《抗惡性腫瘤藥物》PPT課件.ppt

1、第47章 抗惡性腫瘤藥物,Antineoplastic Agents,使用教材：楊寶峰主編藥理學(xué) （六版）(人衛(wèi)版),內(nèi)容提要 一、抗惡性腫瘤藥 二、影響免疫功能的藥物,學(xué)習(xí)目標： 1.熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學(xué)及其臨床意義。 2.掌握抗癌藥物作用的細胞生物學(xué)機制與生化 機制及共同的不良反應(yīng)。 3.了解腫瘤細胞的耐藥機制。 4.熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)證及用藥原則。 5.了解影響免疫功能的藥物。,概 述,腫瘤的發(fā)病情況 目前治療措施： 化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療 法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體,藥理學(xué)基礎(chǔ),一、抗腫瘤藥作用機制,（一）抗腫瘤作用的細胞細胞生物學(xué)機制,腫瘤細胞的特點：,與細胞增

2、殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體控制的無限增殖狀態(tài)。,1、增殖細胞群-治療靶向 增長迅速的腫瘤,其GF較大,對藥物敏感。 2、非增殖細胞群,腫瘤細胞的組成：,包括靜止期細胞、無增殖力細胞(已分化 細胞)和死亡細胞三部分，其中靜止期細 胞對藥物不敏感,是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。,GF (growth fraction) 生長比率: 增殖細胞群在全細胞群 中的比率。,增殖周期中的細胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成準備時期2.DNA合成期（S期）：DNA復(fù)制的時期3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準備4.絲狀分裂期（M期）：

3、細胞一分為二,細 胞 增 殖 動 力 學(xué),（二）抗腫瘤作用的生化機制,1.干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成， 抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡。,2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過破壞DNA 結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA的復(fù) 制和修復(fù)功能。,3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物： 藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過 程，阻止mRNA的形成。,4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能： 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾 核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。,藥物可通過補充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平 衡 ，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。,5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：,二、抗腫瘤藥的分類,周期非特異性藥物

4、對增殖周期各期,選擇特異性不強,其量效曲線 呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。 周期特異性藥物 能夠特異性的作用于增殖周期中某一時相的 腫瘤細胞, 量效曲線呈漸進線型。如作用于S 期的抗代謝藥物和作用于M期的長春堿等。,根據(jù)作用周期或時相分,其它,（1）影響核酸合成(抗代謝藥);,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制,（2）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能;,（3）干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成; 如多柔比星、放線菌素D 等。 （4）影響蛋白質(zhì)合成與功能； 如長春堿類 、紫杉醇類 、三尖杉生 物堿類 、 L-門冬酰胺酶等。 （5）影響體內(nèi)激素平衡; 如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、選 擇性雌激素受

5、體拮抗藥-他莫昔芬。 （6）其它。,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基 脲，阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿 激素類藥：地塞米松，他莫昔芬 其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素, 全身性腫瘤 如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 2.某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨 癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌。 3.作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療 4.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法,三、抗腫瘤藥的適應(yīng)征,耐藥性 毒性反應(yīng)大,四、化療的存在的問題,天然耐藥性（natur

6、al resistance）：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性（acquired resistance）：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。,五、耐藥性及耐藥機制,多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）多向耐藥性（pleiotropic drug resistance）：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,耐藥機制： 1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制 使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細 胞的作用部位。 2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如

7、糖蛋白，加速藥物從細胞內(nèi)泵 出細胞外。,3、改變代謝途徑 使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗 代謝作用。 4、產(chǎn)生耐藥基因 其表達產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA， 使障礙腫瘤細胞凋亡。,（一）近期毒性之一 共有的毒性反應(yīng) 骨髓毒性白細胞，血小板減少 特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶 胃腸毒性 惡心、嘔吐（尤其是烷 化劑，抗代謝藥多見） 毛囊毒性皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā),六、抗腫瘤藥的不良反應(yīng),（二）近期毒性之二 特有的毒性反應(yīng) 腎毒性及膀胱毒性 環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿 耳毒性：順鉑 免疫抑制、肝毒性,（三）遠期毒性 不育、

8、致突變、致畸 致癌：第二原發(fā)性腫瘤,七、抗惡性腫瘤藥的用藥原則,臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學(xué)，設(shè)計出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。,一般原則如下： 1根據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律 增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多， 一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖 期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動 其余G0期細胞進入增殖周期。繼用周期 特異性藥物殺死之。,相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復(fù)上述療程。,2從抗腫瘤藥物的作用機制考慮 不同作用機制

9、的抗腫瘤藥物合用可能 增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合 用。,3從藥物的毒性考慮 多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼 松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制 作用較少，可合用以降低毒性并提高 療效。,4從抗瘤譜考慮 胃腸道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲 裂霉素等。 鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。,一、干擾核酸生物合成的藥物,常用抗腫瘤藥,共性： 主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，

10、從而抑制蛋白質(zhì)合成， 瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。 選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。,目前較常用的藥物有： 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶類核苷酸形成的藥 5-氟尿嘧啶（5-FU） 3.嘌呤核苷酸互變抑制藥 6-巰基嘌呤（6-MP） 4.核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲（HU） 5.DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（Ara-C）,二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,1. 烷化劑 特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。 抗瘤譜廣,選擇性高 作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤

11、 DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細胞死亡。,2. 破壞DNA的鉑類配合物,3. 破壞DNA的抗生素類,4. 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥,三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物,四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,影響免疫功能的藥物,免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 當免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫應(yīng)答反應(yīng)分： 感應(yīng)期 是巨噬細胞和免疫活性細胞處 理和識別抗原階段； 增殖分化期 是免疫活性細胞被抗原激 活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物

12、質(zhì)的階段； 效應(yīng)期 致敏淋巴細胞或抗體與相應(yīng)靶 細胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細胞免疫或體液 免疫效應(yīng)。,影響免疫功能的藥物： 1、免疫抑制藥 （immunosuppressive drugs） 2、免疫增強 （immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制藥,共同特點：缺乏選擇性和特異性，對正 常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用；對初 次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強，對再次 則弱；藥物作用與給藥時間、抗原刺激 時間間隔和先后順序密切相關(guān)； 多數(shù)有 非特異性抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反應(yīng)，有良好的治療效果,2.自身免疫性疾病: 只能緩解癥狀,不能根治,免疫抑制藥的臨床適應(yīng)證及評價,感染 致癌 致畸及不育,免疫抑制藥的共同不良反應(yīng)