EGFR-TKI全程管理.ppt

1、NSCLC患者治療的全程管理,EM-CN-100171,EGFR ALK,晚期NSCLC的現(xiàn)狀,驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC治療,肺癌，離每個(gè)人最近的腫瘤,Wanqing Chen, et al. CA CANCER J CLIN 2016;66:115132.；Allemani C, et al. Lancet. 2018 Jan 30. pii: S0140-6736(17)33326-3.,肺癌患者的死亡率居常見(jiàn)腫瘤首位，雖有下降趨勢(shì)，但仍然較高,EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；。,肺癌發(fā)病率第一名！,.Dragani TA, et al. BMC

2、Med. 2016 Jul 28;14(1):110.,更多選擇，更高要求,FDA批準(zhǔn)的晚期肺癌治療,晚期NSCLC的整體治療策略,目前主要根據(jù)患者驅(qū)動(dòng)基因來(lái)進(jìn)行治療方案的選擇，靶向、化療以及免疫的不同患者中各有分工。,NCCN Guidelines V 2.2018,NSCLC.,EGFR ALK,晚期NSCLC的現(xiàn)狀,驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC治療,靶向治療開(kāi)創(chuàng)了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC治療的新時(shí)代,Gou LY,et al. Lung Cancer (Auckl). 2014 Feb 12;5:1-9. Zer A , et al. J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3)

3、:312-23.Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31(27):3327-34. Chen G, et al. Ann Oncol 2013;24:161522; Gefitinib Summary of Product Characteristics 2010; Han JY, et al. J Clin Oncol.2012;30:11228; Maemondo M, et al. N Engl J Med.2010;362:23808; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:94757; Mitsudomi T,

4、 et al. Lancet Oncol.2010;11:1218; Rosell R, et al.Lancet Oncol.2012;13:23946; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31:332734;Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:21322; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann Oncol.2015; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.2011; 8:73542.,ALK-TKI治療ALK+的NSCLC患者PFS,PFS（月）,靶向

5、,化療,靶向,化療,PFS（月）,奧希替尼,不同TKI孰優(yōu)孰劣？,9項(xiàng)臨床研究奠定了EGFR TKI為EGFR+的NSCLC一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療的地位,EURTAC ENSURE OPTIMAL WJTOG NEJ002 IPASS LL3 LL6 FLAURA EURTAC ENSURE OPTIMAL WJTOG NEJ002 IPASS LL3 LL6,* 對(duì)于僅含常見(jiàn)突變的患者，未報(bào)告PFS；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。Chen G, et al. Ann Oncol 2013;24:161522; Gefitinib

6、Summary of Product Characteristics 2010; Han JY, et al. J Clin Oncol.2012;30:11228; Maemondo M, et al. N Engl J Med.2010;362:23808; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:94757; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:1218; Rosell R, et al. Lancet Oncol.2012;13:23946; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.

7、2013;31:332734; Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:21322; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann Oncol.2015; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.2011; 8:73542.,TKI 化療,TKI 化療,Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015;33:195865.,不同TKI 對(duì)EGFR L858R/Del19突變PFS不同,EGFR+ NSCLC中特定EGFR突變和臨床特征對(duì)各種 EGFR TKI 療效的影響：一項(xiàng)薈萃分析,CI，置

8、信區(qū)間；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。,Kato T, et al. ISPOR 2015; PCN40.,L858R,0.01,100,0.1,1,10,0.01,100,0.1,1,10,0.01,100,0.1,1,10,0.01,100,0.1,1,10,100,0.1,1,10,0.01,100,0.1,1,10,0.01,有利于化療,有利于化療,有利于化療,有利于化療,有利于化療,有利于化療,有利于阿法替尼,有利于阿法替尼,有利于厄洛替尼,有利于厄洛替尼,有利于吉非替尼,有利于吉非替尼,不同TKI對(duì)EGFR L858R/Del19突變OS不同,

9、CI，置信區(qū)間；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。,注：患者可能會(huì)出現(xiàn)在一個(gè)以上的分類(lèi)中,相對(duì)于基線(xiàn)的最大變化（%）,120,100,80,60,40,20,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,0,5,10,15,20,25,30,35,40,無(wú)進(jìn)展生存期（月）,按最高%降幅排列的患者指數(shù)（降序）,阿法替尼在攜帶不常見(jiàn)EGFR突變的晚期NSCLC患者中的臨床活性：LUX-Lung 2、3和6的匯總分析,Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015;16:

10、8308.,阿法替尼可有效地治療不常見(jiàn)的EGFR突變,CI，置信區(qū)間；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。,一線(xiàn)頭對(duì)頭研究結(jié)果如何？,OR,ICOGEN All Comer,CTONG0901,WJOG 5108L All Comer,ARCHER1050,LUX-Lung 7,ARCHER1009 All Comer,FLAURA,p=0.002,73%,56%,69%,42%,75%,66%,p=0.150,p=0.003,吉非替尼,阿法替尼,Corral J, et al. Abstract 93PD, ELCC 2017.,27%,16%,16%,8%,

11、與一代TKI相比，阿法替尼顯著改善ORR/PFS,阿法替尼和吉非替尼作為EGFR+的非小細(xì)胞肺癌患者一線(xiàn)治療的比較LUX-Lung 7：一項(xiàng)2b期、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體。,Long-term responders，長(zhǎng)期有多長(zhǎng)？,Wu Y-L, et al. ESMO 2014. Poster 1251P,阿法替尼持續(xù)治療3年的長(zhǎng)期應(yīng)答率(PFS）,LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究中，分別有24例和24例患者接受阿法替尼治療3年，進(jìn)入事后分析,*Percentages are based on the total number of patients wh

12、o received treatment with afatinib or gefitinib (LL7 only)13,Schuler M et al., 2017, ELCC #92PD,20% 患者一線(xiàn)使用阿法替尼持續(xù)2年 10% 患者一線(xiàn)使用阿法替尼持續(xù)3年,ARCHER 1050：達(dá)克替尼對(duì)比吉非替尼（不包括CNS轉(zhuǎn)移）,ClinicalTrials gov: /ct2/show/NCT01774721; Mok T, et al; Abstract LBA9007.ASCO 2017年年會(huì)。,ARCHER 1050：研究設(shè)計(jì)III期

13、隨機(jī)開(kāi)放研究，在攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者中對(duì)達(dá)克替尼一線(xiàn)治療進(jìn)行評(píng)價(jià),PFS：盲態(tài)獨(dú)立閱片（ITT人群）,Dacomitinib,225,227,0,42,36,30,24,18,12,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,155,154,69,106,34,73,7,20,1,6,0,0,0,0,PFS概率,月,PFS率 30.6% vs 9.6%,吉非替尼,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù),二代TKI療效優(yōu)于一代TKI,CI，可信區(qū)間；CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)；DOR，緩解持續(xù)時(shí)間；ECOG PS，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；NSCLC，非小

14、細(xì)胞肺癌；ORR，客觀(guān)緩解率；OS，總生存期；(m)PFS，中位無(wú)進(jìn)展生存期；PO，口服；PRO，患者自評(píng)結(jié)果；QD，每日一次；TKI，酪氨酸激酶抑制劑；TTF，至治療失敗的時(shí)間,Ramalingam S, et al. Abstract LBA2 ESMO 2017.,FLAURA研究中的PFS,三代TKI療效優(yōu)于一代TKI,主要終點(diǎn)：PFS（研究者評(píng)估）,279262233210178139712640 27723919715210778371020,距隨機(jī)分組的時(shí)間（月）,無(wú)進(jìn)展生存的概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27

15、,HR 0.46 (95% CI 0.37, 0.57) P0.0001,中位 PFS, 月(95% CI) 18.9 (15.2, 21.4) 10.2 (3.6, 11.1),奧希替尼 厄洛替尼/吉非替尼,奧希替尼,厄洛替尼/吉非替尼,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù),數(shù)據(jù)截止日期2017年6月12日?？潭染€(xiàn)表示刪失數(shù)據(jù)。“對(duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)OBrien規(guī)劃方法確定的P值需小于0.0015。CI，置信區(qū)間；DCO，數(shù)據(jù)截??；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；NS，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期。,安全性,FLAURA安全性總結(jié),奧西奧希替尼 (n=279),LUX-Lung7安全性總結(jié),Archer1050安全性總

16、結(jié),晚期EGFR+ NSCLC患者的最佳治療順序如何？,NCCN guide line 2017 V9，CSCO指南2017v1,Dup: duplication; D: doublet ; S: single agent,一代 vs 三代？,一代EGFR TKIs,奧希替尼,8-11 months, 10-12 months,Chemo,T790M+,16.5 months (FLAURA,亞洲人群),奧希替尼,Chemo,OS?,Hirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jan 22;10:1758834017753338. Cho B-C et.a

17、l. 2017 ESMO Asia,Mok et al. NEJM 2017;376:629.,一代EGFR TKI 獲得性耐藥性T790M+ 標(biāo)準(zhǔn)治療 奧希替尼 AURA-3 OS數(shù)據(jù)尚不成熟,PFS（月）,ITT分析人群,中位PFS（m, 95% CI）,患者數(shù),10.1 (8.3-12.3) 4.4 (4.2-5.6),279 140,奧希替尼 卡鉑-培美曲塞,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn): 0.3 (95% CI,0.23-0.41) P0.001,奧希替尼,卡鉑-培美曲塞,月,一線(xiàn)使用奧希替尼FLAURA總生存期中期分析：OS數(shù)據(jù)尚不成熟,DCO時(shí)556例患者中有141例患者死亡：25%成熟度

18、；奧希替尼 組58例死亡(21%)，SoC組83例死亡(30%),Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.,FLAURA數(shù)據(jù)截止日期：2017年6月12日；刻度線(xiàn)表示刪失數(shù)據(jù)CI，置信區(qū)間；DCO，數(shù)據(jù)截止；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；SoC標(biāo)準(zhǔn)治療,一/二代EGFR TKI 獲得性耐藥的分子機(jī)制,M. Cabanero et.al. Current Oncology. Vol 24, No 2 (2017) Ampl = amplification; gold star = mutation; rebound effect = upregulation

19、of tyrosine kinases after ERK or PI3K pathway inhibition EMT = epithelial-to-mesenchymal transition,EGFR二次突變 旁路信號(hào)激活,下游信號(hào)激活 組織病理類(lèi)型轉(zhuǎn)變,獲得性耐藥 機(jī)制,一/二代EGFR TKI 獲得性耐藥的機(jī)制相似- AURA研究擴(kuò)展部分,Yang JC, et al. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296.,通過(guò)中心cobas EGFR突變檢測(cè)法確定,治療選擇有限或無(wú)治療選擇,三代EGFR TKI 獲得性耐藥的分子機(jī)制復(fù)雜,Thre

20、ss KS, et al. Nat Med.2015;21:560-562.Niederst MJ, et al. Clin Cancer Res.2015;21:3924-3933.Hidaka N et al., Lung Cancer, 2017.Ho, C-C et al., JTO .12 (3):567-572, 2017.Bersanelli M et al. J Thorac Oncol.2016;11:e121-123.Kim TM, et al. J Thorac Oncol.2015;10:1736-1744.Planchard D et al. Annals of On

21、c 2015;26:2073-2078.Li L et al. Oncotarget.2017.Ou S-HI et al. Lung Cancer 2017:228-231Piotrowska Z et al., ASCO 2017.Ercan D. et al., Can Res 2015, 21:3913-3923Ramalingam S. JCO 2017,驅(qū)動(dòng)因素不詳無(wú)治療選擇,驅(qū)動(dòng)因素不詳?shù)谌鶷KI再用藥可能獲益,FGFR2；Her2，Met擴(kuò)增試驗(yàn)性化合物,驅(qū)動(dòng)突變因素不詳無(wú)治療選擇,BRAF V600E BRAF抑制劑,C797S/T790M cis（最常見(jiàn)）3：無(wú)治療選擇,

22、C797S/T790M trans2：TKI聯(lián)合治療 C797S/T790M wt：對(duì)第一代和第二代TKI仍敏感,二代 vs 三代？,一代EGFR TKIs,奧希替尼,8-11 months, 10 -12months,Chemo,二代EGFR TKIs,Chemo,12-15 months,T790M+,T790M+, 10 -12months,OS?,奧希替尼,Hirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jan 22;10:1758834017753338. Cho B-C et.al. 2017 ESMO Asia,16.5 months (FLAU

23、RA,亞洲人群),奧希替尼,Chemo,Corral J, et al. ELCC 2017; #93PD.,終止阿法替尼/吉非替尼治療的受試者中有20%/17%接受第三代TKI（osimertinib，olmutinib，rociletinib）,估計(jì)的總生存率概率,死亡時(shí)間（月）,0.8,1.0,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)： 阿法替尼 30 30 30 30 30 30 29 29 29 29 28 28 26 21 17 14 8 1 0 吉非替尼 26 26

24、 25 25 25 24 23 23 23 22 22 22 20 17 17 10 4 1 0,在LUX-Lung7研究中一線(xiàn)使用阿法替尼接受三代TKI后續(xù)治療的患者中位生存4年,CI，置信區(qū)間；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。,最佳治療順序選擇,一代EGFR TKIs,奧希替尼,8-11 months, 10-12 months,Chemo,1.,3.,二代EGFR TKIs,奧希替尼,Chemo,12-15 months,T790M+,T790M+,2., 10 -12months,Hirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jan 22;1

25、0:1758834017753338. Cho B-C et.al. 2017 ESMO Asia,16.5 months (FLAURA,亞洲人群),奧希替尼,Chemo,靶向治療開(kāi)創(chuàng)了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC治療的新時(shí)代,Gou LY,et al. Lung Cancer (Auckl). 2014 Feb 12;5:1-9. Zer A , et al. J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):312-23.Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31(27):3327-34. Chen G, et al. Ann Oncol 201

26、3;24:161522; Gefitinib Summary of Product Characteristics 2010; Han JY, et al. J Clin Oncol.2012;30:11228; Maemondo M, et al. N Engl J Med.2010;362:23808; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:94757; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:1218; Rosell R, et al.Lancet Oncol.2012;13:23946; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31:332734;Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:2132