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1、第三十九章-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(-lactam antibiotics):化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類(lèi)抗生素。包括青霉素類(lèi),頭孢菌素類(lèi),非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)和-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。,第一節(jié) 分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,一、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi),(一)青霉素類(lèi)按抗菌譜和耐藥性分為類(lèi) 窄譜青霉素類(lèi) 耐酶青霉素類(lèi) 廣譜青霉素類(lèi) 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi) 抗革蘭陰性菌青霉素類(lèi),(二)頭孢菌素類(lèi) 按照抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代 第一代頭孢菌素 第二代頭孢菌素 第三代頭孢菌素 第四代頭孢菌素,(三)其他-內(nèi)酰胺類(lèi) 包括碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi),單

2、環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi) (四) -內(nèi)酰胺酶抑制劑 包括棒酸和舒巴坦類(lèi) (五) -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)方制劑,二、抗菌作用機(jī)制 作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins, PBPs),抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解,同時(shí)借助細(xì)菌的自溶酶(autolysins)溶解而產(chǎn)生抗菌作用。,PBPs 存在于細(xì)菌胞漿膜上,分子量4-14萬(wàn),占膜蛋白的1% 其數(shù)目、種類(lèi)、分子大小及與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的親和力均因細(xì)菌菌種不同而有很大差異,PBPs 根據(jù)分子量大小不同分為兩類(lèi): 大分子量(6-14萬(wàn)),轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性,參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成 小分子量(4-5

3、千),羧肽酶活性,與細(xì)菌細(xì)胞分裂和維持形態(tài)有關(guān) 大腸埃希菌,6種PBPs (PBP1-6) -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與PBP1a和PBP1b結(jié)合細(xì)菌迅速解體; 與PBP2結(jié)合使細(xì)菌變成不穩(wěn)定的球形體,因溶菌而死亡; 與PBP3結(jié)合使細(xì)菌分裂終止而處于絲狀體期 PBP4-6與抗生素結(jié)合后沒(méi)有形態(tài)改變,不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌死亡,三、耐藥機(jī)制 產(chǎn)生水解酶-內(nèi)酰胺酶(-lactamase)是耐-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的一類(lèi)能使藥物結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開(kāi),失去抗菌活性的酶,三、耐藥機(jī)制 與藥物結(jié)合 -內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素迅速結(jié)合,使藥物停留在胞漿膜外間隙中,不能達(dá)到作用靶點(diǎn)PBPs發(fā)揮抗菌作用。非

4、水解機(jī)制,“陷阱機(jī)制”(trapping mechanism),三、耐藥機(jī)制 改變PBPs發(fā)生結(jié)構(gòu)改變,合成量增加,或產(chǎn)生新的PBPs,使與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)合減少,失去抗菌活性。,三、耐藥機(jī)制 改變菌膜通透性 -菌的耐藥主要是改變跨膜通道孔蛋白(porin)結(jié)構(gòu)??椎鞍椎慕M成OmpF和OmpC為主,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素可以透過(guò)。 接觸抗生素后,突變菌株的該蛋白基因失活使蛋白表達(dá)減少或消失,導(dǎo)致藥物進(jìn)入菌內(nèi)大量減少,三、耐藥機(jī)制 5增強(qiáng)藥物外排 胞漿膜上存在主動(dòng)外排系統(tǒng),細(xì)菌通過(guò)該系統(tǒng)主動(dòng)外排藥物,從而形成了低水平的非特異性、多重性耐藥 6缺乏自溶酶 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的殺菌作用下降或僅有抑菌作用

5、的原因之一是細(xì)菌缺少了自溶酶(autolysins),第二節(jié) 青霉素類(lèi)抗生素,青霉菌和致病菌,基本結(jié)構(gòu):,一、窄譜青霉素類(lèi) 青霉素G(penicillin G, benzylpenicillin,芐青霉素)【來(lái)源與化學(xué)】 青霉素培養(yǎng)液中提取的5種青霉素之一 有機(jī)酸,常用鈉鹽或鉀鹽 干燥粉末穩(wěn)定,溶于水后極不穩(wěn)定,且不耐熱,現(xiàn)用現(xiàn)配,【體內(nèi)過(guò)程】 不宜口服,口服易被胃酸及消化酶破壞,吸收少且不規(guī)則;肌肉注射,吸收迅速且完全 注射后,Tpeak約0.5-1h,主要分布于細(xì)胞外液 幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄,90%經(jīng)腎小管排泄,t1/2約0.5-1h 青霉素G鈉或鉀鹽水溶液為短效制劑,難溶的混懸劑普

6、魯卡因青霉素,油劑卞星青霉素可延長(zhǎng)作用時(shí)間,僅限于輕癥或做預(yù)防感染用,【抗菌作用】 對(duì)敏感菌有強(qiáng)大殺菌作用,對(duì)宿主無(wú)毒。在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌,較高濃度殺菌 1、大多數(shù)G+球菌 溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、敏感金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等 2、G+桿菌 白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌等 3、G-球菌 腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等 4、少數(shù)G-桿菌 流感桿菌、百日咳鮑特菌等 5、螺旋體、放線桿菌,【抗菌作用】 對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用弱 對(duì)腸球菌不敏感 對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體、病毒無(wú)作用 金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎 奈瑟菌容易產(chǎn)生耐藥性,【臨床應(yīng)用】 首選用于敏感G+

7、球菌的感染:溶血性鏈球菌、肺炎球菌和敏感葡萄球菌等引起的咽炎、扁桃體炎、大葉肺炎、支氣管炎,草綠色鏈球菌所致的心內(nèi)膜炎等。G-球菌中的淋球菌引起的淋病和腦膜炎球菌所致的腦脊髓膜炎也是首選藥物。用于 G+桿菌引起的白喉、破傷風(fēng)時(shí)需合用抗毒素。還可用于鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。,【不良反應(yīng)】 1 變態(tài)反應(yīng) 最常見(jiàn)的不良反應(yīng),包括藥疹、皮炎、血清病、溶血性貧血、嚴(yán)重者可致過(guò)敏性休克。由青霉素的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起。 2 赫氏反應(yīng) 用青霉素治療螺旋體所引起的感染時(shí),患者癥狀出現(xiàn)加重的現(xiàn)象,表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、肌痛、心跳加快等現(xiàn)象。 3 其他不良反應(yīng),【藥物相互作用】 1

8、 丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松增強(qiáng)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用 2 與氨基糖苷類(lèi)抗生素:協(xié)同 3 與磺胺類(lèi)、紅霉素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)等抑菌藥:拮抗,青霉素V (penicillin V,) 口服青霉素,耐酸,口服吸收好 抗菌譜和抗菌活性同青霉素G 其他口服的青霉素: 非奈西林(苯氧乙青霉素) 海巴明青霉素V 丙匹西林,二、耐酶青霉素類(lèi) 不易被青霉素酶水解,抗菌譜同青霉素G,抗菌活性不及青霉素G,主要用于耐藥菌株感染的治療 耐酶不耐酸:肌注或靜脈注射 甲氧西林(新青霉素I) 耐酶也耐酸:注射和口服 苯唑西林(新青霉素II),萘夫西林,氯唑西林、 雙氯西林、氟氯西林等,三、廣譜青霉素類(lèi),對(duì)G

9、+和G-菌都有殺菌作用 療效與青霉素G相當(dāng),對(duì)G-菌優(yōu)于青霉素G 耐酸可口服,不耐酶,對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌感染無(wú)效 主要代表藥物:氨芐西林,阿莫西林,氨芐西林,對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用,如傷寒沙門(mén)菌、副傷寒沙門(mén)菌、百日咳鮑特菌、大腸埃希菌、痢疾志賀菌 對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效 對(duì)球菌、G+桿菌、螺旋體的抗菌作用不及青霉素G,但對(duì)糞鏈球菌作用優(yōu)于青霉素G 臨床:治療敏感菌所致的呼吸道感染、傷寒、副傷寒、尿路感染、胃腸道感染、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等 不良反應(yīng):與青霉素G 有交叉過(guò)敏反應(yīng)??梢鹞改c道反應(yīng),二重感染。,阿莫西林,抗菌譜和抗菌活性與氨芐西林相似 但對(duì)肺炎球菌、腸球菌、沙門(mén)菌

10、屬、幽門(mén)螺桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng) 臨床:用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染以及傷寒治療,四、抗銅綠假單胞菌廣譜抗生素類(lèi),抗銅綠假單胞菌的機(jī)制:與銅綠假單胞菌生存必須的PBPs形成多位點(diǎn)結(jié)合;對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜具有強(qiáng)大的穿透作用 代表藥物:羧芐西林、哌拉西林,羧芐西林,不耐酸、注射給藥 不耐酶,對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌無(wú)效 對(duì)G-桿菌作用強(qiáng),尤其是對(duì)銅綠假單胞菌有特效 常用于治療燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染,也可用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌引起的尿路感染。,哌拉西林,注射給藥 不耐酶,對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌無(wú)效 在半合成青霉素類(lèi)中抗菌譜最廣、抗菌作用最強(qiáng),對(duì)銅綠假單胞菌具有強(qiáng)大的抗菌作用

11、臨床上主要用于治療:銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感桿菌、傷寒沙門(mén)菌等所致的呼吸道,泌尿道、膽道感染和敗血癥,五、抗革蘭陰性桿菌青霉素類(lèi),窄譜抗菌藥,對(duì)G-桿菌作用強(qiáng),但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效,對(duì)G+菌作用弱 注射:美西林、替莫西林 口服:匹美西林 (在體內(nèi)水解為美西林發(fā)揮作用) 抗菌機(jī)制:與靶位PBP2結(jié)合后,細(xì)菌變?yōu)閳A形,代謝受抑制,但細(xì)菌并不死亡。抑菌藥,第三節(jié) 頭孢菌素類(lèi)抗生素,母核為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),R1:影響抗菌譜及對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 R2:影響體內(nèi)過(guò)程,第一代頭孢菌素: 頭孢噻吩,頭孢唑啉,頭孢氨芐等 對(duì)G+菌作用強(qiáng)于二、三代,對(duì)G-菌作用較差, 對(duì)銅綠假單胞

12、菌和厭氧菌無(wú)效 可被-內(nèi)酰胺酶所破壞 腎臟毒性 臨床:治療敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染,第二代頭孢菌素: 頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛等 對(duì)G+作用稍差于第一代,對(duì)G-菌作用強(qiáng)于第一代 對(duì)部分厭氧菌有效,對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效 對(duì)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定 腎毒性輕于第一代 臨床:治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染等。,第三代頭孢菌素: 頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢哌酮等 對(duì)G+作用不及第一、二代 對(duì)G-菌包括腸桿菌、銅綠假單胞菌、厭氧菌有效 對(duì)-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性 對(duì)腎毒性基本無(wú)毒 臨床:用于危機(jī)生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、 骨髓炎及尿路嚴(yán)重感染的治

13、療,能有效控制嚴(yán)重的 銅綠假單胞菌感染。,第四代頭孢菌素: 頭孢匹羅、頭孢吡肟等 對(duì)G+ 和G-菌均高效 對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性 幾乎無(wú)腎毒性 臨床:用于治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染,【不良反應(yīng)】 毒性較低,不良反應(yīng)較少 過(guò)敏反應(yīng):皮疹、蕁麻疹和多見(jiàn),過(guò)敏性休克罕見(jiàn),與青霉素有交叉過(guò)敏現(xiàn)象 胃腸道反應(yīng),靜脈炎 腎毒性主要發(fā)生于第一代,第二代,抗菌作用比較:,革蘭氏 革蘭氏 銅綠假 厭氧菌 陽(yáng)性菌 陰性菌 單胞菌 一代 強(qiáng)大 較弱 無(wú)效 無(wú)效 二代 稍弱 增強(qiáng) 無(wú)效 部分有效 三代 稍弱 強(qiáng)大 較強(qiáng) 較強(qiáng) 四代 強(qiáng)大 強(qiáng)大 強(qiáng)大 較強(qiáng),第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,一、碳青霉烯類(lèi)(carb

14、apenems),亞胺培南(imipenem) 對(duì)PBPs親和力強(qiáng),抗菌譜廣,耐酶,不耐酸。在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活。因此,常與肽酶抑制劑西司他丁1:1組成復(fù)方制劑,靜滴。用于G+、G-的厭氧菌與需氧菌以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致的各種嚴(yán)重感染。,二、頭霉素類(lèi)(cephamycins),頭霉素基本結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相仿,臨床上常用的是其衍生物頭孢西丁(cefoxitin) 。抗菌譜廣,對(duì)G+和G-菌具有較強(qiáng)的殺菌作用,對(duì)厭氧菌作用較強(qiáng),對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。,三、氧頭孢烯類(lèi)(oxacephems),拉氧頭孢(latamoxef) 與第三代頭孢菌素相似的抗菌譜廣和抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn) 對(duì)-內(nèi)酰胺酶

15、極穩(wěn)定,四、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 (monobactam),氨曲南(aztreonam) 是合成的單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,對(duì)-菌有強(qiáng)大的抗菌作用,對(duì)+菌、厭氧菌作用弱。耐酶、低毒與青霉素?zé)o交叉過(guò)敏反應(yīng)。可用于青霉素類(lèi)過(guò)敏患者。,第五節(jié) -內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,結(jié)構(gòu)上與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素相似,本身僅有很弱的抗菌作用,但與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)抗菌作用。 保護(hù)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素免受-內(nèi)酰胺酶的水解,克拉維酸(clavulanic acid,棒酸),毒性低,但抗菌活性低,常與用-內(nèi)酰胺抗生素合用增強(qiáng)療效 廣譜酶抑制劑,但對(duì)各種-內(nèi)酰胺酶的抑制作用差別大,舒巴坦(sulbac

16、tam),半合成的-內(nèi)酰胺酶抑制劑 對(duì) -內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的抑制作用 抗菌作用稍強(qiáng)于克拉維酸,與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素合用具有協(xié)同作用,應(yīng)用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌所致的感染,三唑巴坦(tazobactam),是舒巴坦的衍生物,對(duì)-內(nèi)酰胺酶不可逆抑制作用優(yōu)于前兩種。 與哌拉西林組成復(fù)方制劑,對(duì)耐哌拉西林的大腸桿菌、肺炎桿菌等具有較強(qiáng)的抗菌作用。,青霉素在體內(nèi)主要分布于: A.血漿 B.腦脊液 C.房水 D.細(xì)胞外液 E.細(xì)胞內(nèi)液 青霉素類(lèi)藥物共同的特點(diǎn)是: A.主要用于G+菌感染 B.耐酸 C.耐-內(nèi)酰胺酶 D.相互有交叉變態(tài)反應(yīng),可致過(guò)敏性休克 E.抑制骨髓造血功能,青霉素在體內(nèi)的主要消除方式是: A.肝臟代謝 B.膽汁排泄 C.被血漿酶破壞 D.腎小球?yàn)V過(guò) E.腎小管分泌,對(duì)腎臟毒性最小的頭孢菌素是: A.頭孢唑啉 B.頭孢噻吩 C.頭孢孟多 D.頭孢氨芐 E.頭孢他定,臨床治療暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎病人,應(yīng)首選下列哪類(lèi)藥? A.磺胺嘧啶 B.青霉素G C.頭孢氨芐 D.頭孢呋新

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