生物制劑使用

1、,1,生物制劑使用,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,2,推薦使用生物制劑的級(jí)別,非常需要-使用bDMARD的人群 強(qiáng)烈推薦 需要-使用bDMARD的人群 可以推薦 不需要-使用bDMARD的人群 不推薦 禁止-使用bDMARD人群禁用,2,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,3,需要使用bDMARD的疾病,3,L/O/G/O,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物制劑使用優(yōu)勢(shì)人群,4,生物制劑的使用指征（個(gè)人）,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,RA的bDMARD指征,5,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,6,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,7,9/12

2、/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,RA疾病活動(dòng)性評(píng)估,8,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,RA不良預(yù)后指標(biāo),2010 ACR RA不良預(yù)后： 早期見(jiàn)關(guān)節(jié)侵蝕 高滴度RF、A-CCP 高疾病活動(dòng)度 疾病進(jìn)展迅速,9,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,ACR對(duì)RA治療推薦存在的問(wèn)題,符合上述bDMARD使用指征的患者： 有些是非常需要 有些可用可不用 有些不符合bDMARD使用指征的患者也可以使用 早用bDMARD可能帶來(lái)更大的益處,10,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,壓痛和腫脹兩個(gè)指標(biāo)只計(jì)病變關(guān)節(jié)數(shù)量，不考慮其嚴(yán)重程度，腫脹（血管翳）與疾病的活動(dòng)度更

3、相關(guān) 公式中的、 和Ln（ESR）在臨床上計(jì)算很不方便，并且與DAS28-4計(jì)算值不呈線性關(guān)系 對(duì)一個(gè)正常人，無(wú)關(guān)節(jié)壓痛和腫脹，血沉在正常范圍之內(nèi)如20mm/h，計(jì)算其DAS28-4的值為2.1，正常人DAS的理想值應(yīng)該是0 病人總體評(píng)價(jià)（GH）受人為因素影響相當(dāng)大，實(shí)際上病人也是根據(jù)關(guān)節(jié)的疼痛和腫脹來(lái)地評(píng)價(jià),11,DAS28/SDAI/CDAI存在的問(wèn)題,最重要指標(biāo)：關(guān)節(jié)疼痛/壓痛；CRP/ESR,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,不良預(yù)后指標(biāo)存在的問(wèn)題,不良預(yù)后： RA不良預(yù)后定義？：在沒(méi)有關(guān)節(jié)骨侵蝕之前出現(xiàn)某些征象，預(yù)示在不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)出現(xiàn)骨侵蝕功能障礙不良預(yù)后 已見(jiàn)到關(guān)節(jié)侵蝕

4、（骨侵蝕）不良預(yù)后（不需要預(yù)測(cè)） 與不良預(yù)后有關(guān)，但往往在數(shù)年后出現(xiàn)骨侵蝕（無(wú)應(yīng)用價(jià)值） OK（重復(fù)） 在沒(méi)有看到X線骨侵蝕之前無(wú)法判斷疾病進(jìn)展迅速（不適合ERA）,2010 ACR RA不良預(yù)后： 早期見(jiàn)關(guān)節(jié)侵蝕 高滴度RF、A-CCP 高疾病活動(dòng)度 疾病進(jìn)展迅速,最重要的不良預(yù)后：MRI見(jiàn)到骨水腫、骨炎和明顯的血管翳,12,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,非常需要使用bDMARD的人群,MRI：重度骨髓水腫 + VSDAI 8分 （水腫體積/總體積=3分） MRI/US：重度滑膜炎III級(jí)+ VSDAI 8分 傳統(tǒng)治療（2聯(lián)DMARD+NSAID+GC）3個(gè)月后VSDAI 8

5、分,13,MRI檢查最需要治療的關(guān)節(jié)=疼痛最嚴(yán)重、腫脹最明顯的關(guān)節(jié) 根據(jù)最需要治療的部位決定治療方案,強(qiáng)烈推薦,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,RAMRIS-骨髓水腫,骨髓水腫評(píng)分：根據(jù)骨髓水腫體積的百分比給予0-3分 0分：無(wú)骨髓水腫 1分：1-33%骨髓水腫 2分：34-66骨髓水腫 3分：67-100%骨髓水腫 第2-5掌骨頭和指骨基底分別評(píng)分（最高24分 腕部：腕骨、撓骨遠(yuǎn)端、尺骨遠(yuǎn)端、掌骨基底（最高45分）,14,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,15,RAMRIS-滑膜炎,15,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,16,超聲滑膜血管翳分級(jí),9/1

6、2/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,VSDAI=pain+CRP,VSDAI被評(píng)價(jià)的關(guān)節(jié)疼痛或壓痛的VAS評(píng)分 （最高10分） 外周血CRP正常上限（8 mg/L）的倍數(shù) 如疼痛最嚴(yán)重的關(guān)節(jié)（腕）VAS=6分（0-10） CRP（8mg/L）=24mg/L（24/8=3） VSDAI=6+3=9,17,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,The timeline of RA: Opportunities for intervention,Therapeutic window of opportunity,3-6 month,診斷水平的提高使我們能夠確定患者處于RA的那個(gè)階段,18

7、,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,19,bDMARD,傳統(tǒng)治療有效？,錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)？,19,VERA/ERA是最佳的治療時(shí)機(jī)/治療窗口期,逆轉(zhuǎn)病變,RA病變演變過(guò)程,Singh JA, J Rheumatol 2004;31:1281-5 Raza K, et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R784-95 Nell VP, Rheumatology (Oxford) 2004;43:906-14 Finckh A, Arthritis Rheum 2006;55:864-72.,短于12 周的極早期RA 可能是免疫病理的特殊階段 12周前（滑膜炎）及

8、12周后（骨髓水腫/骨侵蝕）治療有不同的反應(yīng)：有效抑制骨侵蝕，possibly complete switching off of disease 早期治療較晚期治療放射學(xué)進(jìn)展可以減少 33% 早期控制滑膜炎預(yù)后改善,“window of opportunity” may exist within the first 12 weeks of disease,可能僅有滑膜炎 沒(méi)有骨髓水腫VERA,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,21,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展特點(diǎn),早期治療：癥狀體征消失，關(guān)節(jié)功能得到保護(hù),22,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院

9、-風(fēng)濕免疫科,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展特點(diǎn),延遲治療：癥狀體征雖然能改善，但可能殘留不可逆的關(guān)節(jié)損傷,23,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,例一：,患者林某某，男，68歲，溫州泰順人 多關(guān)節(jié)腫痛5個(gè)月 查體：D-WR：S+、T+、AL+；D-shoulder：T+；L-MCP2-4：S+、T+、AL+；R-PIP3：S+、T+ （= 7） 實(shí)驗(yàn)室檢查：RF= 631 IR/ml，A-CCP=1657 RU/ml，CRP=83.1 mg/L，ESR=48 mm/h 影像學(xué)檢查：右腕關(guān)節(jié)明顯滑膜炎和骨髓水腫,24,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,25,25,T1WI,T2WI

10、,ACR推薦：ERA+疾病高度活動(dòng)（DAS28=5.2）+有不良預(yù)后可以使用bDMARD，也可以使用2-3聯(lián)csDMARD （可以用也可以不用，強(qiáng)烈推薦初治即用bDMARD ）,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,例二：,患者陳某某，男，55歲 多關(guān)節(jié)腫痛5年，癥狀加重4個(gè)月 查體：D-WR：S+、T+、AL+；L-MCP2：S+、T+；L-PIP2-3：S+、T+；R-MCP4：S+、T+；R-elbow：S、T+；D-knee S+、T+、AL+（=9） 實(shí)驗(yàn)室檢查：RF= 87 IR/ml，A-CCP=1857 RU/ml，CRP=55.2 mg/L，ESR=80 mm/h；關(guān)

11、節(jié)液：有核細(xì)胞+，分葉核88%,26,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,27,27,ACR推薦：確診RA+疾病高度活動(dòng)（DAS28=5.4） MTX單用或聯(lián)合csDMARD3月增加或轉(zhuǎn)換csDMARD3月bDMARD 有些病變關(guān)節(jié)仍處在較早期強(qiáng)烈推薦初治即用bDMARD,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,需要使用bDMARD的人群,MRI/US關(guān)節(jié)滑膜炎級(jí)+VSDAI 8分 MRI/US關(guān)節(jié)滑膜炎級(jí)+VSDAI 8分 輕中度骨髓水腫（= 1-2分） MRI見(jiàn)明顯骨侵蝕+VSDAI 8分 （ MRI見(jiàn)骨侵蝕但X線沒(méi)有見(jiàn)到骨侵蝕） ACR推薦bDMARD使用指征,28,可以

12、推薦,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,治療方案的選擇,先使用csDMARD二聯(lián)加糖皮質(zhì)激素 3個(gè)月，如沒(méi)有達(dá)標(biāo)，則轉(zhuǎn)換使用bDMARD 可以直接/初治即使用bDMARD,29,炎癥程度中等 病程處于更早期=VERA、ERA 病變尚可逆轉(zhuǎn),9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,快速達(dá)標(biāo)的益處,早診斷早治療：早診斷，早治療，預(yù)防關(guān)節(jié)破壞，保持關(guān)節(jié)功能 “RA治療的目的在于控制病情，改善關(guān)節(jié)工功能和預(yù)后。應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期治療”類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南,30,早期直接/初治即使用bDMARD = 早期強(qiáng)化治療快速達(dá)標(biāo)、完全臨床緩解防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞 早期直接/初治即使用bDMARD，它

13、帶來(lái)的益處可能比csDMARD更好,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,31,依那西普聯(lián)合MTX對(duì)早期RA療效顯著早期治療達(dá)標(biāo)率更高,Emery P, et al. Ann Rheum Dis2012;71:6989-992,VERA：非常早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，4個(gè)月； ERA：早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，4個(gè)月-2年 入組患者：早期中重度RA患者 治療方案：依那西普50mg每周+MTX，治療1年,COMET研究分析結(jié)果顯示: 依那西普+MTX治療極早期RA，臨床療效更佳,依那西普+MTX,患者比例,P=0.014,P=0.004,31,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,32,益賽普

14、聯(lián)合MTX足量6個(gè)月治療早期RA顯著抑制放射學(xué)進(jìn)展,CREMERA研究待發(fā)表數(shù)據(jù),RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 入組患者：伴預(yù)后不良因素的高活動(dòng)度早期RA患者90例 治療方案：益賽普 25mg一周兩次 + MTX或以MTX為基礎(chǔ)的DMARD聯(lián)合治療,中國(guó)CREMERA研究結(jié)果顯示 益賽普+MTX治療6個(gè)月較傳統(tǒng)治療，更顯著抑制早期RA患者的放射學(xué)進(jìn)展,放射學(xué)評(píng)分變化值,骨侵蝕 p=0.118,關(guān)節(jié)間隙狹窄 p=0.039,總Sharp評(píng)分 p=0.028,益賽普+MTX MTX聯(lián)合其他DMARD,32,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,33,依那西普聯(lián)合MTX足量52周治療早期RA顯著改善關(guān)

15、節(jié)功能,P0.001,Kekow J, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(1)222-5,33,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,Sjoerd M van der Kooij et al. Ann Rheum Dis 2007;66:13561362,治療方案： 第一組為傳統(tǒng)DMARDs序貫治療，依次轉(zhuǎn)換SSZ、LEF，仍無(wú)效者用TNF拮抗劑+MTX 第二組為上階梯治療，對(duì)MTX初治失敗患者，在MTX基礎(chǔ)上加用SSZ、HCQ和糖皮質(zhì)激素,DMARDs無(wú)效的RA患者的治療選擇,34,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,35,MTX治療失敗，序貫或聯(lián)

16、合傳統(tǒng)DMARD不能抑制放射學(xué)進(jìn)展,Sjoerd M van der Kooij et al. Ann Rheum Dis 2007;66:13561362,研究提示：MTX初治無(wú)效的患者轉(zhuǎn)換其他傳統(tǒng)DMARDs單藥或聯(lián)合的療效也不好,35,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,傳統(tǒng)DMARDs無(wú)效患者益賽普+MTX足量治療 持續(xù)獲益,RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 入組患者：中重度長(zhǎng)病程RA患者30例 研究組方案：益賽普 25mg一周兩次+MTX 總治療時(shí)間：12個(gè)月,達(dá)標(biāo)患者百分比%,100 80 60 40 20 0,中國(guó)ReABLE研究顯示 益賽普 +MTX聯(lián)合治療1年期間臨床療效持續(xù)改善

17、,12243652,益賽普治療時(shí)間(周),吳慶軍，張卓莉，李振彬, 等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 2011; 15： 600-3,36,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,37,傳統(tǒng)DMARDs無(wú)效患者，益賽普 +MTX足量治療6個(gè)月顯著抑制放射學(xué)進(jìn)展,RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 * 放射學(xué)無(wú)進(jìn)展：總Sharp評(píng)分（TSS）相比基線的改變值0.5 入組患者：中重度長(zhǎng)病程RA患者； 研究組方案：益賽普 25mg一周兩次+MTX； 總治療時(shí)間：12個(gè)月,中國(guó)ReABLE研究顯示 接受益賽普 +MTX聯(lián)合治療的70%患者在6個(gè)月內(nèi)就有效抑制放射學(xué)進(jìn)展*,放射學(xué)無(wú)進(jìn)展患者 (%),6個(gè)月,12個(gè)月,吳慶軍

18、，張卓莉，李振彬, 等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 2011; 15： 600-3,37,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,38,需要使用bDMARD的人群,MRI/US關(guān)節(jié)滑膜炎級(jí)+VSDAI 8分 MRI/US關(guān)節(jié)滑膜炎級(jí)+VSDAI 8分 輕中度骨髓水腫（= 1-2分） MRI見(jiàn)明顯骨侵蝕+VSDAI 8分,38,可以推薦,上述情況：病變相對(duì)較輕VERA/ERA早期使用bDMARD(早期強(qiáng)化治療) 快速達(dá)標(biāo)、持續(xù)完全臨床緩解、阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞需要使用bDMARD,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,不需要使用bDMARD的人群,MRI/US關(guān)節(jié)滑膜炎級(jí) MRI/US關(guān)節(jié)滑膜

19、炎級(jí)+VSDAI 8分 MRI見(jiàn)輕度骨侵蝕+VSDAI 8分 X線見(jiàn)骨侵蝕 患者家庭經(jīng)濟(jì)條件不佳者,39,不推薦,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,40,禁止使用bDMARD的人群,有bDMARD禁忌癥的患者：活動(dòng)性結(jié)核、活動(dòng)性肝炎、惡性腫瘤等 不需要使用bDMARD的人群，同時(shí)患者家庭經(jīng)濟(jì)條件不佳者,40,禁用,L/O/G/O,脊柱關(guān)節(jié)炎生物制劑使用的優(yōu)勢(shì)人群,41,生物制劑的使用指征（個(gè)人）,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,42,42,TNF-BA治療SpA共識(shí)推薦更新,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,43,傳統(tǒng)治療失?。?至少3種NSAIDs，如果

20、病人耐受每種NSAID以最大劑量使用2周以上 在TNF-BA使用之前或同時(shí)，沒(méi)有證據(jù)支持要強(qiáng)迫使用DMARDs 外周關(guān)節(jié)炎患者，應(yīng)當(dāng)考慮使用SSZ和/或MTX,疾病活動(dòng)度（至少符合以下2條） BASDAI 4 CRP和/或ESR升高 骶髂關(guān)節(jié)和/或脊柱MRI檢查發(fā)現(xiàn)有炎癥損害,43,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,44,SpA生物制劑的使用指征,沒(méi)有一個(gè)指南把bDMARD當(dāng)做SpA一線的治療藥物 bDMARD使用的指征限制得非常嚴(yán)格,44,是否所有的SpA都要經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效后 才可選用bDMARD?,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,非常需要使用bDMARD的人群

21、,明顯的髖關(guān)節(jié)炎：明顯疼痛，MRI見(jiàn)明顯髖關(guān)節(jié)滑膜炎、骨髓水腫或骨侵蝕+CRP/ESR升高 明顯又廣泛（3椎體）的脊柱骨髓水腫+CRP/ESR升高 反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重的前葡萄膜炎 嚴(yán)重的銀屑病關(guān)節(jié)炎 嚴(yán)重的炎癥性腸病（克羅恩）關(guān)節(jié)炎 一線使用TNF-BA 炎性腰背疼痛較劇烈、足量足療程N(yùn)SAID無(wú)明顯療效,45,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,46,患者：男，31歲 下腰痛3年，雙側(cè)髖部痛半年，左側(cè)疼痛較劇烈，伴活動(dòng)受限 實(shí)驗(yàn)室檢查：CRP=78 mg/L，ESR=58 mm/h,治療方案選擇： ASAS推薦：2種NSAID治療4周+GC+SASP 初治方案：TNF-BA+NSAID

22、+GC+SASP,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,AS伴發(fā)的髖關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高,Rheumatology 2010;49:7381,AS發(fā)生髖關(guān)節(jié)炎：24%-26% 需髖關(guān)節(jié)置換術(shù)： 5%,47,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,伴有髖關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重影響功能,Bert Vander Cruyssen et. al. Rheumatology 2010;49:7381,48,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,髖關(guān)節(jié)炎:預(yù)示AS預(yù)后嚴(yán)重,需要積極治療,Amor B, et al. J Rheumatol 21:1883,1994,一項(xiàng)對(duì)病程超過(guò)10年的脊柱關(guān)節(jié)病病人

23、的回顧性調(diào)查，在隨診的最初2年出現(xiàn)7項(xiàng)因素，預(yù)示AS病情嚴(yán)重,49,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,依那西普治療12周顯著降低髖關(guān)節(jié)病變AS患者的炎癥水平,馬麗, 等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2009年11月第13卷第11期,50,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,益賽普治療6個(gè)月顯著持續(xù)改善髖關(guān)節(jié)病變AS患者髖關(guān)節(jié)功能,梁柳琴, 等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008年9月第12卷第9期,51,9/12/2020,溫醫(yī)大附一院-風(fēng)濕免疫科,52,52,AS治療的時(shí)機(jī)？,AS病理進(jìn)程的假想順序,晚期阻斷TNF 抑制破骨細(xì)胞 + 刺激成骨細(xì)胞 新骨形成（增加骨贅） ？,早期/長(zhǎng)期阻斷TNF 抑制炎癥 抑制骨質(zhì)增生,有理由認(rèn)為需要對(duì)AS患者進(jìn)行早期診斷和早期有效干預(yù) 即在軟骨和骨破壞之前使用TNFi，可達(dá)到有效阻止疾病進(jìn)展,炎癥細(xì)胞