依托咪酯和咪唑安定參考幻燈片.ppt

1、咪唑安定和依托咪酯 Midazolam&Etomidate,復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院麻醉科 王 婷,1,咪 唑 安 定Midazolam,2,理 化 特 性,咪唑安定是咪唑苯二氮卓類衍生物，化學名稱為8-氯-6-（2氟-苯基）-1-甲基-4H-咪唑-（1，5a）（1，4）苯二氮卓 化學結(jié)構(gòu) ：,3,理 化 特 性,咪唑安定是水溶性的苯二氮卓類藥 臨床注射液為鹽酸鹽，溶于水后緩沖至pH3.5,可供靜注或肌注，局部刺激小 在生理pH值條件下，其分子內(nèi)重組，親脂性堿基釋出，脂溶性增強，可迅速透過血腦屏障,4,藥代動力學特性,脂溶性高，口服吸收迅速，1h內(nèi)血藥濃度可達峰值 首過效應(yīng)大，生物利用度僅4050

2、，因此口服劑量需達靜脈用藥的2倍可獲相同效果,5,藥代動力學特性,符合二室或三室模型，單次靜脈注射后分布半衰期為0.30.24hr，消除半衰期短為2.10.8hr（約為地西泮的1/10） 咪唑安定的肝臟清除率高于其它苯二氮卓類藥物（611ml/kg/min），因此數(shù)次給藥或持續(xù)輸注的病人，其血藥濃度下降較其他苯二氮卓類藥物快,6,藥代動力學特性,咪唑安定持續(xù)靜脈輸注并無明顯蓄積作用，可用于ICU的靶控鎮(zhèn)靜 肝血流量的變化影響咪唑安定的清除率,7,藥代動力學特性,經(jīng)肝臟微粒體酶代謝，主要代謝產(chǎn)物為1-羥基咪唑安定 1-羥基咪唑安定本身具有輕度CNS抑制作用，但由于消除半衰期短和清除率高，并不延長

3、作用持續(xù)時間 代謝產(chǎn)物多以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式從尿中排出,8,藥效學特性,咪唑安定具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥、肌松和順行性遺忘的作用，且具有劑量依賴性 其作用機制：通過作用于苯二氮卓類受體調(diào)節(jié)腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA而產(chǎn)生作用,9,藥效學特性,與苯二氮卓類受體親和力是地西泮的23倍，效能約為其2倍 咪唑安定的作用可被氟馬西林（Flumazenil）特異性拮抗，且具有明顯的劑量依賴性,10,藥效學特性,可降低腦血流量和腦組織氧耗，對腦缺氧有保護作用 對血液動力學影響較小，可表現(xiàn)為輕度SVR降低伴有HR的輕度增快 大劑量時可引起血壓下降，尤其是低血容量的病人 對心肌收縮力無影響,11,

4、藥效學特性,對呼吸中樞具有輕度的抑制作用，且呈劑量依賴性，表現(xiàn)為VT的降低和RR的增快 無組胺釋放作用 對腎上腺皮質(zhì)功能無抑制作用,12,臨 床 應(yīng) 用,麻醉前用藥 麻醉誘導(dǎo) 麻醉維持 門診手術(shù)的輔助用藥 ICU鎮(zhèn)靜用藥,13,臨 床 應(yīng) 用,麻醉前用藥：催眠和抗焦慮作用 0.040.08mg/kg，靜注或肌注 0. 40. 8mg/kg，口服 0. 3mg/kg（最大量為7.5mg），小兒直腸給藥,14,臨 床 應(yīng) 用,麻醉誘導(dǎo)和維持：鎮(zhèn)靜、遺忘作用 誘導(dǎo)較硫噴妥鈉為慢，多在注藥后120s內(nèi)產(chǎn)生睡眠 誘導(dǎo)劑量為0.150.3mg/kg 作為吸入或靜脈全麻的輔助用藥，參與麻醉維持過程，可持續(xù)或

5、間斷靜脈給藥（ 0.15mg/kg /h）,15,臨 床 應(yīng) 用,門診手術(shù)和ICU病房的鎮(zhèn)靜： 內(nèi)鏡檢查、局部麻醉的輔助用藥及ICU鎮(zhèn)靜等均可應(yīng)用 劑量為0.030.1mg/kg,16,不 良 反 應(yīng),注射部位的刺激 血栓形成或血栓性靜脈炎 呼吸抑制（可過胎盤屏障，產(chǎn)婦慎用）,17,總 結(jié),咪唑安定是水溶性的苯二氮卓類藥 作用時間短且效能強 對呼吸循環(huán)影響輕，呈劑量依賴性 可被氟馬西林特異性拮抗，亦呈劑量依賴性,18,依 托 咪 酯Etomidate,19,理 化 特 性,依托咪酯是咪唑的羧化鹽，其化學名稱為R-1-乙基-1-（a-甲芐基 ）咪唑-5-羧化鹽 化學結(jié)構(gòu)：,20,理 化 特 性,

6、依托咪酯僅右旋體具有鎮(zhèn)靜、催眠作用 與咪唑安定相似，依托咪酯在生理狀態(tài)下其分子重組形成閉環(huán)結(jié)構(gòu)，從而增強了脂溶性,21,理 化 特 性,該藥為白色結(jié)晶粉末，極易溶于水，但在生理pH下不穩(wěn)定 臨床上應(yīng)用有兩種劑型： 水劑：用丙二醇制劑配制成0.2%溶液（pH 6.9），該種制劑可引起注射部位疼痛、具有靜脈刺激性，甚至可誘發(fā)溶血 乳化制劑（Etomidate-Lipuro）：用20%中長鏈甘油三脂制備而成，該種制劑可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用,22,藥代動力學特性,呈三室開放模型，注藥1min 腦內(nèi)濃度達峰值，并從腦迅速分布至其他組織和器官（如肌肉、脂肪組織） 其初始分布半衰期2.7min，

7、再分布半衰期27min，消除半衰期為2.95.3hr,23,藥代動力學特性,主要在肝臟被酯酶水解成無活性的水溶性代謝產(chǎn)物，其清除率高達1825ml/kg/min 除極少部分以原型隨尿排泄外，絕大多數(shù)以代謝產(chǎn)物隨尿排出，僅10的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道排泄,24,藥代動力學特性,血漿中75%的依托咪酯與血漿蛋白結(jié)合；在尿毒癥和肝硬化病人，其血漿蛋白結(jié)合率明顯下降，應(yīng)適當減量 嚴重肝功能疾病的，由于分布容積的增加和血漿清除率的下降，其消除半衰期延長，其作用時效延長,25,藥效學特性 中樞神經(jīng)系統(tǒng),依托咪酯具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，無鎮(zhèn)痛效應(yīng) 可減少腦耗氧和腦血流量，降低顱內(nèi)壓，在循環(huán)穩(wěn)定情況下，可維持合適的腦灌注

8、壓 可用于神經(jīng)外科手術(shù)的麻醉誘導(dǎo)和維持,26,藥效學特性 中樞神經(jīng)系統(tǒng),盡管對人的腦保護作用并無確切證據(jù)，臨床上對于腦動脈瘤的治療如術(shù)中血管造影及暫時性的動脈夾閉等仍會選擇依托咪酯,27,藥效學特性 中樞神經(jīng)系統(tǒng),依托咪酯的EEG波形與硫噴妥鈉相似，具有抗驚厥作用，可終止癲癇持續(xù)狀態(tài) 依托咪酯具有皮層下去抑制作用，誘導(dǎo)時可引起無意識的肌陣攣；肌陣攣程度與用藥量和靜注速度有關(guān)， 此時EEG并無癲癇波,28,麻醉誘導(dǎo)前事先予以阿片類鎮(zhèn)痛藥、苯二氮卓類藥或小劑量鎮(zhèn)靜量（0.030.05mg/kg）可減少肌陣攣的發(fā)生率,藥效學特性 中樞神經(jīng)系統(tǒng),29,藥效學特性 心血管系統(tǒng),依托咪酯對心血管系統(tǒng)的影響

9、很小是其最顯著的特點 依托咪酯血液動力學的穩(wěn)定與其不影響壓力感受器功能、不影響外周血管舒縮功能和不抑制心肌收縮力有關(guān) 除非聯(lián)合應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥，否則依托咪酯并不能有效抑制放置喉鏡和氣管插管時的交感興奮反應(yīng),30,對呼吸系統(tǒng)無明顯抑制作用 無組胺釋放作用，可安全用于反應(yīng)性氣道疾病的患者,藥效學特性 呼吸系統(tǒng),31,藥效學特性,由于依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)的抑制作用，對需要長時間維持用藥的病人如ICU鎮(zhèn)靜、腦外傷降低ICP等，應(yīng)謹慎選擇,32,臨 床 應(yīng) 用,依托咪酯臨床常規(guī)誘導(dǎo)劑量為0.20.4mg/kg，具有劑量依賴性，但無明顯蓄積作用 維持催眠作用的靶控濃度為300500ng/ml，輸注方式可分

10、23階段給藥： 100g/kg/min持續(xù)10分鐘后，以10 g/kg/min維持 100 g/kg/min持續(xù)3 5分鐘后，以20 g/kg/min持續(xù)20 30分鐘，最后以10 g/kg/min維持,33,臨 床 應(yīng) 用,依托咪酯主要用于： 麻醉誘導(dǎo)： 0.20.4mg/kg 麻醉維持：0.120.2mg/kg/h 門診短小手術(shù)（內(nèi)鏡檢查、人流、除顫、拔牙等）： 0.3mg/kg,34,不 良 反 應(yīng),術(shù)后惡心嘔吐：其發(fā)生率可達30%40%，尤其是聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物的患者更易發(fā)生 抑制腎上腺皮質(zhì)功能：通過抑制11-羥化酶的活性而影響了皮質(zhì)激素的合成；對危重病人而言，長時間使用可增加死亡率 抑制血小板的功能，導(dǎo)致出血時間的延長,35