疾病療效研究及其評價.ppt

1、疾病療效研究及其評價,福建醫(yī)科大學(xué) 許能鋒,2009年11月2日第1012節(jié) 上街校區(qū)第6教室,一、臨床試驗的概念、意義與特性,（一）臨床試驗的概念 1.臨床試驗 (clinical trial)是以臨床病人為研究對象隨機分為實驗組與對照組，實驗組給予新藥或新療法，對照組給予標(biāo)準(zhǔn)（經(jīng)典）療法或安慰劑或不給予任何措施，追蹤并比較治療組與對照組的結(jié)果而確定某項治療或預(yù)防措施的效果與毒副作用的一種前瞻性研究。,臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖,臨床試驗（clinical trial）,研究對象 （病人）,實驗組 (干預(yù)組）,無效,無效,有效,對照組,有效,隨機分為,2.多中心臨床試驗（multicenter

2、 clinical trials）,定義：由一個或幾個單位的主要研究者總負責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一方案進行的臨床試驗。 優(yōu)點： 規(guī)模大、耗時短： 選擇偏倚小，適用面廣； 廣泛合作提高研究水平。 注意事項： 強有力的領(lǐng)導(dǎo)，充足的財物支撐； 嚴(yán)密組織，分工明確； 充分合作，協(xié)調(diào)統(tǒng)一； 應(yīng)答率8590%。,（二）臨床試驗的意義,只有通過對已有治療措施的臨床療效進行科學(xué)評價，才能發(fā)現(xiàn)不足或缺陷之處，提出新的有效的治療設(shè)想。 由于人們對許多疾病的發(fā)病機制并未完全了解，病情輕重、所處病期、并發(fā)癥與合并癥不同都會影響療效，治療措施本身也可以對人體產(chǎn)生多方面作用，因此，對新治療設(shè)想必須進行全面評價。

3、憑臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗來對某一治療手段的有效性和安全性下結(jié)論，會受到掩蓋治療和效果之間真正關(guān)系的各種情況的影響，如研究對象的選擇偏倚、對照組設(shè)計缺陷、疾病過程的自然變化、觀察者與被觀察者的主觀意愿等等，均可導(dǎo)致產(chǎn)生不可靠甚至錯誤的結(jié)論。,（三）臨床試驗的特性,1臨床試驗是實驗性而非觀察性的研究。 2臨床試驗有嚴(yán)格的平行對照。 3臨床試驗屬于動態(tài)隊列的前瞻性研究。 4臨床試驗應(yīng)特別注意受試者的安全性和依從性。 5臨床試驗的效應(yīng)要有科學(xué)的評價方法。,二、臨床試驗設(shè)計的基本要素,臨床試驗的目的是觀察和論證某個或某些研究因素對研究對象所產(chǎn)生的效應(yīng)。臨床試驗設(shè)計應(yīng)圍繞研究因素、研究對象和試驗效應(yīng)等3個基本

4、要素展開。 （一）研究因素 處理因素是施加于研究對象的物理、化學(xué)或生物學(xué)措施，這種干預(yù)手段，常是研究的核心。效應(yīng)指標(biāo)是研究對象接受處理因素的干預(yù)后，衡量其效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，是研究目的所在。 臨床試驗研究主要解決所提出的處理因素（新的藥物、手術(shù)方法、治療方案、先進儀器和診斷措施等）通過觀察效應(yīng)指標(biāo)，了解在研究對象身上是否能產(chǎn)生預(yù)期的效應(yīng)。,給研究對象以處理因素，目的是觀察其效應(yīng)，結(jié)果是肯定還是否定假設(shè)。在確定研究的處理因素時，必須充分估計其效應(yīng)能否達到驗證假設(shè)的預(yù)期目的。因此，應(yīng)注意下列問題。 1處理因素的性質(zhì)和強度 根據(jù)專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗、目的要求等方面考慮確定，如選用藥物的種類、劑量、療程；診斷方

5、法的試劑、儀器、操作規(guī)程等，在設(shè)計中都要仔細斟酌。 2處理因素的靈敏度和特異度 處理因素的效應(yīng)，要能夠客觀而迅速地反應(yīng)出來，才能驗證假設(shè)，這就要求具有一定的靈敏度。這種反應(yīng)還能排除其他非處理因素的干擾，因此，又要求具備一定的特異度。,3處理因素的數(shù)量 傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理方法是單因素處理，設(shè)計、實施和統(tǒng)計分析都比較簡單，容易進行。但現(xiàn)今的醫(yī)學(xué)科研工作已向多因素發(fā)展，在設(shè)計、分析等方面要求更高，可以利用統(tǒng)計學(xué)的方法，微機處理以協(xié)助解決數(shù)據(jù)資料等問題。 4處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化 處理因素應(yīng)作出統(tǒng)一規(guī)定，對不同個體、時間、地點，其效應(yīng)應(yīng)恒定、客觀地保持不變。要求設(shè)計時就要明確使用藥品、試劑的名稱、廠名、批號、純

6、度、用量、用法、儀器型號、實驗條件、操作規(guī)程、記錄時間、判斷標(biāo)準(zhǔn)、操作人員以及其他有關(guān)條件。,（二）研究對象,研究對象是根據(jù)研究目的要求。臨床醫(yī)學(xué)研究的對象，除了確定參考值和選擇正常對照選用健康人外，多數(shù)的研究對象是病人。在一些醫(yī)療機構(gòu)中得到的病例，只是該病種（總體）中的一小部分（樣本），這一小部分的樣本病例，并不是從該病總體中隨機取得的，這樣就不能保證其樣本的代表性。 為了解決這個問題，在確定研究對象時，必須注意兩個方面：一是在什么樣的人群范圍內(nèi)選擇樣本，要求樣本是在同質(zhì)總體中選取的；二是樣本的數(shù)量。 同質(zhì)人群，這是一個相對概念，取決于研究目的和要求。例如，對某降壓藥物的療效進行考核研究，樣

7、本來源應(yīng)是患高血壓的人群，故高血壓患者是同質(zhì)總體；但如由于研究目的不同，要求期高血壓患者才入選研究對象，則其他類型的高血壓患者都是非同質(zhì)總體人群，排除在研究范圍之外。因此，研究對象是為了保證樣本的代表性、可比性而確定的同質(zhì)人群范圍。在設(shè)計時，應(yīng)考慮下列問題。,1診斷標(biāo)準(zhǔn),研究對象必須能正確反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，與研究目的密切相關(guān)，所以，診斷應(yīng)嚴(yán)格按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。必要時，還應(yīng)規(guī)定病理類型、病情輕重、病程長短，有無合并癥等。目的在于保持齊同（均衡），以便觀察，確切地反應(yīng)出所加處理因素的效應(yīng)。統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，在多單位協(xié)作研究時尤為重要。 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也未必都能選作研究對象，年齡太大或過于體弱的患者

8、應(yīng)予以排除。應(yīng)根據(jù)研究工作的目的，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂入選標(biāo)準(zhǔn)。此項標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)定適當(dāng)，標(biāo)準(zhǔn)太高將增加選擇研究對象的困難，標(biāo)準(zhǔn)太低又可能影響研究工作的真實性。 例如，在使用某藥治療高血壓的研究中，所謂入選標(biāo)準(zhǔn)是：研究人員根據(jù)國際診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇一批原發(fā)性高血壓患者作為研究對象，住院后先服安慰劑兩周，然后將那些血壓水平依然符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者入選為正式的研究對象。,設(shè)計時還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)，即有些患者雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍不能入選作為研究對象。 首先，該患者同時患另一種可影響本試驗效果的疾病時，就不宜選作研究對象。 其次，選中的患者也不宜同時患其他病情險惡的疾病，因為這樣的患者可能在研究過程中死亡或因病情惡

9、化而被迫退出。 再者，已知研究對象對藥物有不良反應(yīng)時也不應(yīng)將之選入，如不應(yīng)將曾患胃出血者選作抗炎藥物試驗的對象。,實例：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓RCT,納入標(biāo)準(zhǔn)： 年齡1870歲之間，性別不限； 收縮壓180mmHg，舒張壓90110mmHg； 腎功能正常； 患者自愿參加且簽署書面知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 繼發(fā)性高血壓； 在過12個月中有過高血壓腦病或腦血管意外史或心肌梗塞病史； 伴有明確的心絞痛或有臨床意義的心律失?；蛐呐K瓣膜??； 出現(xiàn)明顯的心衰或在過去12個月中有過心衰病史； 腎功能異?；螂p側(cè)腎動脈狹窄； 有支氣管哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾患； AST或ALT超出正常高限值2倍及以

10、上； 血鉀5.5mmol/L； 血糖不能很好控制的2型糖尿病（空腹血糖11mmol/L），或有合并癥出現(xiàn)（腎病、周圍神經(jīng)病變）； 過去5年內(nèi)有惡性腫瘤病史； 任何嚴(yán)重危及生命的疾病史； 過去2年內(nèi)有過濫用藥物和酗酒史； 近3個月曾參加過任何藥物試驗者； 妊娠或哺乳期及實驗期間不能保證避孕的婦女； 不能耐受服用2周安慰劑清洗者。,2樣本代表性 病例來源的群體，必須符合研究要求的范圍。 例如，為了選擇治療婦女尿道感染的最佳藥物，樣本應(yīng)來自感染病例泌尿道的培養(yǎng)陽性培養(yǎng)標(biāo)本，然后作藥物敏感性試驗。如果只將檢驗科保留的同類細菌菌種，作藥敏試驗，即使某藥的敏感性很高，由于沒有代表性，因為樣本來源不是研究對

11、象范疇內(nèi)的，因此，不一定符合臨床應(yīng)用效果，致使研究結(jié)果失真。,3對處理因素的反應(yīng)性 要求不僅靈敏度高而且特異度強。例如，要考核降壓效果，對于高血壓間歇出現(xiàn)或血壓值不太高的患者，由于其反應(yīng)性差，不宜選為研究對象。 4合作性和安全性 原則上，臨床試驗都應(yīng)取得受試對象的同意，只有自愿合作，依從醫(yī)囑，才能主動配合，使研究工作得以順利進行；如果出現(xiàn)不依從性或失訪現(xiàn)象，應(yīng)對資料作相應(yīng)處理。同時，也應(yīng)保證受試對象的絕對安全，作好充分估計，不會出現(xiàn)明顯副作用和影響其原來病情、病程及預(yù)后才予入選。一般禁忌使用危重患者。這些都是臨床試驗必須具備的醫(yī)德要求。,（三）試驗效應(yīng),臨床試驗是通過研究因素在研究對象身上產(chǎn)生

12、的試驗效應(yīng)來驗證或說明研究成果的?？梢哉f臨床試驗基本的研究結(jié)果只有運用恰當(dāng)?shù)男?yīng)指標(biāo)才能表現(xiàn)出來。因此，試驗設(shè)計的一項重要工作是尋找一些能反映效應(yīng)的指標(biāo)，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、毒副作用、體征的改變和實驗室測定結(jié)果等。 療效評價研究必須有明確的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，特別作為最終確定療效的指標(biāo)，應(yīng)簡單、明確、客觀。,1效應(yīng)指標(biāo)類型,客觀指標(biāo)：如痊愈、病殘、死亡等，療效評價性研究應(yīng)根據(jù)情況盡量采用。另外由實驗或儀器測定指標(biāo)，也是常用指標(biāo)，但應(yīng)注意實驗或測量的條件一致和人員培訓(xùn)及質(zhì)控工作。 病人主觀描述性指標(biāo)：關(guān)節(jié)痛、頭痛、乏力、腹脹等指標(biāo)，不確切而且可靠性差，一般應(yīng)謹慎選用。 此外，按反

13、應(yīng)的性質(zhì)，效應(yīng)指標(biāo)大致分為定性的計數(shù)指標(biāo)和定量的計量指標(biāo)，前者如陽性、陰性；痊愈、好轉(zhuǎn)、無效、惡化；X線片變化、細胞壞死程度、癥狀是否出現(xiàn)等。后者如身高、體重、血壓、體溫、細胞計數(shù)等。,2效應(yīng)指標(biāo)的選擇原則,客觀性：定量指標(biāo)一般以客觀記錄為主，定性指標(biāo)也應(yīng)盡量用客觀方法記錄，避免主觀心理因素造成偏倚。 特異性：要與研究目的密切相關(guān)，能確切反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，因而要盡可能選用特異性指標(biāo)，以防止非處理因素的干擾。 靈敏性：對處理因素要能靈敏地反應(yīng)出來。由于醫(yī)學(xué)實驗方法日新月異，故應(yīng)根據(jù)專業(yè)知識、研究目的和要求，選用新的靈敏指標(biāo)。 穩(wěn)定性：任何實驗指標(biāo)都要求穩(wěn)定性好，能被不同時間、地點和操作者重復(fù)證

14、實，誤差應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。 結(jié)局性：盡可能選用結(jié)局性指標(biāo)，少用中間性指標(biāo)。,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則,臨床試驗設(shè)計的基本原則是 設(shè)置對照 隨機分組 盲法實施 重復(fù)原則,（一）設(shè)置對照,1意義 排除疾病自然變化和非處理因素的干擾。 鑒定處理因素的作用和效果。,2設(shè)置對照的原則,一致性原則：對照組與實驗組之間必須具有可比性，要求除處理因素外，其他條件在理論是應(yīng)完全一致。在臨床試驗中，實際上做不到完全一致，但應(yīng)在防止和減少主要混雜因素的影響上達到一致。 1）組間樣本的年齡、性別、職業(yè)、出生地、煙酒史等應(yīng)一致； 2）病情特點、預(yù)后因素以及同時接受的其他治療措施相同； 3）試驗條件如儀器、試劑及操作人

15、員和方法等都應(yīng)相同，不能一組用一套； 4）組間盡量同步進行，以消除時間因素造成的影響。 對等原則：從統(tǒng)計學(xué)角度考慮，組間人數(shù)相等的組間合并誤差最小，因此，對照組的例數(shù)應(yīng)與實驗組例數(shù)相等，一般對照組例數(shù)不應(yīng)少于實驗組例數(shù)；同等重視各組以避免霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect）。,3對照的種類與方法,隨機同期對照： 1）設(shè)計要領(lǐng)：按隨機化方法將研究對象分為研究組和對照組，同時分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施，觀察一定時期后，比較和分析兩組的療效，作出試驗的結(jié)論。 2）優(yōu)點：兩組資料可比性好，容易獲得正確的結(jié)論；能消除研究人員或患者在分組上的主觀因素，消除了選擇偏倚；有利于運

16、用統(tǒng)計學(xué)方法處理資料。 3）缺點：一次試驗需要較多的患者；有1/2的病人作為對照，得不到新療法的治療，涉及醫(yī)德問題，在臨床試驗中有一定的困難；在時間、人力、財力等花費較大。 4）適用范圍：是目前臨床試驗中公認的標(biāo)準(zhǔn)研究方法，一般情況下，可選擇這種對照進行臨床試驗。,空白對照,1）設(shè)計要領(lǐng)：對照組在試驗期間不給任何處理，只作單純觀察，以便與試驗組比較。 2）優(yōu)點：簡便易行。 3）缺點：對照組并沒有得到治療，可能涉及醫(yī)德問題。 4）適用范圍：處理因素很強而非處理因素都較弱的情況；病情很輕或無危險性疾病，如近視、慢性支氣管炎等；病死率很高而又無特效治療的疾??；預(yù)防措施的效果評價等。,安慰劑對照,1）

17、設(shè)計要領(lǐng)：對照組在試驗期間只給予安慰劑。實際上也是一種空白對照。安慰劑是一些沒有療效的或只有輕微無關(guān)藥理作用的物質(zhì)（如生理鹽水、淀粉、乳糖、維生素、酵母片、鈣片、胃舒平等）。 2）優(yōu)點：可以防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾試驗結(jié)果。 3）缺點：實際上對照組并沒有得到治療，可能涉及醫(yī)德問題，有時安慰劑也可產(chǎn)生一些心理效應(yīng)，故選用時應(yīng)慎重。 4）適用范圍：進行雙盲試驗時為防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾試驗結(jié)果。,交叉設(shè)計,1）設(shè)計要領(lǐng)：整個設(shè)計分為兩個階段，先將研究對象實驗組和對照組。第一階段研究組接受治療，對照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組患者均休息一段時間（停藥、洗脫），之后再進入第二階段

18、，但兩組在接受治療措施上恰好對調(diào)。 2）優(yōu)點：可比性好，評價療效的效率高，同時也可用較少的樣本完成試驗。 3）缺點：要求進入第二階段之前，兩組患者的病情均與進入第一階段時相同。 4）適用范圍：是臨床試驗常用的設(shè)置對照方法。但其使用范圍受一些條件的限制，如：病情穩(wěn)定的長病程疾??；藥物效應(yīng)“來去匆匆” 。,自身對照,1）設(shè)計要領(lǐng)：只設(shè)一組受試對象，要求個體間條件盡量相似。具體方法是：第一階段先作空白對照，觀察記錄有關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)；第二階段給處理因素，比較兩組數(shù)據(jù)的差異?；蛘叩谝浑A段給對照措施（標(biāo)準(zhǔn)治療、安慰劑）；第二階段給處理因素，再比較兩組數(shù)據(jù)。 2）優(yōu)點：可比性好，所需樣本量較小。 3）缺點：要求

19、進入第二階段之前，患者的病情均與進入第一階段時相同。 4）適用范圍：同交叉設(shè)計。,非隨機同期對照,1）設(shè)計要領(lǐng)：研究對象分為試驗組與對照組，試驗組給予治療措施，對照組不給治療措施或只給予安慰劑，但兩組研究對象非隨機分配，而是由研究者主觀決定實施分配，或按不同單位、不同地區(qū)組織，如一所醫(yī)院作為對照組，另一所醫(yī)院作為試驗組，經(jīng)過一段時間后比較兩組的療效。 2）優(yōu)點：簡便易行，也易為研究人員和患者接受。 3）缺點：兩組的基本特征和影響療效的因素分布可能不均衡，缺乏對比性，導(dǎo)致結(jié)果偏倚，如不同醫(yī)院的診斷標(biāo)準(zhǔn)、入院標(biāo)準(zhǔn)、病人來源、病情輕重都不一樣。 4）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水

20、平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評價。,歷史性對照,1）設(shè)計要領(lǐng)：一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某時期用某種療法治療的同類型患者（對照組）的療效加以比較。這種對照的資料主要來自文獻和醫(yī)院病歷資料。這是一種非隨機、非同期的對照研究。 2）優(yōu)點：研究對象都得到了治療，研究者和患者均易接受，符合醫(yī)德；省錢、省時間。 3）缺點：可比性差，是非隨機化設(shè)計，也是非同期進行的治療試驗，是一種非均衡性對照。疾病的自然病程、疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療水平、護理水平、收治標(biāo)準(zhǔn)隨時間而變化；不少文獻資料缺乏研究對象有關(guān)特征的記載；有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全等。所用歷史性資料時間間隔得越久誤差越大。 4）適

21、用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評價。,潛在對照,艾滋病的治療 心肺腎等多臟器移植,（二）隨機分組,1含義 在醫(yī)學(xué)研究中，隨機有兩方面的含義： 隨機抽樣是指從研究對象的總體中選取樣本的方法應(yīng)隨機化，其目的是保證樣本具有代表性。 隨機分組是指將研究對象用隨機的方法分配到實驗組或?qū)φ战M。其目的是為了最大限度地保證均衡性。 隨機的基本目的在于使觀察到的差異服從概率論的原理，從而可以采用各種統(tǒng)計方法對結(jié)果進行判斷。,2.方法,簡單隨機分組：如采用隨機數(shù)表進行分組。具體方法是：事先規(guī)定凡遇到數(shù)字04分到A組，59分到B組。然后隨意指定一行隨機數(shù)字，如：

22、0，5，2，7，8，4，3，7，4，1，6，8，3，8，5，1，5，6，9，6。則可按此順序?qū)⒉∪朔值紸，B，A，B，B，A，A，B，A，A，B，B，A，B，B，A，B，B，B，B。結(jié)果20個病人中分到A組8人，而分至B組12人。顯然兩組人數(shù)不平衡。這是簡單隨機分組的最大弊病。應(yīng)特別引起注意的是，根據(jù)研究對象進入研究（就診）的時間先后，交替地分配到兩組不屬于隨機化分組。,表 1 隨機數(shù)字表(片段),區(qū)組隨機法,適用于臨床病例先后就診，逐步累積樣本的隨機方法。可以克服簡單隨機分組的缺點，任何時候都能保證試驗組（A組）與對照組（B組）的病人數(shù)保持平衡。 例如24例病人隨機分組到A和B兩組，可先將病

23、人分為含量為人的6個區(qū)組，每個區(qū)組4名病人的分配可以有以下6中方案。,表 2 每個區(qū)組4個病人的分組方案,然后，可用單純隨機排列16個區(qū)組順序，假如為3，2，1，4，5，6，則病人按以下區(qū)組隨機分配。,如果有更多的病人數(shù)，可增加區(qū)組含量。每組增至6人則可將120人隨機分為兩組；每組增至8人則可將560人隨機分為兩組。,表3 24例病人的隨機化區(qū)組,分層隨機法,用對可能產(chǎn)生混雜作用的因素（如年齡、性別、病情特點等）先行分層，然后在層內(nèi)隨機分配病人到實驗組或?qū)φ战M。 分層隨機是一種較為理想的隨機分組方案，它使臨床特點和影響結(jié)果的混合因素均勻地分布于試驗組和對照組中，在兩組較為均衡，可比性較好，使實

24、際結(jié)果更加可信。 如資料本身均衡性較好，也可簡單隨機分組后，在整理資料時，用分層分析的方法作統(tǒng)計處理，也可達到同樣目的。,1意義 臨床試驗可簡單地分為試驗方和受試方，出于相同或不同的目的，雙方都對實驗結(jié)果寄有自己的愿望，正由于此，可能因心理上和主觀上的一些因素，對實驗結(jié)果產(chǎn)生干擾，影響結(jié)果的可靠性，甚至造成研究的失敗。因此，在試驗實施過程，有必要不讓一方或雙方知道試驗內(nèi)容，以排除可能的信息偏倚，使研究結(jié)果具備客觀性、可靠性和真實性。 與一般的治療觀察相比，在新的治療措施的臨床療效考核中，受試對象將受到許多特別關(guān)注，而他本身也對試用新藥滿懷希望，這就可能造成一種后果，即病人會因此而更多地向研究人

25、員報告好的結(jié)果，而實際上藥物本身的療效并沒有那么好。這就是霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect）。與一般觀察性的治療不同，在進行比較的臨床療效評價中，所測得的療效都包含有霍桑效應(yīng)。,（三）盲法實施,開放試驗 (open trial),不可能實現(xiàn)盲法 外科手術(shù) 鍛煉 飲食 教育 ,圖3 開放試驗示意圖,單盲 (single blind),圖4 單盲試驗示意圖,雙盲 (double blind),圖5 雙盲試驗示意圖,三盲 (triple blind),圖6 三盲試驗示意圖,2方法 盲法的具體分類如表4所示,單盲法（single blind method）：只是受試者不知道自己是試驗組還是對

26、照組，這樣可以防止受試者主觀心理因素干擾效應(yīng)指標(biāo)的客觀性，也可防止對照組拒絕合作或失訪。 優(yōu)點是方法簡單易行，泄密機會少，由于醫(yī)生了解情況，當(dāng)有病情變化時，可及時采取措施，保證安全和醫(yī)德。缺點是不能排除試驗者這方帶來的偏倚。,雙盲法（double blind method）：試驗者的心理和主觀因素亦可影響試驗的結(jié)果，他們可能對受試方提出暗示性問題，過份關(guān)心試驗組，在判斷效應(yīng)指標(biāo)時摻雜主觀愿望等，因而也有必要使其盲，使受試者和試驗執(zhí)行者雙方都盲，稱為雙盲法。 只有試驗設(shè)計者知道分組編號、試驗藥物和對照編號。試驗執(zhí)行者只負責(zé)實施試驗和收集數(shù)據(jù)，這樣執(zhí)行者和受試者都不會因主觀和心理因素，給試驗帶來偏

27、倚和干擾。 這在臨床試驗中是比較的理想的方法，尤其在新藥療效考核中，規(guī)定必須用雙盲法執(zhí)行。,使用時應(yīng)注意事項： 1）設(shè)計時應(yīng)充分考慮保密措施，因組織不善，常可導(dǎo)致泄密，失去盲的作用。 2）醫(yī)生如因病情需要，給對照組以處理因素（服用試驗藥物），稱為沾染，或以其他藥物進行補償治療，都可改變組間療效的差值。 3）為了統(tǒng)計數(shù)據(jù)和分析結(jié)果方便，設(shè)計時常固定測量、療程和服藥時間等。如病情有變化而不作處理，則涉及醫(yī)德和安全；如給以處理，又可能出現(xiàn)上述沾染、補償?shù)榷绊懡Y(jié)果。 4）設(shè)計者必須有豐富的臨床專業(yè)知識，成熟的科研經(jīng)驗和崇高的醫(yī)德，嚴(yán)密、周到、細致地進行科研設(shè)計。 5）要有第三者負責(zé)監(jiān)督試驗全過程（如

28、毒副反應(yīng)的檢查），以保證研究對象的安全。對一些危重病人的治療不宜使用。,總之，盲法試驗適用于療效評價依賴于病人或醫(yī)師的藥物試驗。 主要根據(jù)病人的主訴來決定藥效的試驗可用單盲法。例如，鎮(zhèn)定藥或安眠藥的評定及抗精神病藥物的評定； 主要由醫(yī)師主觀判定決定藥效的試驗須用雙盲法。,（四）重復(fù)原則,1概念 重復(fù)是指樣本含量的大小或重復(fù)實驗次數(shù)的多少。由于生物個體間有差異，抽樣研究中抽樣誤差總是存在的。單純以一個觀察單位的觀察或?qū)嶒灲Y(jié)果來說明帶有很大的偶然性，因此，重復(fù)原則是十分必要的。 樣本含量過少會降低臨床試驗的把握度，誤差增大；樣本含量過大則導(dǎo)致不必要的人、財、物浪費。因此，在實驗前必須估計適當(dāng)?shù)臉颖?/p>

29、含量，以便得出有意義的結(jié)論。這就是重復(fù)原則。,2樣本含量估計的條件與方法,估計樣本含量事先要確定以下四個條件： 1）所比較的兩個總體參數(shù)間差值 一般可通過預(yù)實驗或用專業(yè)上有意義的差值代替。 2）總體標(biāo)準(zhǔn)差 常用預(yù)實驗中樣本標(biāo)準(zhǔn)差來估計。 3）第一類錯誤出現(xiàn)的概率 一般取=0.05或=0.01。 4）檢驗檢驗效能（1） 即在檢驗水準(zhǔn)水平上，若總體間確實存在差異，本試驗?zāi)馨l(fā)現(xiàn)此差異的概率。為第二類錯誤出現(xiàn)的概率，通常取0.1或0.2。,正確估計樣本含量，能保證研究結(jié)果在一定概率水平上的可信程度，其含義就是在保證研究結(jié)論可靠性的前提下，需要的最小數(shù)量。在實際應(yīng)用時，應(yīng)注意下列問題。 ）收集基本數(shù)據(jù)：

30、所要研究的資料中，常涉及百分比、率、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差等數(shù)據(jù)，可從文獻資料或自己先作的預(yù)試驗中獲得。 ）根據(jù)研究內(nèi)容：如計量資料樣本可小些，但每組不得少于例；計數(shù)資料樣本應(yīng)大一些，每組一般應(yīng)不少于例。 ）均衡性：如資料較為均衡，樣本可小些，故要設(shè)法縮小總體范圍，以減少個體間的差異，提高均衡性。另外，在設(shè)組時盡量做到各組樣本含量相同。 ）結(jié)合統(tǒng)計方法和誤差大小：單側(cè)檢驗與雙側(cè)檢驗不同，估計參數(shù)與假設(shè)檢驗不同,t檢驗與u檢驗不同，計量資料誤差大小根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差；計數(shù)資料為事件發(fā)生率（），誤差大，樣本大，反之樣本小，試驗數(shù)據(jù)與對照數(shù)據(jù)差別大則樣本小。,）容許誤差：由研究者根據(jù)目的需要而定，包括差值。例如，全標(biāo)

31、準(zhǔn)藥物的治愈率為，要求新藥治愈率在以上。才能代替原來的藥物，這個差值，由研究者根據(jù)專業(yè)知識和經(jīng)驗確定。 ）值：即第一類錯誤（假陽性）的概率。也就是在顯著性水平，誤將無顯著性判為有顯著性的機會。要求高，則值小，樣本需要量大。一般常用0.05。 ）值：即第二類錯誤（假陰性）的概率。稱為把握度或檢驗效能。值越大，樣本數(shù)量就越小，而檢驗效能（即靈敏度）則越低。一般常用0.1，即在水平，能正確判斷的把握度為。 ）樣本含量的校正：根據(jù)計算得出的樣本含量，定最少需要量，實際應(yīng)用時，最好增加以上的機動數(shù)，以免中途失訪，樣本作廢等影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。,）計算方法 可參考有關(guān)統(tǒng)計書籍，用查表法或公式計算的方法求取。

32、非連續(xù)變量樣本含量估計：,nn,式中p、p2分別為對照組、實驗組的預(yù)期發(fā)病率，q1=1-p1，q2=1-p2，p=，q=1-p，Z、Z分別為、水平下的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差。,例15.7 青霉素治療慢性氣管炎的近期控制率，過去經(jīng)驗為20?，F(xiàn)以青霉素治療為對照，試用中草藥治療的新方法，要求中草藥的近期控制率為40，方值得推廣使用。試問每組最小需要多少病例？（設(shè)0.05，把握度-0.90）。 本例p10.20 p20.40 0.400.200.20，題意中要求中草藥療效比青霉素高，是單側(cè)檢驗（如不知道中草藥療效比青霉素是高或低，則需雙側(cè)檢驗），以上數(shù)值代入公式15.21計算得：n1 = n2 = 88.06

33、88。即每組最少需88例，兩組共需176例。,連續(xù)變量樣本含量估計,nn,式中為估計標(biāo)準(zhǔn)差，d為兩連續(xù)變量之差，Z、Z同上。 例15.8 采用某藥物治療缺鐵性貧血病人，以血紅蛋白含量作為治療前后效果比較的指標(biāo)，治療后的血紅蛋白含量平均增加1.5g/L，=2.1g/L。假定該藥確能使血紅蛋白含量增加，問至少需觀察多少病人？（設(shè)0.05，1-=0.9）。 本例為配對比較，d=1.5，=2.1，題意假定該藥能使尿矽排出量增加，故為單側(cè)檢驗。以上數(shù)值代入公式計算得，n1 = n2 =33.5834。因該試驗每個病人治療前后即為一對，故也就是需要34人。,（一）意向治療分析(intention-to-t

34、reat analysis，ITT) ITT（也叫實用試驗或者項目效應(yīng)分析）首次應(yīng)用是在1961年，它是指所有病人被隨機分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成試驗，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進行結(jié)果分析。ITT的目的在于避免選擇偏倚，并使各治療組之間保持可比性。在ITT中，隨機化不僅決定治療的分組，而且決定病人數(shù)據(jù)的分析。 （二）效力分析（efficacy analysis)實際上是依從者分析，只限于那些完全遵循醫(yī)囑的對象,計算人數(shù)僅為隨訪完整者. 亦稱之為完成治療分析(per protocal,PP分析）。 （三）接受治療分析（treatment received analy

35、sis，TRA）是按病人實際接受的治療方法比較不同療法的效果。,四、數(shù)據(jù)處理,表6 3種分析方法的定義,表5RCT結(jié)束時4種病人,表7 兩組患者隨訪結(jié)果,表8 3種方法分析的結(jié)果,實例：在一項冠狀動脈旁路手術(shù)的2年隨訪研究中，將手術(shù)治療看作新方法，內(nèi)科治療作為對照。,ITT分析得到內(nèi)科治療組病死率是7.8%，手術(shù)治療組病人的病死率是5.3%，P=0.17，兩組治療效果相當(dāng)。 對依從者進行分析，則內(nèi)科治療組病死率(8.4%)高于手術(shù)治療組病死率(4.1%)，P=0.018； 接受治療分析與依從者分析的結(jié)果相似，內(nèi)科治療組病死率(9.5%)高于手術(shù)治療組病死率(4.1%)，P=0.003。,3種方

36、法分析結(jié)果的比較,3種分析結(jié)果的進一步分析,ITT分析反映了兩種治療方法臨床實際應(yīng)用后的效果，包括病人在試驗過程中的各種轉(zhuǎn)歸；但在評價治療方法的真正療效方面，如果試驗方法確實有效，應(yīng)用ITT分析會低估該試驗的治療效果。 依從者分析是只對試驗依從的人進行分析，并未完全遵循最初的隨機分組。在上述實例中，分配至手術(shù)治療的病人中，轉(zhuǎn)為內(nèi)科治療的26人，死亡6人，死亡率為23，這些人可能是預(yù)后不良者，或者在等待手術(shù)過程中就已死亡；而分配至內(nèi)科治療的病人中，后轉(zhuǎn)向手術(shù)治療者死亡率僅為4。這種不依從在兩組間是不均衡的。因此，在用依從者分析時，會高估手術(shù)治療的效果。 同理，接受治療分析也高估了手術(shù)治療的效果。

37、,3種分析方法的實際應(yīng)用,試驗的效力(efficacy)反映的是在一種理想狀態(tài)下的治療效果，即參加試驗者真正接受并完成了該種治療。 試驗的效應(yīng)(effectiveness)是指在一般的臨床狀態(tài)下治療的實際效果，參加者可能會不依從、改變治療方式或間斷治療等，ITT分析評價的就是這種結(jié)果，即給予某種治療方式后病人的實際結(jié)局。 對于試驗的效力來說，如果試驗中失訪、不依從的情況很少，或者各組之間的失訪和不依從是均衡的，那么ITT分析可以得到試驗效力的有效信息。但若不均衡，ITT分析不能夠完全評價試驗效力，如果試驗方法確實有效，ITT可能會低估治療效果，而依從者分析和治療者分析將高估治療效果。 因此，3

38、種分析方法各有用途，但在評價項目的真實性時，ITT是最有效的方法。在評價試驗的效力時，ITT分析、依從者分析和治療者分析均存在一定的局限性，鑒于此，建議同時使用上述3種分析，以獲得更全面的信息，使RCT結(jié)果的解釋更為合理。,五、應(yīng)用臨床試驗需要注意的問題,（一）醫(yī)德問題 在期臨床試驗時，應(yīng)采用志愿者進行研究，并要求志愿者在志愿書簽字，使志愿者受到法律保護。在進行藥代動力學(xué)、耐受量測定時，必須嚴(yán)密觀察毒副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)毒副反應(yīng)，應(yīng)停止給藥并及時處理，確保志愿者生命安全。由于動物毒副反應(yīng)與人體毒副反應(yīng)有種的差異。因此，臨床試驗時，應(yīng)從最低有效量開始研究，隨后逐漸增大劑量，以便選擇最佳治療劑量，同時

39、也保證志愿者的安全。 從少數(shù)志愿者進行臨床試驗，包括使用安慰劑和盲法，所得出藥物吸收，分布與排泄，及半衰期、藥物療效、毒副反應(yīng)資料為今后推廣大面積臨床治療提供安全科學(xué)數(shù)據(jù)，這是符合倫理道德的。我們堅決反對無視群眾利益和病人安危，毫無根據(jù)地對病人進行臨床試驗，以致所得結(jié)果缺乏科學(xué)性，使病人遭受痛苦或耽誤治療的錯誤行為。,（二）臨床試驗的結(jié)果不能只憑顯著性檢驗 首先要看結(jié)果是否有臨床意義，沒有臨床意義的微小差別，即使有顯著性意義，也不說明療效優(yōu)越。只有療效的差異具有臨床意義，同時具有顯著性時，才能推廣應(yīng)用。,（三）效果與實際有效,在治療試驗時常選擇合作較好的病人以獲得較好的效果，而在實際應(yīng)用時，病

40、人有的合作，有的是不合作的，所以實際效果與效果不同。一種療法在合作者中取得較好效果，并不等于該療法在人群中推廣時能取得同樣的結(jié)果。,（四）退出或失訪,接受試驗的患者，可能因各種原因而中途退出研究或失訪，一般要求退出或失訪的觀察對象不能超過總例數(shù)的10%，否則將嚴(yán)重影響研究結(jié)果，因此，應(yīng)無遺漏地將所有病人的試驗結(jié)果加以統(tǒng)計。,（五）安慰劑的非特異性作用,任何治療都有特異性和非特異性作用，安慰劑雖無特異性作用，但有非特異性作用，這在以主觀指標(biāo)判定療效時其影響特別顯著。,（六）霍桑效應(yīng) 與一般的治療觀察相比，在新的治療措施的臨床療效考核中，受試對象將受到許多特別關(guān)注，而他本身也對試用新藥滿懷希望，這

41、就可能造成一種后果，即病人會因此而更多地想研究人員報告好的結(jié)果，而實際上藥物本身的療效并沒有那么好。這就是霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect）。與一般觀察性的治療不同，在進行比較的臨床療效評價中，所測得的療效都包含有霍桑效應(yīng)。,（七）新藥與新療法的評價必須基礎(chǔ)研究、臨床研究與流行病學(xué)研究相結(jié)合,臨床試驗前有充分基礎(chǔ)研究及動物實驗的資料，臨床試驗結(jié)束后，藥物正式投放市場時還需要進行臨床和流行病學(xué)監(jiān)測某些罕見或長潛伏期的副反應(yīng)。例如，反應(yīng)停的致畸毒副反應(yīng)是不應(yīng)忘記的例子。說明新藥正式投放市場后，仍需要密切監(jiān)測和研究，以便及時發(fā)現(xiàn)可能未于估計到的毒副作用反應(yīng)。,六、療效研究的評價標(biāo)準(zhǔn),研究對

42、象是否有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)； 是否詳細介紹研究對象的情況； 樣本量是否足夠； 療效判定指標(biāo)的客觀性、真實性與可靠性； 臨床觀察是否采用盲法； 結(jié)果是否來自同期隨機對照試驗； 下結(jié)論時是否包括全部研究對象； 是否報道臨床上全部有關(guān)結(jié)果； 是否同時考慮臨床意義與統(tǒng)計學(xué)意義； 是否介紹了防治措施的實用性。,1. 研究對象是否有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),研究對象不僅要有明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且，所有的研究對象最好都按同樣的診斷方法得到確診。如果診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，療效評定就無從談起。 研究對象還要有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。一般情況下，老人、兒童、妊娠期婦女等特殊人群要除外，以免因這些

43、特殊人群的特殊生理病理因素對療效產(chǎn)生影響。,2.是否詳細介紹研究對象的情況,是否介紹研究對象來自哪類哪級醫(yī)院； 試驗組、對照組中疾病的類型、癥狀、體征、年齡、性別等重要臨床特征是否作了詳細說明。,3.樣本量是否足夠,由于生物個體間存在差異，來自樣本的研究結(jié)果總是存在抽樣誤差。單純以一個觀察單位的觀察或?qū)嶒灲Y(jié)果來說明帶有很大的偶然性，因此，在實驗前必須估計適當(dāng)?shù)臉颖竞?，才能得出有意義的結(jié)論。 樣本量應(yīng)事先正確選用相應(yīng)公式進行計算。根據(jù)經(jīng)驗，計量資料樣本每組不得少于例，計數(shù)資料樣本，每組一般不應(yīng)少于例。,4.療效判定指標(biāo)的客觀性、真實性與可靠性,客觀性：只有客觀指標(biāo)，才能有效避免主觀心理因素造成

44、偏倚。因此，注意在所有指標(biāo)中客觀指標(biāo)的多少、是否以客觀方法記錄為主。 真實性：要與研究目的密切相關(guān)，療效判定指標(biāo)能否確切反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，并防止非處理因素的干擾，即特異度高低；療效判定指標(biāo)對處理因素能否靈敏地反應(yīng)出來，即靈敏度高低。 可靠性：任何實驗指標(biāo)都要求可靠性好，能被不同時間、地點和操作者重復(fù)證實，誤差應(yīng)在允許范圍之內(nèi)，療效判定中選擇結(jié)局性指標(biāo)一般比中間性指標(biāo)可靠性強。,5.臨床觀察是否采用盲法,在臨床療效研究中可能因心理上和主觀上的一些因素，對試驗結(jié)果產(chǎn)生干擾，影響結(jié)果的可靠性，甚至造成研究的失敗。 在試驗實施過程，有無采用盲法觀察以排除可能的信息偏倚，對于保證研究結(jié)果的客觀性、可靠性和真實性至關(guān)重要。因此，應(yīng)注意作者有無采用盲法及是