查可提供支持診斷的依據(jù)： 腦脊液單個核細(xì)胞增多和/或蛋白增高 肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎 支持診斷HLH的臨床及實驗室檢查還包括： 腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥,美國血液學(xué)會2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),在HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，做了部分的修改 (1)分子生物學(xué)診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)； (2)以下指標(biāo)4條中至少符合3條：發(fā)熱，脾大，血細(xì)胞減少(外周血至少有兩系以上減少）有肝

18、炎表現(xiàn)； (3)以下指標(biāo)4條中至少符合1條：骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，鐵蛋白升高，可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關(guān)性) NK細(xì)胞活性減低或缺失； (4)其他可支持HLH診斷的指標(biāo):高甘油三酯血癥，低纖維蛋白原血癥，低鈉血癥。,Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131,Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131,美國血液學(xué)會2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),HLH鑒別診斷,HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性 HLH機制不明，病因復(fù)雜 HLH病情多進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡

19、，故強調(diào)早期診斷早期治療,HLH鑒別診斷(1),原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別,原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性區(qū)別 分子生物學(xué)診斷目前僅在部分研究機構(gòu)進(jìn)行，且得到檢測報告周期長 部分原發(fā)HLH缺乏陽性家族史 原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā),原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時年齡1歲 兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā) 一般情況下，認(rèn)為在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS；在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果仍難以確定，則應(yīng)按家族性HPS處理，有條件者盡量進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測,原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別續(xù),X連鎖淋巴細(xì)

20、胞增生癥(XLP) X連鎖遺傳，缺陷基因(SAP)在Xq25-26, 同一母系中相關(guān)的二名或以上男性表現(xiàn)出EBV感染有關(guān)的XLP表型： 致死性傳單；低或無丙種球蛋白血癥； 惡性淋巴瘤（B-NHL） 再生障礙性貧血 疑似病例：男性患者，EBV感染表現(xiàn)伴有：抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM,HLH鑒別診斷(2),與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別： 惡性組織細(xì)胞病：BM見異常組織細(xì)胞，多無血脂改變 再障：肝脾不大，骨髓像 白血?。和庵苎?骨髓幼稚細(xì)胞 其他疾病 傳單、敗血癥、類風(fēng)濕、SLE等 注：以上疾病均可合并繼發(fā)HLH，診治中需鑒別,HLH鑒別診斷（3),早

21、期診斷早期治療 治療目標(biāo) 短期目標(biāo)： 抑制嚴(yán)重的免疫活化狀態(tài) 殺傷過度活化的免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞） 針對存在誘發(fā)因素的治療如感染、腫瘤等 長期目標(biāo)： 替代存在缺陷的免疫系統(tǒng)：如造血干細(xì)胞移植,HLH治療,HLH治療的選擇,Blood,2002,100:23672373,HLH治療選擇示意圖,HLH治療用藥物,依托泊苷：依托泊苷(足葉乙苷，VP-16)為細(xì)胞毒類藥物，對單核巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞的選擇性作用最強，此外也是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。1980年開始用于HLH，取得較好療效，目前是家族性HLH(FHL)的首選藥物，也是治療的關(guān)鍵藥物。 皮質(zhì)激素：作用為殺傷淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞，

22、如樹突細(xì)胞分化。在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價。,環(huán)孢素( A)：CSA靶目標(biāo)為T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。對T細(xì)胞有明顯抑制作；可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6, IL-1, and TNF-作為維持治療用藥，對風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。 丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLH,HLH治療用藥物（2）,環(huán)孢素( A)：CSA靶目標(biāo)為T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。對T細(xì)胞有明顯抑制作；可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6, IL-1, and TNF-作為維持治療用藥，對風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。 丙種球蛋白：大劑量

23、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLH,HLH治療用藥物（2）,美羅華（Rituximab）：CD20單抗，多用于EBV相關(guān)HLH,可滅活EBV感染的B淋巴細(xì)胞，多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用 直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑 抗胸腺細(xì)胞球蛋白：抑制T細(xì)胞活化,但單用多療效不佳,HLH治療用藥物（3）,常用方案：HLH-1994 HLH-2004,HLH治療方案,HLH-1994方案詳解 初始治療（8周） Dex ： 10mg/m2.d2周，5mg/m2.d2周， 2.5mg/m2.d2周， 1.25mg/m2.d1周， 1周減停 VP-16： 150mg/m2，每周2次2周，每周1 次6周 IT(MTX) ：第3-6周每周1次，共4周,維持治療（9-52周）： CSA:5-6mg /kg .d（維持谷濃度200ng/L） Dex: 每2周用初治量沖擊3天 VP-16 :150mg/m2，每2周一次 BMT：為根治本病方法 04HLH治療方案： 與94方案基本一致，但CSA從第一天就開始,HLH-94方案詳解續(xù),HLH治療,支持/對癥治療： 抗感染 血漿/血漿置換 凝血因子、血小板、紅細(xì)胞 抗DIC，水電酸堿平衡 營養(yǎng)、熱量 器官功能維持:呼吸支持等,HLH治療,造血干細(xì)胞