乳腺癌分子分型與個體化輔助化療策略.ppt

1、乳腺癌分子分型與個體化輔助治療策略,蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科 陶 敏,主要內(nèi)容,乳腺癌輔助治療進(jìn)展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療,主要內(nèi)容,乳腺癌輔助治療進(jìn)展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療,乳腺癌輔助治療進(jìn)展,治療藥物,出現(xiàn)一些新的藥物 （化療、靶向藥物）,治療策略,根據(jù)分子分型選擇治療方案 （個體化),合理選擇藥物,腫瘤治療的基本原則分期治療,T (Tumor),M (Metastasis),N (Node),TNM分期,TNMG分期,G (Gene),同一分期 不同治療,不同分期 不同治療,個體化,Goldhirsch A, et al. J Clin Onco

2、l. 2003 ;21(17):3357-65.,2003年St. Gallen以病理為主的風(fēng)險評估和治療策略,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2005 ;16(10):1569-83.,2005年St. Gallen以病理為主的風(fēng)險評估和治療策略, HER2/neu過表達(dá)或擴(kuò)增納入風(fēng)險評估,2007年St. Gallen對可手術(shù)乳腺癌風(fēng)險評估,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2007年St.

3、 Gallen 風(fēng)險評估+分子分型：治療策略,2011年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R首次應(yīng)用分子分型,a Ki67的截點“可能變化” b 絕大部分專家團(tuán)成員同意對于經(jīng)過其他檢測后仍存在不確定性的內(nèi)分泌敏感患者，應(yīng)使用21-基因標(biāo)記(Oncotype DX)來預(yù)測化療的療效，但大部分同意70-基因標(biāo)記(MammaPrint)對化療的預(yù)測價值尚未得到充分地確立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2011 ;22(8):1736-47.,2011年 St. Gal

4、len 共識首次應(yīng)用分子分型決定治療策略,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2013 ;24(9):2206-23.,2013年 St. Gallen 共識分子分型（加入21和70基因分型） 決定治療策略,乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，其分子特征，細(xì)胞組成和臨床結(jié)果都有極大的不同,無獲益+副作用,獲益+副作用,獲益+無副作用,無獲益+無副作用,臨床病理分期 相同的患者,傳統(tǒng)乳腺癌治療主要依據(jù)腫瘤病理學(xué)類型、臨床分期，具有一定的局限性，不能準(zhǔn)確地預(yù)測療效 乳腺癌臨床用以預(yù)后和預(yù)測療效的分類需要不斷發(fā)展和優(yōu)化,Walgren RA,et al.J Clin Oncol

5、. 2005;10;23(29):7342-9.,主要內(nèi)容,乳腺癌輔助治療進(jìn)展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療策略,可手術(shù)乳腺癌新輔助治療與保乳手術(shù)：隨機(jī)研究,*僅納入術(shù)前化療8周期的研究,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,病理學(xué)完全緩解率 (pCR)是生存的替代指標(biāo)(NSABP-B27),2411例可手術(shù)的原發(fā)性乳腺癌患者；主要終點：OS與DFS pCR是OS的顯著性預(yù)測因素。 HR=0.33; 95%CI:0.23-0.47; P0.00

6、01,Bear HD, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.,M.D. Anderson 回顧性分析（2302例）：pCR(有無殘留病灶)與治療結(jié)果,Mazouni C, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2650-2655.,CALGB 150007/150012研究,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,不

7、同乳腺癌亞型的pCR結(jié)果與OS的相關(guān)性,ER+/HER2- 的pCR率顯著低于其他亞型,Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.,CALGB 150007/150012研究,Ki67低、中表達(dá)患者的pCR率顯著低于高表達(dá)患者,Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.,Ki67表達(dá)（IHC）,CALGB 150007/150012研究,不同乳腺癌亞型對術(shù)前化療的療效有所不同,Rouzier R, et al. Clin C

8、ancer Res 2005; 11(16):5678-5685.,P0.001,基底樣與HER2+亞型乳腺癌對含紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類術(shù)前化療較Luminal/正常亞型乳腺癌更為敏感,ER+/PR+/HER2-/Ki67低表達(dá)的pCR率低,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,不同亞型的pCR率分析,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,Luminal A,Luminal B,Luminal B,Luminal B,從分子分型與新輔助化療效果關(guān)系分析的中得到的啟示,可手術(shù)乳腺癌新輔助化療后的pCR是長期生存的有

9、效預(yù)測指標(biāo)。 Luminal A型和正常乳腺型對化療不敏感，pCR率明顯低于其他亞型患者，可能不能從新輔助化療中獲益。 對于Luminal A型患者，pCR對預(yù)后的預(yù)測價值不大 Ki67高表達(dá)患者的pCR率顯著高于Ki67低表達(dá)患者， Luminal B型(Ki67高表達(dá))可能從新輔助化療中獲益。 三陰(基底樣)與HER2+亞型乳腺癌新輔助化療pCR率高（尤其對含紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類），能從新輔助化療中獲益。,主要內(nèi)容,乳腺癌輔助治療進(jìn)展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療策略,EBCTCG 2011 化療薈萃分析：乳腺癌死亡率meta-analyses of long-term outco

10、me among 100 000 women in 123 randomised trials,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,EBCTCG：Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group,分子分型與個體化輔助化療策略,CAGLB 9344：ACT vs. AC,Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.,化療劑量單位均為mg/m2,CALGB 9344：ER+/HER2-亞組，蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類化療后對DFS無明顯改善,Hayes DF, e

11、t al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：FAC vs. TAC,Martin M, et al. N Engl J Med 2005; 352:2302-2313.,化療劑量單位均為mg/m2,BCIRG 001：ER+/HER2-亞組，TAC與FAC的DFS相似,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,BCIRG 001：ER+/HER2-或Ki67-（ Luminal A)亞組TAC的DFS不優(yōu)于FAC,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-11

12、76.,薈萃分析：淋巴結(jié)陽性的ER+/HER2-輔助化療在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類不改善DFS,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)亞組在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類后顯著延長DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,分子分型與個體化輔助化療策略,蒽環(huán)類輔助化療的療效與HER2狀態(tài)相關(guān),未經(jīng)調(diào)整的交互檢驗 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 經(jīng)過調(diào)整的交互檢驗 HR=1.96 (1.15-3.36)

13、; P=0.01,Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011.,CALGB 9344：ER+/HER2+ （ Luminal B)亞組，在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類后DFS有臨界性顯著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)亞組在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類后顯著延長DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,薈萃分析：ER+/HER2+(Luminal B )在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上

14、增加紫杉類DFS可顯著獲益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,分子分型與個體化輔助化療策略,CALGB 9344：ER-/HER2+亞組，在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類后顯著改善DFS,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER-/HER2+亞組，在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類后DFS有臨界性顯著性改善,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,薈萃分析：ER-/HER2+在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類DFS可顯著獲益,Ellis P,

15、et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,HER2+早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療的臨床研究,Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18.,NCCTG 9831：化療序貫曲妥珠單抗較單純化療顯著延長DFS,Perez EA, et al. SABCS 2009.,P應(yīng)達(dá)到預(yù)設(shè)界值0.001研究才算成功,BCIRG 006：相比AC-T，AC-TH的DFS絕對獲益較TCH更大,Slamon, et al. SABCS 2009.,分子分型與個體化輔助化療策略,CALGB 9344：ER-/HER2-亞組，蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)

16、合紫杉類化療后DFS有顯著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：TNBC亞組在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類延長DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,PACS 01：FEC6 vs. FEC3T3,F：500；C：500；E：100；T：100,Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671.,化療劑量單位均為mg/m2,PACS 01(N+)：ER-/PR-亞組，在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類的DFS更有利,進(jìn)一步分析顯

17、示，基底樣腫瘤較Luminal型腫瘤從蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的輔助化療方案中獲益更多 (HR=0.65; P=0.009)2,1. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671. 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258.,PACS 04：6FEC vs. 6ED75,Roche H, et al. SABCS 2009.,化療劑量單位均為mg/m2,PACS 04：DFS HER2與ER狀態(tài)的分層分析,Roche H, et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6129

18、-34,薈萃分析：ER-/HER2-蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類DFS可顯著獲益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,FINXX和USO：蒽環(huán)類/紫杉類基礎(chǔ)上增加卡培他濱,AC(4個療程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4個療程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4個療程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4個療程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究終點 無疾病生存（DFS）；乳腺癌首次復(fù)發(fā)或死亡 次要研究終點 OS，安全性,

19、N=2610 隨機(jī)分組,FinXX研究1,USO 研究2,Heikki Joensuu, et al. J Clin Oncol 2012; 30:11-18. OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,FINXX：TNBC亞組，蒽環(huán)類/紫杉類基礎(chǔ)上增加卡培他濱OS顯著獲益,Lindman H, et al. Presented at SABCS 2010:PD01-02.,USO亞組分析：輔助化療加用希羅達(dá)顯著提高三陰性乳腺癌患者OS達(dá)38%,三陰性乳腺癌,非三陰性乳腺癌,1,0.4,AC XT更優(yōu),AC T更優(yōu),OS（ITT:計劃內(nèi)分析）,0.62（

20、0.41, 0.94）,0.72（0.48, 1.10）,780,1831,HR（95%CI）,N,OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,分子分型與個體化輔助化療策略小結(jié),總體而言，輔助化療能改善早期乳腺癌患者生存。 對于HER2+患者，蒽環(huán)類輔助化療較CMF顯著延長RFS，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。 Ki67+、HER2+和TN患者，蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類輔助化療可改善治療結(jié)果，延長生存期。 BCIRG 001 10年隨訪分析： HER2+患者化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗，能改善患者生存。 TN患者，在蒽環(huán)類/紫杉類的基礎(chǔ)上增加卡培他濱可能延長生存期。,OS,DFS

21、,NSABP B-14 Tam Benefit Study in N, ER+ Patients(Oncotype DX ,21基因檢測）,Low Risk (RS18),N 171 142,Int Risk (RS 18-30),N 85 69,High Risk (RS31)1,N 99 79,Interaction P = 0.06,Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.,1 The results should not be used to conclude that tamoxifen should not be given to the high

22、-risk group,Proportion without Distant Recurrence,Proportion without Distant Recurrence,Proportion without Distant Recurrence,28% absolute benefit from tam + chemo,Paik et al. J Clin Oncol. 2006.,p = 0.61,p = 0.39,Low RS,p 0.001,Int RS,High RS,Proportion without Distant Recurrence,NSABP B-20 Tam Ben

23、efit Study in N, ER+ Patients(Oncotype DX ,21基因檢測）,2013年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R根據(jù)不同的分子亞型推薦不同的治療方法,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,不同分子分型輔助化療藥物的選擇,根據(jù)分子分型判斷預(yù)后，選擇個體化治療方案使患者獲益最大，毒性最小,輔助內(nèi)分泌治療,輔助內(nèi)分泌化療 +抗HER2治療,輔助化療,抗HER2治療 +輔助化療,Luminal A,HER2（+）,Luminal B,TNBC,病理分期診斷相同的患者,謝謝,NCCN浸潤性乳腺癌臨床實踐指南

24、中國版2011年第一版,中國專家根據(jù)危險度推薦化療方案的原則 建議根據(jù)患者情況和每個研究的背景合理選擇輔助化療方案 淋巴結(jié)陰性的激素依賴性患者如果化療可以選擇AC/CE 淋巴結(jié)陰性的三陰性患者可以選擇FAC(FEC)或AC-T HER2陽性患者可以選擇AC-TH或TCH HER2陰性腋結(jié)陽性(St. Gallen中高危)患者可以選擇AC-T、FEC3-T3、TAC或者劑量密集化療密集AC-密集紫杉醇2周療,pCR的定義,臨床研究中采用了不同的pCR定義 不存在乳腺的浸潤性腫瘤 不存在乳腺的浸潤性腫瘤與腋窩淋巴結(jié) 不存在乳腺的浸潤性腫瘤與原位癌細(xì)胞以及腋窩淋巴結(jié) 不同定義間的一致性很高 每種pC

25、R定義都能找到良好DFS的患者,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,2007 St. Gallen專家團(tuán)結(jié)論,許多患者屬于不確定是否應(yīng)接受化療的類型，內(nèi)分泌敏感性高的患者同樣可考慮化療 如果為高危,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2009年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R對ER+/HER2-患者化療適應(yīng)癥的推薦,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009;

26、 20(8):1319-1329.,“腫瘤1cm且無腋窩淋巴結(jié)侵犯及其他有增加轉(zhuǎn)移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能無需輔助全身治療”，然而，如果腫瘤為內(nèi)分泌敏感型，則應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療,乳腺癌分期/分類系統(tǒng)歷史回顧 WHO 1981 vs.2003,AJCC 1988 vs. AJCC 2003 1988分期系統(tǒng)中更多的IIa和IIb期患者在2003分期系統(tǒng)中被分入更高期別 高?；颊邚腎I期組中被去除 III期組中預(yù)后良好腫瘤患者的比例增加 結(jié)果：2003分期系統(tǒng)中IIa/IIIa期患者的分期特異性總生存率高于1988分期系統(tǒng)中期別相同的患者,Woodward WA, et al. J Cl

27、in Oncol 2003; 21:3244-3248.,OS=總生存期；NS=無顯著差異,近年來St. Gallen會議中全球?qū)＜覍υ缙谌橄侔┹o助治療的理念發(fā)生了重大變革：因人而異,*Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005.,CTNeoBC薈萃分析：pCR定義 30:11-18. OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,BCIRG 001 10年隨訪亞組分析：ER-/HER2+組能從蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類方案獲益,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80.,DFS,OS,HER2 intrinsic subtype is HER2-positive with negative hormone receptors.,BCIRG 001 10年隨訪亞組分析：Luminal B組能從蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類方案獲益,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80.,DFS,OS,HER2 intrinsic subtype is H