骨質(zhì)疏松癥與藥物治療原則

1、骨質(zhì)疏松癥與藥物治療原則,摘要幻燈片,骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)情況和危害 骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素分析和臨床診斷 骨質(zhì)疏松癥的治療目標(biāo)和藥物治療概述 骨質(zhì)疏松癥藥物治療中降鈣素的臨床地位,骨質(zhì)疏松癥 以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯娜硇怨遣。堑拇嘈栽黾?，容易發(fā)生骨折,與年齡老化有關(guān) 絕經(jīng)后婦女多見 骨質(zhì)量降低 全身低骨量,骨質(zhì)疏松性骨折的流行病學(xué),一項(xiàng)最新研究顯示： 全美每年約有27.5萬(wàn)人患有髖部骨折 在每三個(gè)絕經(jīng)后婦女中，有一人可能發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折 骨質(zhì)疏松性髖部骨折而造成的死亡率約15-20% 不足1/3的髖部骨折病人在一年左右能恢復(fù)到骨折前水平 老年人90%的髖部和脊柱骨折是由于骨質(zhì)

2、疏松造成的。,50歲以上婦女發(fā)生骨折危險(xiǎn)性,Cummings et al. Arch Intern Med 1989; 149: 2445-8 Meunier et al. Clin Ther 1999; 21: 1025:44,發(fā)生骨折概率,50%,骨質(zhì)疏松癥的危害性,靜悄悄增長(zhǎng)的流行病 全球2億患者，中國(guó)8千萬(wàn) 骨痛、骨折 長(zhǎng)期臥床，生活不能自理，生活質(zhì)量下降，死亡率增加 畸形、功能障礙 病人生理及精神傷害,祖孫三代人不同的體態(tài),骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病人數(shù)高,骨質(zhì)疏松 性骨折1,心臟病發(fā)作2,中風(fēng)3,乳腺癌4,5,10,15,20,年發(fā)病人數(shù)（10萬(wàn)）,1 1996年美國(guó)每年估計(jì)（所有年齡）

3、2 1996年美國(guó)每年估計(jì)（女性，29歲） 3 1996年美國(guó)每年估計(jì)（女性，30歲） 4 1996年美國(guó)估計(jì)（新病例，所有年齡的女性）,0,骨質(zhì)疏松性骨折造成的費(fèi)用,美國(guó)十年前用于治療骨質(zhì)疏松性骨折總費(fèi)用約為 $50-60億/年，而到2000年則高達(dá)$150-160億/年。 日本用于治療骨質(zhì)疏松性骨折的費(fèi)用約為$ 106 億/年。,骨痛 骨折,生活質(zhì)量下降,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)上升,骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的危害,摘要幻燈片,骨質(zhì)疏松疾病的流行病情況和危害 骨質(zhì)疏松疾病的危險(xiǎn)因素分析和臨床診斷 骨質(zhì)疏松疾病的治療目標(biāo)和藥物治療概述 骨質(zhì)疏松藥物治療中降鈣素的臨床地位,為什么會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松癥,破骨細(xì)胞活性大大高于

4、成骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨形成及骨吸收失偶聯(lián)，使骨質(zhì)量降低、骨量減少，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。,破骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞,骨質(zhì)疏松癥椎體結(jié)構(gòu)退變,正常,骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)疏松主要危險(xiǎn)因素,生活飲食因素,低鈣及高蛋白攝入 酒精中毒 肝病 吸煙、咖啡因等,活動(dòng)減少/ 不良生活習(xí)慣,內(nèi)分泌因素,雌激素缺乏（絕經(jīng)期） 雄激素減少 降鈣素缺乏,年齡老化,骨質(zhì)疏松,藥物,激素皮質(zhì)醇 抗驚厥藥等,VitD,鈣吸收異常 飲食缺乏VitD 缺乏陽(yáng)光日曬等,性別與種族,女性多于男性 白種人較多發(fā),腎功能減弱,高鈣尿 慢性腎功能 減退等,消化系統(tǒng)等 功能的減退,骨質(zhì)疏松癥的分級(jí),*骨密度低于同性別骨峰值,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,2.5SD*伴骨折/微骨

5、折,骨質(zhì)疏松,2-2.5SD*,骨量減少,1-2SD*,骨疏松癥的分類,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（15-20%） 特發(fā)性骨質(zhì)疏松（1-2%）,骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn),骨痛（腰背酸疼痛） 骨折發(fā)生 身高縮短，駝背畸形 功能障礙（活動(dòng)受限）,骨痛、骨折 骨質(zhì)疏松疾病最重要的表現(xiàn),骨折 20%,無(wú)骨折 80%,無(wú)骨痛42%,骨痛58%,骨質(zhì)量、骨量 骨質(zhì)疏松骨折的決定因素,骨質(zhì)疏松常見骨折,橈骨遠(yuǎn)端骨折 椎體骨折 髖部骨折 肱骨外科頸骨折,骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療,是,否,危險(xiǎn)性識(shí)別,骨量、骨質(zhì)量測(cè)定,是否存在危險(xiǎn),選擇預(yù)防或治療,飲食,鍛煉,藥物治療,鮭魚降鈣素,其它藥物,常規(guī)檢查和再評(píng)價(jià),定期預(yù)防,骨質(zhì)疏松癥的

6、治療目標(biāo),解除各種急、慢性骨痛 預(yù)防骨折發(fā)生 提高骨強(qiáng)度 避免跌倒和損傷 改善骨質(zhì)量，糾正異常骨重建,摘要幻燈片,骨質(zhì)疏松疾病的流行病情況和危害 骨質(zhì)疏松疾病的危險(xiǎn)因素分析和臨床診斷 骨質(zhì)疏松疾病的治療目標(biāo)和藥物治療概述 骨質(zhì)疏松藥物治療中降鈣素的臨床地位,骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防干預(yù),增加峰值骨量，改善骨質(zhì)量,增加飲食中鈣及蛋白質(zhì)的攝入,適當(dāng)?shù)捏w育和體力活動(dòng)及陽(yáng)光照射,發(fā)現(xiàn)并監(jiān)護(hù)骨折高危人群 防止跌倒與意外損傷,合理的抗骨質(zhì)疏松藥物治療,糾正不良生活習(xí)慣,顯著減少骨折風(fēng)險(xiǎn) 迅速緩解疼痛，提高生活質(zhì)量 提高骨質(zhì)量，增加骨強(qiáng)度 使用方便、簡(jiǎn)單 長(zhǎng)期使用安全性高、依從性好 合理的性能/價(jià)格比,骨質(zhì)疏松治療

7、的理想藥物,骨質(zhì)疏松癥的藥物治療,治療原則：緩解骨疼、增加骨量、減少骨折。 藥物治療根據(jù)對(duì)骨代謝的作用，可分為三類： 抗骨吸收藥物：雌激素，降鈣素，二磷酸鹽，vitD 促骨形成藥物：氟化物，合成類固醇，甲狀旁腺素，vitK 促骨礦化藥物：鈣劑，vitD,骨質(zhì)疏松癥的治療,一.藥物治療 1. 鈣劑 2. 雌激素 3. 雄激素及同化激素 4. 降鈣素 5. 二磷酸鹽 6. 氟化物 7. 維生素D 8. VitK 9. 中醫(yī)療法,二.食物營(yíng)養(yǎng)治療 三.運(yùn)動(dòng)療法 四.脈沖電磁場(chǎng)療法 五.手術(shù)治療,(一).鈣劑 在骨密度方面的影響：大量的研究顯示老年婦女服用鈣劑是非常有益的。 骨折的預(yù)防：鈣可以預(yù)防骨折

8、，但也有許多研究發(fā)現(xiàn)單純補(bǔ)鈣是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的， 對(duì)于有維生素D缺乏的老年婦女，聯(lián)合鈣+vitD是非常有效的。 其聯(lián)合用鈣+vitD可減少25%的髖部骨折發(fā)生，及15%其它骨折 (如脊柱，腕部)。總體來(lái)講補(bǔ)鈣可降低10%的骨折發(fā)生率。 對(duì)于沒(méi)有明顯骨質(zhì)疏松的人而言，美國(guó)科學(xué)研究委員會(huì)推薦每日鈣攝入360-1200mg左右。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織、世界衛(wèi)生組織（WHO）專家推薦成人鈣需要量，為每日400-500mg，妊娠后3個(gè)月及哺乳期可增加至1000-1200mg。,(二)維生素D 在骨密度方面的影響：用vitD治療可適當(dāng)減少骨量的丟失 對(duì)骨折的預(yù)防：大范圍的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于確有vitD缺乏的老年婦女 補(bǔ)充vi

9、tD及鈣劑之后可降低25%的髖部發(fā)生骨折率， 及15%的脊柱和腕部骨折發(fā)生率。然而對(duì)于vitD并 不缺乏的人而言，補(bǔ)充vitD的效果并不明顯。對(duì) 于活性vitD同樣如此。VitD的補(bǔ)充量為每日400- 800單位。,活性微生素D,促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化。 刺激成骨細(xì)胞合成、分泌 IGF-1、TGF-、BGP、ALP和 I型膠元。 直接抑制甲狀旁腺增生和PTH合成。,(三)雌激素替代治療(HRT)在骨密度方面的影響：在絕經(jīng)早期（五年之內(nèi)），HRT治療可維持， 甚至可增加骨密度，而在絕經(jīng)后期，用HRT治 療可在1-3年內(nèi)增加5-10%的骨密度。對(duì)骨折的預(yù)防：大量的研究發(fā)現(xiàn)用H

10、RT治療可有效的預(yù)防骨折的發(fā)生。 連續(xù)服用3-5年可降低50%的脊柱骨折發(fā)生率和25%的 非脊柱骨折，連續(xù)服用10年則可降低75%的脊柱骨折 發(fā)生率，然后一旦停用HRT，骨量丟失又會(huì)快速出現(xiàn)。,雌激素受體調(diào)節(jié)劑,Raloxifene是苯丙噻吩類化合物的一種。 與雌激素受體結(jié)合后，在骨骼和肝臟顯示雌激素作用，在乳腺和子宮顯示雌激素拮抗作用。 能降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平。,(四）二磷酸鹽,在骨密度方面的影響：研究顯示服用二磷酸鹽骨密度增加或至少維持現(xiàn)狀不變， 脊柱骨密度平均增加6-8% 左右，股骨頸骨密度增加約 4%左右，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)即便停用二磷酸鹽，骨密度仍保持 不變。第一代的羥乙磷

11、酸鈉（Etidronate）和第三代的 阿侖倔酸鈉（Alendronate）在骨骼上的作用是類似的， 但后者比前者作用強(qiáng)1000倍，同時(shí)無(wú)抑制礦化的作用。 對(duì)骨折的預(yù)防作用：研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)，Alendronate對(duì)預(yù)防骨折的作用最強(qiáng)，可使 脊柱，髖部和腕部骨折發(fā)生率下降50%。而Etidronate的作 用最弱。 其他作用：Alendronate可在骨骼中濃聚并在骨中保留，其長(zhǎng)期的影響有待進(jìn)一 步的研究；Alendronate必須在早餐前半小時(shí)服用，對(duì)于未能正確服 用此藥的病人，又可能出現(xiàn)食道潰瘍。,(五)氟化物,在骨密度方面的影響: 一些研究認(rèn)為它對(duì)骨量影響很大，能明顯提高骨密 度，但與降低骨

12、折發(fā)生率并不成正比。 對(duì)骨折的預(yù)防作用: 用大劑量的氟不能預(yù)防骨折的發(fā)生，只有用小劑量， 緩慢釋放的氟同時(shí)加以鈣劑的混合劑可降低2/3的脊 柱骨折發(fā)生率，但對(duì)其它部位的骨折發(fā)生率尚無(wú)結(jié)果。 在其它方面: 大劑量服用可引起關(guān)節(jié)疼，胃腸道癥狀和纖維骨折發(fā)生率約 10-40%左右，但小劑量緩釋加鈣的氟劑上述不良反應(yīng)極低。,(六).雄激素及同化激素治療骨質(zhì)疏松時(shí)，可減少患者骨丟失。增加肌肉量和肌力。從而增加骨量,什么樣的藥物是骨質(zhì)疏松治療的理想藥物？,有效性,安全性,依從性,降鈣素,在骨密度方面的影響：用降鈣素治療可減慢骨密度 的下降速度。 對(duì)骨折的預(yù)防：研究發(fā)現(xiàn)降鈣素具有預(yù)防和減少骨 折的作用。最多

13、可減少骨折發(fā)生率 達(dá)3/4左右。 在其他方面：降鈣素可肌注或鼻噴，用鼻噴劑的副 作用極少。,鮭魚降鈣素與骨折 鮭魚降鈣素的止痛作用 鮭魚降鈣素骨科圍手術(shù)期的應(yīng)用 鮭魚降鈣素保守治療椎管狹窄癥 鮭魚降鈣素腫瘤骨溶解疾病的治療,提綱：,密蓋息-鮭魚降鈣素,1961年，H.Copp首次發(fā)現(xiàn) 降鈣素在哺乳類由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞 在低等動(dòng)物類由腮體細(xì)胞分泌,降鈣素的結(jié)構(gòu),32個(gè)氨基酸組成的多肽 在所有降鈣素中鮭魚降鈣素的生物活性最高，是人降鈣素的40-50倍 密蓋息為人工合成鮭魚降鈣素,降鈣素的生理作用,一種重要的神經(jīng)遞質(zhì) 減輕疼痛 改善情緒 緩解緊張,抑制骨吸收 減少骨鈣釋放入血 （調(diào)鈣的主要作用）,降

14、鈣素 維生素D3 PTH 共同調(diào)節(jié)血鈣,增加尿鈣排出 促進(jìn)尿鈉、鉀、鎂、氯 的排泄,破骨細(xì)胞在吞噬骨頭，在 骨小梁上形成吸收陷窩,給予降鈣素后，破骨細(xì)胞萎縮并失去活性,降鈣素抑制骨吸收 降低骨轉(zhuǎn)換率1,通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性減少骨吸收,在體外實(shí)驗(yàn)中，給予降鈣素前破骨細(xì) 胞充滿活力,給予降鈣素15分鐘后，破骨細(xì)胞萎縮， 并失去活性,鮭魚降鈣素減少骨吸收的機(jī)理(1),通過(guò)減少破骨細(xì)胞的數(shù)量減少骨吸收 降鈣素不導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡使用更加安全,降鈣素減少骨吸收的機(jī)理2,干細(xì)胞,破骨細(xì)胞前體,破骨細(xì)胞,單核細(xì)胞,吞噬細(xì)胞,鮭魚降鈣素的止痛作用,抑制骨吸收 減少骨溶解,CNS受體,密蓋息,抑制炎癥組織生成前

15、列腺素,調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,升高內(nèi)啡肽,長(zhǎng)期,迅速,迅速,密蓋息雙重鎮(zhèn)痛-快速、持久,Fischer JA, et al. Acad. Sci. USA 1981,降鈣素作用于神經(jīng)中樞的特異性降鈣素受體，它們主要分布在控制疼痛的下丘腦區(qū)域,降鈣素的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,疼痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,骨質(zhì)疏松 的 惡性循環(huán),活動(dòng)減少 臥床,疼痛導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的惡性循環(huán),鮭魚降鈣素提高疼痛閾值,Pecile A, et al. Experientia 1975,9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,-20 0 20 40 60 80 100 120 時(shí)間(分鐘),腦內(nèi)注射生理鹽水,大白兔腦內(nèi)

16、注射鮭魚降鈣素2g/kg,疼痛閾值 (V),降鈣素的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,Lyritis GP et al. Calcif. Tiss. Int. 1991,行走時(shí)的疼痛程度,*,10 8 6 4 2 0,0 1 2 3 4 5 6 7 14,安慰劑 密蓋息100IU i.m.,n=2x28 =p0.05,治療 時(shí)間(天),*,*,密蓋息2-3天起效,針劑對(duì)脊椎骨折的鎮(zhèn)痛效果,鮭魚降鈣素與骨折,PROOFA Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established Osteopo

17、rosis: thePrevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study 鮭魚降鈣素在確診骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女中預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的隨機(jī)研究,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,目的： 驗(yàn)證鮭魚降鈣素鼻噴劑預(yù)防椎體再次發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的療效 方法： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期5年的多中心試驗(yàn),Chesnut et al；Am J Med 2000;109,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF,再發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)下降36%,0,50,100,150,200,250,鼻噴密蓋息200IU

18、,安慰劑組,RR=0.64 p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,36%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF,多發(fā)性骨折的危險(xiǎn)下降45%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF,髖部骨折的危險(xiǎn)下降48%,骨折發(fā)生率,鼻噴密蓋息200IU,安慰劑組,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,RR=0.5 p=NS,48%,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的

19、研究 PROOF,降鈣素對(duì)絕經(jīng)后高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松有效，對(duì)老年性低轉(zhuǎn)換型的效果人們知之甚少 密蓋息不僅對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有效，對(duì)老年性骨質(zhì)疏松也有效，而且效果更好 無(wú)論對(duì)絕經(jīng)后，還是對(duì)老年性骨質(zhì)疏松，影響骨吸收看來(lái)至關(guān)重要,PROOF研究引發(fā)的討論,鮭魚降鈣素保守治療椎管狹窄癥,鮭魚降鈣素減輕椎管狹窄癥的癥狀 1,145例患者，女性74%，男性26% 68%的患者年齡50歲 79%的患者為退化性椎管狹窄 保守治療/4周 鮭魚降鈣素50IU 每天一次，皮下注射，治療1周； 然后50IU，隔天一次，皮下注射，連續(xù)治療3周 +理療,Source: Onel D. et al. Lumbar Spina

20、l Stenosis: Clinical / Radiological Therapeutic Evaluations in 145 patiets. Conservative treatment or surgical intervention?. Spine, vol. 18, No. 2 pp 291-298, 1993.,鮭魚降鈣素減輕椎管狹窄癥癥狀,鮭魚降鈣素的作用機(jī)制*,開放硬膜外血管旁路系統(tǒng)，減少靜脈充血和瘀滯 改善椎體血供，增加動(dòng)脈流量 快速、持久的雙重鎮(zhèn)痛作用,*Source: Onel D. et al. Lumbar Spinal Stenosis: Clinical / Radiological Therapeutic Evaluations in 145 patiets. Conservative treatment or surgical intervention?. Spine, vo