肺部真菌感染指南解讀.ppt

1、肺部真菌感染,四川省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 宮帥,概述,侵襲性肺部真菌感染因素 *廣譜抗生素的使用 *免疫抑制劑使用和大劑量化療藥物的應(yīng)用 *腫瘤 AIDS *器官移植 *留置靜脈導(dǎo)管,國(guó)內(nèi)外真菌感染相關(guān)原則與指南,2002. 免疫缺陷患者侵襲性真菌感染的診斷和治療原則 歐美 2005 . 血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案 ） 中國(guó) 2006. 侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則（草案） 中國(guó) 2011. ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南 ,IPFI 診斷因素,臨床IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病,IPFI 診斷因素,宿

2、主因素,外周血中性粒細(xì)胞減少， 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d； 體溫38或36，并伴有以下情況之一： 之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（10d）； 之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療； 有侵襲性真菌感染病史； 患有艾滋??； 存在移植物抗宿主病的癥狀和體征； 持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上； 有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。,IPFI 診斷因素,臨床特征,主要特征： 侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為： 早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影， 數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征， 約

3、1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征； 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為： 兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。 次要特征： 肺部感染的癥狀和體征； (2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影； (3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無(wú)效。,肺曲霉病 CT,肺曲霉菌胸片,IPFI 診斷因素,微生物學(xué)檢查,合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽(yáng)性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）； 支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性； 合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽(yáng)性； 支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體 血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖

4、抗原（簡(jiǎn)稱GM）（ELISA）檢測(cè)連續(xù)2次陽(yáng)性； 血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-D葡聚糖（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性； 血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽(yáng)性。,血液標(biāo)本真菌抗體測(cè)定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷,啤酒酵母,黃曲霉,青霉菌,白 念,IPFI 診斷因素,病理組織學(xué),經(jīng)皮肺穿刺活檢 開(kāi)胸肺活檢 胸腔鏡 經(jīng)支氣管粘膜或肺活檢,病理組織學(xué)證據(jù)具有確診價(jià)值,診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別,確診IPFI,至少一項(xiàng)宿主因素 肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征 以及下列微生物學(xué)與組織病理學(xué)依據(jù),臨床診斷IPFI,至少1項(xiàng)宿主因素 肺部感染的1項(xiàng)或2主要或2項(xiàng)次要臨床特征 1項(xiàng)微生物檢查依據(jù),擬診

5、 至少符合1項(xiàng)宿主因素 肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征,確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù),霉菌： 肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。 酵母菌 肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。 肺孢子菌 肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。,注：原發(fā)性者可無(wú)宿主因素，肺組織、胸液、血液

6、真菌培養(yǎng)陽(yáng)性 （除外肺孢子菌）,診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別,擬診IPFI,臨床診斷IPFI,確診IPFI,IPFI的診治流程,IPFI的臨床處理程序,原發(fā)性IPFI多見(jiàn)于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒(méi)有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過(guò)程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。 繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過(guò)程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見(jiàn)圖1。,IPFI的臨床處理程序,IPFI防治策略,一般預(yù)防,靶向預(yù)防,擬診治療,臨床診斷治療,確診治療,一般

7、治療,高?；颊叻乐拐婢?jīng)呼吸道傳播 無(wú)發(fā)病時(shí)保護(hù)環(huán)境 發(fā)病時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)，加強(qiáng)保護(hù)環(huán)境。室內(nèi)消毒。,靶向預(yù)防,當(dāng)艾滋病患者 外周血CD4200/l后3個(gè)月。 當(dāng)外周血CD450/l時(shí)亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。 對(duì)異體或自體HSCT受者 推薦口服SMZ-TMP 2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前23周開(kāi)始服藥，至植入后6個(gè)月； 若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。 對(duì)實(shí)體器官移植受者， 術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d ，預(yù)防真菌感染，療程視病情而定。,擬診治療,即所謂經(jīng)驗(yàn)性治療 綜合考慮 安全 有效 廣譜效價(jià)比等因素

8、選擇抗真菌藥物,臨床診斷治療,每?jī)芍芤?次胸片 或者 CT 或者 真菌培養(yǎng) 或真菌抗原檢測(cè) 如果發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果立即抗真菌治療，藥物選擇按照培養(yǎng)出的真菌而定。,診斷治療,針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。,常見(jiàn)IPFI的抗真菌治療,侵襲性肺曲霉病 39.5% 肺隱球菌病 34.2% 肺毛霉病 支氣管-肺念珠菌病 較少 肺孢子菌肺炎 呼吸內(nèi)科學(xué),美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）發(fā)布了新版成人肺部真菌感染治療指南,2011.1.1,曲霉菌病的治療,1. 免疫功能正常宿主 （1）變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病 （2）曲霉球： （3） 曲霉菌

9、相關(guān)的過(guò)敏性肺炎 2.免疫功能低下宿主（1） 侵襲性肺曲霉菌?。?（2）慢性壞死性肺曲霉菌?。?變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病ABPA,通常，伊曲康唑200mg bid連續(xù)使用16周可以減少ABPA患者的糖皮質(zhì)激素使用 ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價(jià)的糖皮質(zhì)激素）起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。 ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.51.0mg/kg/d治療12周，之后612周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次 常規(guī)監(jiān)測(cè)血清IgE水平，連續(xù)監(jiān)測(cè)肺功能及影像學(xué)；當(dāng)影像學(xué)出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)、粘液栓、纖維化或支氣管擴(kuò)張加重時(shí)，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。 對(duì)于變應(yīng)性支

10、氣管肺曲霉菌病，予潑尼松治療（AI）；若仍有多次哮喘急性發(fā)作，建議予長(zhǎng)期皮質(zhì)激素治療，劑量7.5mg/d（B）；亦可予伊曲康唑（200mg，bid）治療16周（BI）。,曲霉球,肺部曲霉球的患者一般推薦不使用抗真菌藥物。 懷疑同時(shí)存在半侵襲性疾病可能的患者中使用抗真菌藥物 在使用免疫抑制劑的情況下曲霉球可能發(fā)展為慢性壞死性（“半侵襲性”）肺病。 曲霉球患者合并大量咯血時(shí)，推薦急診支氣管動(dòng)脈栓塞。 在一些有大量咯血的肺曲霉球患者，建議必要時(shí)行手術(shù)切除局部病灶并控制大咯血。,曲霉菌相關(guān)的過(guò)敏性肺炎,環(huán)境中接觸曲菌屬可能引發(fā)過(guò)敏性肺炎。 偶爾慢性過(guò)敏性肺炎類似與普通型間質(zhì)性肺炎，并可能進(jìn)展為肺纖維化

11、。 當(dāng)疑有過(guò)敏性肺炎時(shí)，如果血清中檢出曲菌屬抗體，則提示既往有曲菌接觸史。 對(duì)于過(guò)敏性肺炎患者，指南不推薦使用抗真菌治療。 建議這些患者應(yīng)盡量避免暴露于曲霉，并且在必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素治療，最大可用量至60mg/d，1個(gè)月后逐漸減量。,侵襲性肺曲霉菌病,首日靜脈伏立康唑6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h直至臨床改善，隨后口服伏立康唑200mg q12h（推薦）或口服伊曲康唑400600mg/d直到所有臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)都消失或穩(wěn)定；或者靜脈兩性霉素B脂質(zhì)體35mg/kg/d直到臨床改善，隨后口服伏立康唑200mg q12h（推薦）或口服伊曲康唑400600mg/d直到所有臨床

12、表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)都消失或穩(wěn)定。使用兩性霉素B脂質(zhì)體的最大意義在于減少腎臟毒性，從而可以更長(zhǎng)期的使用大劑量?jī)尚悦顾谺。監(jiān)測(cè)血清中的半乳甘露聚糖(GM)水平有利于判斷治療效果和預(yù)后。對(duì)于最初強(qiáng)有力的抗真菌藥物治療失敗的難治性侵襲性肺曲霉菌病患者，以及有局部病灶者，建議考慮手術(shù)切除。如有可能，逆轉(zhuǎn)患者的免疫抑制狀態(tài)如中性粒細(xì)胞減少，對(duì)成功治療曲霉菌感染很有必要。一線治療失敗需要二線治療時(shí)，指南建議：首日靜脈卡泊芬凈70mg，然后50mg/d靜脈用藥；或靜脈米卡芬凈100150mg/d直到病情改善，隨后口服伏立康唑200mg q12h或口服伊曲康唑400600mg/d直到疾病治愈?；蛘?，初始口服泊沙康

13、唑200mg qid，疾病穩(wěn)定后400mg bid口服。,慢性壞死性肺曲霉菌病,輕度至中度慢性壞死性肺曲霉菌病患者，指南建議使用伏立康唑（200mg q12h）或伊曲康唑（400600mg/d）直到所有臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均消失或穩(wěn)定。如果臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，則初始治療參照侵襲性疾病，選擇兩性霉素B脂質(zhì)體或靜脈伏立康唑。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度、病灶相關(guān)的局部結(jié)構(gòu)及對(duì)抗菌治療的反應(yīng)來(lái)決定后果是否手術(shù)切除。 對(duì)于那些有患侵襲性真菌感染高危因素的選擇性患者，如造血干細(xì)胞移植（HSCT）受體及其他患血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，尤其是有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者，建議預(yù)防性使用一些抗曲霉菌藥物。最新資料支持使用口服泊沙康唑2

14、00mg tid，同時(shí)予以口服或靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，直到中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)，臨床情況緩解為止。其他可使用的預(yù)防途徑包括應(yīng)用伊曲康唑、米卡芬凈和吸入兩性霉素B脂質(zhì)體。,隱球菌病的治療,最常見(jiàn)病因?yàn)樾滦碗[球菌，新型隱球菌多在免疫功能低下的患者中致病， AIDS患者尤其容易感染。 隱球菌感染最嚴(yán)重、最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腦膜炎，但肺部感染在免疫功能正?；蛎庖吖δ艿拖碌幕颊咭部砂l(fā)生。 免疫功能正常患者肺部隱球菌感染可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的隱球菌定植，患者一般都有基礎(chǔ)的肺部結(jié)構(gòu)性疾病。有癥狀的肺部疾患可表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)、包塊或間質(zhì)性肺炎。在真菌負(fù)荷量很大的病例也可出現(xiàn)胸腔積液、縱膈肺門淋巴結(jié)腫大甚至嚴(yán)重的ARDS 免疫功能

15、減退的患者，包括實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤接受化療或單克隆抗體治療者，實(shí)體器官移植者或炎性疾病如結(jié)節(jié)病等接受糖皮質(zhì)激素治療者，以及糖尿病患者都易感染隱球菌。單抗類制劑也會(huì)導(dǎo)致隱球菌感染率升高。,概述,免疫功能健全的隱球菌病患者的治療,免疫功能減退的宿主和免疫功能正常但為播散性感染或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者,播散性隱球菌病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染患者推薦用兩性霉素B（0.71.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）2周，隨后改為氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療810周。不能使用唑類藥物者也可選擇兩性霉素B （0.71.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治療6

16、10周。臨床上使用氟胞嘧啶時(shí)，如果可以監(jiān)測(cè)血藥濃度，則應(yīng)該根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量對(duì)播散性隱球菌病或CNS受累的患者不推薦單一唑類藥物治療。對(duì)氟康唑和伊曲康唑無(wú)效的難治性病例建議根據(jù)病例的具體情況選擇伏立康唑或泊沙康唑作為二線治療藥物。AIDS 且CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200/l的播散性隱球菌病或 CNS 感染者，建議氟康唑200mg/d的治療可無(wú)限期延長(zhǎng)，直至前述的一線治療成功，或 CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于200/l，HIV RNA持續(xù)三個(gè)月檢測(cè)不到，患者病情穩(wěn)定達(dá)12年,才能停止治療。通常為避免發(fā)生免疫重建綜合征（IRS) ，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療應(yīng)推遲到抗隱球菌治療開(kāi)始810周后。需指出某些新一

17、代的抗真菌藥物在治療隱球菌感染中的療效還沒(méi)有獲得證實(shí)棘球白素（如：卡泊芬凈）對(duì)隱球菌屬無(wú)活性，不應(yīng)該用于隱球菌感染的治療。,免疫功能低下的隱球菌病患者的治療,疾病表現(xiàn)：培養(yǎng)陽(yáng)性、無(wú)癥狀或輕微的肺部疾病 推薦治療： 氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治療612月，隨后給予二級(jí)預(yù)防如經(jīng)過(guò)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）治療后疾病治愈且CD4200/l，則可停止氟康唑二級(jí)預(yù)防。疾病表現(xiàn)： CNS或播散性疾病 推薦治療：兩性霉素B（0.71.0mg/kg/d）氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）2周，隨后氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8周，隨后維持治療 或者 兩性霉素B（0.

18、71.0mg/kg/d）氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）治療610周，隨后維持治療 維持治療（二級(jí)預(yù)防）氟康唑（200mg/d）如經(jīng)過(guò)HAART治療后疾病治愈且CD4200/l，則可停止氟康唑二級(jí)預(yù)防*除非血小板或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少導(dǎo)致氟胞嘧啶使用禁忌。如果療效不徹底可能需要延長(zhǎng)治療。如靜脈HAART治療后疾病緩解且CD4計(jì)數(shù)200/l時(shí)，可停止氟康唑二級(jí)預(yù)防（維持）治療。,3. CNS隱球菌病患者顱內(nèi)壓升高的處理。,隱球菌病患者有顱內(nèi)壓升高，CT或MRI未發(fā)現(xiàn)明確的顱內(nèi)占位者，推薦行腦脊液（CSF）引流。指南建議有顱內(nèi)壓升高的隱球菌病患者，應(yīng)該由治療CNS隱球菌病方面有一定專業(yè)知識(shí)的臨床醫(yī)

19、生聯(lián)合處理。在顱內(nèi)壓升高的隱球菌病患者中不推薦使用乙酰唑胺和利尿治療。絕大部分有顱內(nèi)壓升高的隱球菌感染都不需使用全身糖皮質(zhì)激素。IRS以腦膜炎加重、胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大、空洞性肺炎或肺內(nèi)滲出惡化為特點(diǎn)，可發(fā)生在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時(shí)、器官移植，甚至正常人中。這些患者組織病理學(xué)檢查對(duì)這些患者指南推薦可以考慮輔助性使用全身糖皮質(zhì)激素治療。推薦劑量為潑尼松4060mg/d（或等量）治療12周。,指南推薦 抗真菌藥物,多烯類：對(duì)于重癥真菌感染，脫氧膽酸兩性霉素B仍是治療首選，其脂質(zhì)制劑（脂質(zhì)體兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物）腎毒性較?。ˋ），推薦用于腎功能不全或同時(shí)應(yīng)用多種腎毒性藥物患者（D）。 三唑類：包

20、括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易與其他藥物發(fā)生相互作用，故對(duì)于接受該類藥物治療患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度（A），且對(duì)于腎功能不全患者，氟康唑劑量減半（B 棘白菌素類：為全新的抗真菌藥物，主要通過(guò)抑制1,3-葡聚糖合成酶活性進(jìn)而破壞真菌細(xì)胞壁而起效。目前臨床可用的包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。,組織胞漿菌病,對(duì)于免疫健全者，不推薦對(duì)肺內(nèi)結(jié)節(jié)和多數(shù)支氣管結(jié)石行抗真菌治療（DI和B），若合并咯血等可行支氣管鏡或手術(shù)干預(yù)（B）；對(duì)于患纖維化性縱隔炎者，可予伊曲康唑（200mg，bid）治療12周（C），若有改善，可延長(zhǎng)治療至12個(gè)月（C），不推薦予抗纖維化藥物或全身性糖皮質(zhì)激素（D）

21、，若有并發(fā)癥建議放置血管內(nèi)支架（B）、行支氣管成形術(shù)和（或）放置支氣管內(nèi)支架（B）。 對(duì)于免疫缺陷宿主，輕中度患者予伊曲康唑（200mg，tid），3天后改為200mg，bid,治療12個(gè)月（CI）；重度進(jìn)展播散性患者，予兩性霉素B0.71.0mg/（kgd）至癥狀好轉(zhuǎn)或累積劑量達(dá)2g（B），其后予伊曲康唑（200mg，bid）12個(gè)月（CI）。 對(duì)于伴進(jìn)展播散性組織胞漿菌病的艾滋病患者，在12個(gè)月伊曲康唑治療后，繼續(xù)伊曲康唑（200mg，bid）至有效免疫重建（CD4細(xì)胞200個(gè)/l）（C），并每年多次檢測(cè)尿及血組織胞漿菌多糖抗原水平（B）。,孢子絲菌病,對(duì)輕至中度患者，基于肺部影像學(xué)及氧合情況，予伊曲康唑（200mg，bid）治療36個(gè)月（B）；對(duì)重癥患者予兩性霉素B0.7mg/（kgd）至好轉(zhuǎn)或累積劑量達(dá)2g，其后予伊曲康唑（200mg，bid）治療36個(gè)月（B）。,芽生菌病,對(duì)于輕中度患者，予口服伊曲康唑（200mg，bid），免疫健全者療程6個(gè)月（A），免疫缺陷者12個(gè)月。 對(duì)于重度患者，予兩性霉素B0.71.0mg/（kgd）至癥狀改善（B），其后予伊曲康唑（200mg，bid）治療，免疫健全者療程6個(gè)月（B），免疫缺陷者療