系統(tǒng)性紅斑狼瘡(教學(xué)).ppt

1、2020/8/2,1,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （SLE）,2020/8/2,2,1、掌握SLE的臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷及其防治措施 2、熟悉SLE的免疫學(xué)檢查 3、了解SLE病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn),目的和要求,2020/8/2,3,一、概 念,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種臨床表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病，其血清具有以抗核抗體為主的大量不同的自身抗體。,2020/8/2,4,為自身免疫性結(jié)締組織病，常侵犯全身多個(gè)臟器，特別是皮膚和腎臟，血液中多種自體抗體，特別是抗核抗體，是本病的特征性標(biāo)志。 病程以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點(diǎn),2020/8/2,5,流行病學(xué)： 國外 約1 / 2

2、000人 我國 1 / 1000人 黑人及亞裔人群發(fā)病率高于歐美人 多見于青年女性，男女之比約為 1:9 發(fā)病年齡高峰 2040 歲，60歲約5%,2020/8/2,6,免疫學(xué)異常,二、病因和發(fā)病機(jī)制 ?,環(huán)境,多種自身抗體,雌激素,遺傳,2020/8/2,7,病 因 （） 遺傳因素（多基因?。?1.遺傳易感性 同卵雙胎，一位患SLE，另一位幾率50， 5 10倍于異卵雙胎。 SLE患者的第一代親屬，發(fā)病率 5，8倍于正 常人家庭。 2.基因與自身抗體、臨床亞型及疾病嚴(yán)重程度有關(guān)： HLA-DQB1與抗ds-DNA有關(guān) HLA-DQW6與抗Sm抗體相關(guān),2020/8/2,8,（二） 環(huán)境因素,

3、1.紫外線 光敏感現(xiàn)象：皮疹加重，疾病復(fù)發(fā)或惡化 上皮細(xì)胞凋亡，新抗原暴露自身Ab 2.藥物性狼瘡 芳香族胺基團(tuán)或聯(lián)胺基團(tuán) 如肼苯達(dá)嗪、青霉胺、磺胺 等SLE應(yīng)慎用之。 3.感染 尤其是病毒感染 分子模擬或超抗原，破壞自身耐受,2020/8/2,9,（三） 性激素,女性占90 好發(fā)于育齡期女性，雌激素水平增高，泌乳素水平增高，導(dǎo)致妊娠后期和產(chǎn)后哺乳期病情加重 高峰年齡為2040歲,2020/8/2,10,發(fā)病機(jī)制,易感者,紫外線,病原體,免疫耐受性減弱,2020/8/2,11,1. 致病性自身抗體：多種多樣 抗核抗體： 抗ANA、ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗核糖核蛋白（RNP）抗體、抗SS

4、-A、SS-B抗體等 抗細(xì)胞漿抗體： 抗細(xì)胞骨架抗體 抗細(xì)胞膜抗體： 抗血小板抗體、抗磷脂抗體等 抗球蛋白抗體： 類風(fēng)濕因子、IgM冷球蛋白等 其它：抗甲狀腺球蛋白抗體、抗平滑肌抗體等,2020/8/2,12,2. 免疫復(fù)合物形成與沉著 - 機(jī)制目前尚存爭(zhēng)議 循環(huán)沉積： 中等分子量的可溶性DNA免疫復(fù)合物通過血循環(huán)至腎臟而沉積于腎小球 原位沉積： 近年研究，此機(jī)制更為重要 DNA對(duì)腎小球基底膜（GBM）有親和力，能和GBM結(jié)合，再吸引抗DNA抗體形成復(fù)合物,2020/8/2,13,3. 免疫調(diào)節(jié)障礙 T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能失調(diào) 淋巴細(xì)胞及其因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)紊亂 輔助性T細(xì)胞缺陷 抑制性T細(xì)胞缺陷 細(xì)

5、胞因子產(chǎn)生減少 B細(xì)胞高反應(yīng)性、自發(fā)性多克隆激活,2020/8/2,14,基本病理改變：免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎 特征性病理改變： 蘇木紫小體 “洋蔥皮樣”病變 疣狀心內(nèi)膜炎,三、病 理 (Pathology),2020/8/2,15,一）炎癥反應(yīng)和血管異常： 1、結(jié)締組織的纖維蛋白樣變性。 2、結(jié)締組織的基質(zhì)發(fā)生粘液性水腫（早期）。 3、壞死性血管炎：中、小血管壁的結(jié)締組織發(fā)生纖維蛋白樣變性，甚至血栓形成，引起出血和缺血病變。,2020/8/2,16,二）受損器官的特征性改變是： 1、蘇木素小體：細(xì)胞核受抗體作用變性為嗜酸性團(tuán)塊。 2、洋蔥皮樣病變：小A周圍有顯著的向心性纖維組織增生，尤以脾中

6、央A為著。 3、疣狀心內(nèi)膜炎：心瓣膜的結(jié)締組織反復(fù)發(fā)生纖維蛋白樣變性，形成贅生物。,2020/8/2,17,基本病理改變,免疫復(fù)合物沉積,2020/8/2,18,蘇木紫小體 是病變部位出現(xiàn)的由蘇木紫染成藍(lán)色的均質(zhì)球狀物質(zhì)。ANA與細(xì)胞核結(jié)合，使之變性形成嗜酸性團(tuán)塊。,病 理,2020/8/2,19,病 理,脾臟外周小動(dòng)脈周圍向心性的纖維組織增生,“洋蔥皮樣”病變：,2020/8/2,20,病 理,疣狀心內(nèi)膜炎 心瓣膜和腱索上的贅生物。,2020/8/2,21,三）腎臟（幾乎100%均有改變）： 1、正常或輕微病變型： L：正?；蜉p微病變 I、E：系膜有異常 2、系膜病變型 L：輕、中度彌漫性系

7、膜細(xì)胞增生 I：系膜有Ig及C沉積 E：有電子致密物 3、局灶增生型： L：彌漫系膜C增多+小球節(jié)段性C增生伴纖維素樣壞死 I：系膜和毛細(xì)血管壁有Ig及C E：系膜、內(nèi)皮下有電子致密物,2020/8/2,22,4、彌漫增生型： L：小球系膜及內(nèi)皮C彌漫增生，可同時(shí)有膜增生性病變，新月體形成，“鐵線圈：病損（內(nèi)皮下沉積物），和蘇木素小體。 I：毛細(xì)血管壁及系膜有廣泛Ig及C沉積 5、膜性病變型： L：基底膜增厚 I：基底膜周圍有Ig及C沉積 6、腎小球硬化型： 晚期病變，腎小管間質(zhì)常有炎癥，壞死的纖維化病變。,2020/8/2,23,四、臨 床 表 現(xiàn) (Clinical situation),

8、2020/8/2,24,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣 可損害任何系統(tǒng)、臟器、組織 起病情況: 隱匿起病 輕型突變重型 多系統(tǒng)受累 (多種自身抗體 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎),2020/8/2,25,全身癥狀表現(xiàn) 皮膚粘膜表現(xiàn) 骨、關(guān)節(jié)、肌肉表現(xiàn) 呼吸系統(tǒng)表現(xiàn) 腎臟表現(xiàn) 精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 心血管系統(tǒng)表現(xiàn) 消化系統(tǒng)表現(xiàn) 血液系統(tǒng)表現(xiàn),2020/8/2,26,(一)全 身 表 現(xiàn),發(fā)熱： 低中度熱 (病情活動(dòng)與感染鑒別) 疲乏、體重下降： 常見，但臨床常被忽視 往往早于其它癥狀 常是狼瘡活動(dòng)先兆,2020/8/2,27,（二）皮膚粘膜（出現(xiàn)） 皮膚紅斑 面部蝶形紅斑，大多在紫外線照射后出現(xiàn) 盤狀紅斑：圓或卵圓形，

9、位于頭皮、面、耳、上胸、上肢等部位 手指末端和指甲周圍皮膚紅斑，手掌尤其小魚際部位斑點(diǎn)狀紅斑,2020/8/2,28,（二）皮膚粘膜 光敏感 雷諾氏現(xiàn)象 紫癜，網(wǎng)狀紅斑，下肢為主，血管炎表現(xiàn) 口腔潰瘍伴輕微疼痛 彌漫或斑禿狀脫發(fā),2020/8/2,29,頰 部 紅 斑 (Malar rash),SLE最具特征性改變 30%-60% 紅色或暗紅色， 過鼻梁，不侵犯 鼻唇溝。有光過敏。,2020/8/2,30,2020/8/2,31,頰 部 蝶 形 紅 斑,2020/8/2,32,盤 狀 紅 斑 (Discoid rash),SLE中15%-30% 圓形或橢圓型， 邊緣凸起，有鱗屑。,2020/8

10、/2,33,2020/8/2,34,光 敏 感 (Photosensitivity),日曬后 發(fā)病 復(fù)發(fā) 系統(tǒng)損害加重,2020/8/2,35,口腔潰瘍 (Oral ulcers),口腔潰瘍或粘膜糜爛伴明顯水腫，提示SLE進(jìn)行加重 免疫抑制劑和/或抗生素治療后，注意真菌感染,2020/8/2,36,2020/8/2,37,脫 發(fā),2020/8/2,38,指 趾 端 紅 斑 掌紅斑,手足血管炎 (vasculitis),2020/8/2,39,手足血管炎,手指末端小動(dòng)脈梗塞,2020/8/2,40,手指壞疽(gangrene),手足血管炎,2020/8/2,41,2020/8/2,42,手指血管

11、炎,甲周紅斑,2020/8/2,43,掌 紅 斑,2020/8/2,44,治療后,治療前,手足血管炎,2020/8/2,45,治療后,治療前,手足血管炎,2020/8/2,46,網(wǎng)狀青斑,雷諾現(xiàn)象,2020/8/2,47,（三）漿膜炎 (Serositis),可有多發(fā)性漿膜腔積液 胸膜炎、心包炎和腹膜炎 積液多為滲出液，可有漏出液，ANA(+) 常被誤診誤治 除外結(jié)核，年輕女性注意SLE,多漿膜腔積液,2020/8/2,48,（四）肌肉骨骼 多關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)紅腫或畸形少見 X線：關(guān)節(jié)間隙狹窄和鄰近骨質(zhì)破壞，空腔形成 肌肉痛，有時(shí)伴近端肌萎縮 骨無菌性壞死，常發(fā)生于股骨頭、肱骨頸、脛骨等部位 血管

12、痙攣、血管炎 長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,2020/8/2,49,2020/8/2,50,（五）腎臟損害(LN) SLE最具有特征受累的臟器,臨床發(fā)生率5070 腎活檢顯示幾乎100 不少患者以腎炎為首發(fā)表現(xiàn) 腎功能衰竭為主要死因之一,2020/8/2,51,狼瘡性腎炎（ lupus nephritis， LN）,持續(xù)蛋白尿?yàn)樽畛Ｒ娕R床表現(xiàn)， 血尿、管型尿、腎功能衰竭 腎炎型： 水腫、蛋白尿、血尿、高血壓 腎病綜合征：大量蛋白尿、高度水腫、 高脂血癥、低蛋白血癥 晚期尿毒癥,2020/8/2,52,（六）心血管 可單獨(dú)或同時(shí)累及心包、心肌、心內(nèi)膜、冠狀動(dòng)脈和傳導(dǎo)組織 心包炎： 臨床：胸痛 體檢：心包摩

13、擦音 X線：心影增大 心超：心包積液 心包液：漿液纖維素性或血性，可找到LE細(xì)胞,2020/8/2,53,心肌炎 心率增快，舒張期奔馬律，心力衰竭，心影增大，嚴(yán)重心率失常 心內(nèi)膜炎 心尖區(qū)收縮及舒張期雜音 冠狀動(dòng)脈病變 高血壓、長期服用激素、病程長者 臨床：不典型心絞痛 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性，EKG：ST-T段壓低 肺心病,（六）心血管,2020/8/2,54,（七）胸膜、肺 胸膜炎 胸痛、胸膜摩擦音 狼瘡性肺炎 間質(zhì)性肺炎、支氣管肺炎樣表現(xiàn)、粟粒-肺炎樣病變、肺充血、間質(zhì)性肺水腫、線狀肺不張 胸腔積液 肺出血 咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛,2020/8/2,55,（八）神經(jīng)系統(tǒng)（） 約10%的患者為首

14、發(fā)癥狀 神經(jīng)精神狼瘡：頭痛、嘔吐、偏癱、癲癇、意識(shí)障礙；或幻覺、妄想、猜疑等精神障礙癥狀； 脊髓損傷：截癱、大小便失禁； 腦電圖、腦脊液測(cè)定； 周圍神經(jīng)病變：眼瞼下垂、復(fù)視、眼球震顫； 少數(shù)：無菌性腦膜炎 凡有中CNS癥狀者均示病情活動(dòng)，且嚴(yán)重予后不佳。,2020/8/2,56,神經(jīng)精神性狼瘡（NP-SLE）,可為狼瘡危象的一部分 嚴(yán)重影響預(yù)后，主要死因之一 需除外感染、藥物因素 結(jié)合大腦影像學(xué)、腦脊液、腦電圖 可引起顱內(nèi)高壓，如假性腦瘤 但頭痛伴有顱內(nèi)高壓，應(yīng)警惕繼發(fā)感染 尤其是隱球菌或結(jié)核感染,2020/8/2,57,（九）消化系統(tǒng) 食欲不振、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等； 肝臟損害 并發(fā)急腹

15、癥：胰腺炎、腸壞死、腸梗阻；,2020/8/2,58,（十）血液系統(tǒng) 常見：正常色素細(xì)胞性貧血 10%屬自身免疫性溶血性貧血 其它：血小板減少、白細(xì)胞降低 三系單獨(dú)或同時(shí)降低 淋巴結(jié)腫大，頸部和腋下為主，陣發(fā)性發(fā)作,2020/8/2,59,（十一）抗磷脂綜合征 APS,動(dòng)和/或靜脈血栓 習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn) 血小板減少 一種或多種抗磷脂抗體 SLE是最常見的繼發(fā)性APS的病因,2020/8/2,60,（十二）干燥綜合征 唾液腺和淚腺功能不全 （十三）眼 復(fù)視、畏光、結(jié)膜炎、鞏膜炎，晶體混濁 合并干燥綜合征：干燥性角膜炎、結(jié)膜炎 眼底點(diǎn)狀出血、視乳頭水腫、滲出,2020/8/2,61,五、實(shí)驗(yàn)室檢查

16、 (laboratory examination),2020/8/2,62,LE因子就是一種ANA，它是抗DNA-組蛋白（DNP）復(fù)合物的抗體,狼瘡細(xì)胞 LE cell,（一）抗核抗體譜 （Anti-nuclear antibodies ANAs）,2020/8/2,63,ANA傳統(tǒng)定義（狹義）:是抗細(xì)胞核抗原成分的自身抗體的總稱，一組指針對(duì)細(xì)胞核內(nèi)DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂類、酶類或這些物質(zhì)的分子復(fù)合物的抗體。 ANA 新概念（廣義）:抗核酸和核蛋白抗體的總稱，是指抗細(xì)胞內(nèi)所有抗原成分的自身抗體的總稱。 構(gòu)成抗核抗體譜（Anti-nuclear antibodies,ANAS) 有助于CTD

17、的診斷、鑒別診斷、分型、判斷療效及預(yù)后。,按抗不同靶抗原成分抗體分類,抗單鏈DNA抗體 抗雙鏈DNA抗體,抗非組蛋白抗體,抗Sm抗體 抗RNP抗體 抗SSA 抗體 抗SSB抗體 抗SCL70抗體 抗JO1抗體,抗其它細(xì)胞成分抗體,抗核仁抗體,抗著絲點(diǎn)抗體,分類,抗DNA抗體,ANAS,抗組蛋白抗體,抗ENA抗體,ANCA,AnuA（抗核小體抗體）,總論,2020/8/2,65,1. ANA及臨床意義：,狼瘡細(xì)胞已被ANA代替 ANA是CTD的篩選檢查 ANA對(duì)SLE的診斷： 敏感性高（95特異性相對(duì)低（65 滴度越高，意義越大 核型的意義：均質(zhì)型和膜型提示抗ds-DNA陽性，斑點(diǎn)型提示抗ENA

18、陽性。 ANA陽性不一定代表疾病活動(dòng),2020/8/2,66,2.抗ds-DNA,是唯一和疾病活動(dòng)有關(guān)的自身抗體 SLE標(biāo)記抗體之一 與疾病活動(dòng)性及預(yù)后相關(guān)，特異性達(dá)95，敏感性僅70 提示腎臟損害,2020/8/2,67,抗ds-DNA,特異性達(dá)95，敏感性僅70， 與疾病活動(dòng)性及預(yù)后相關(guān)， 提示腎臟損害,2020/8/2,68,3.抗Sm抗體,是SLE標(biāo)記抗體之一 與活動(dòng)無關(guān) 特異性達(dá)99，敏感性僅25可作為回顧診斷,2020/8/2,69,4.抗RNP抗體、抗SSA(Ro) 、抗SSB(La),特異性不高,5.抗核小體抗體（AnuA 特異性高,6.抗組蛋白抗體多見藥物性狼瘡,2020/8

19、/2,70,（二）SLE中其它自身抗體,抗磷脂抗體(ACL、狼瘡樣抗凝物 抗RBC抗體 溶貧 抗血小板 抗體 血小板減少 抗神經(jīng)元抗體 精神神經(jīng)狼瘡 ANCA RF 因此，SLE是自身抗體最多的一個(gè)疾病。,2020/8/2,71,（三）免疫病理檢查, 腎穿刺檢查 LN的腎臟免疫呈現(xiàn)多種Ig和補(bǔ)體成分沉積，“滿堂亮”,2020/8/2,72,腎活檢： 對(duì)狼瘡性腎炎的診斷、治療及估計(jì)予后均有價(jià)值。 活動(dòng)性病變多效好 慢性病變?yōu)橹餍Р?1、活動(dòng)性病變： 腎小球壞死、細(xì)胞新月體、透明血栓、腎間質(zhì)炎癥浸潤、壞死性血管炎。 2、慢性病變： 小球硬化、纖維新月體、間質(zhì)纖維化、小管萎縮。,2020/8/2,7

20、3,皮膚狼瘡帶試驗(yàn)：SLE活動(dòng)性,2020/8/2,74,（四）與SLE活動(dòng)性相關(guān)檢查,血尿異常：血液系統(tǒng)與腎受損 ESR增快：疾病活動(dòng) 低補(bǔ)體血癥： C3、C4在疾病活動(dòng)時(shí)下降 抗ds-DNA是唯一和疾病活動(dòng)有關(guān)的自身抗體,2020/8/2,75,（五）X線及影像學(xué)檢查： 有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害。 頭顱MRI、CT； 超聲心動(dòng)圖,2020/8/2,76,六、診斷與鑒別診斷 (Diagnosis and Differential diagnosis),2020/8/2,77,1、明確診斷 2、評(píng)估SLE疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)性,診 斷,2020/8/2,78,一）診斷標(biāo)準(zhǔn)：1982年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)

21、修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)11條，符合4條可診斷，其特異性為98，敏感性為97。,2020/8/2,79,表 1982年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo) 準(zhǔn) 定 義 顴部紅斑 遍及全部的扁平或高出皮膚固定性紅斑 盤狀紅斑 隆起紅斑上覆有角質(zhì)性鱗屑和毛囊栓塞 光敏感 日光照射后引起的皮膚過敏 口腔潰瘍 口腔或鼻部無痛性潰瘍 關(guān)節(jié)炎 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及 2個(gè)關(guān)節(jié) 漿膜炎 胸膜炎、心包炎 腎臟病變 蛋白尿、細(xì)胞管型 神經(jīng)系異常 抽搐、精神病 血液學(xué)異常 溶血性貧血，三系降低 免疫學(xué)異常 LE細(xì)胞陽性或抗dsDNA或抗Sm抗體陽性或 梅毒血清試驗(yàn)假陽性 抗核抗體 陽性,2020/8/2,80,類風(fēng)關(guān)

22、：關(guān)節(jié)腫痛，晨僵時(shí)間長，對(duì)稱性，關(guān)節(jié)畸形，ds-DNA(-)、Sm（-） 原發(fā)性血小板減少性紫癜 原發(fā)性腎小球疾病 其他風(fēng)濕病,二）鑒別診斷,2020/8/2,81,三）判斷活動(dòng)的嚴(yán)重度：指導(dǎo)治療及估計(jì)療效。積分10分以上說明明顯活動(dòng)。 8 4 2 1 ,抽搐 精神異常 腦血管意外 腦定位損害 顱N損害 視力下降 血管炎,肌炎 關(guān)節(jié)炎 狼瘡性頭痛 血尿 蛋白尿 管型尿 膿尿,皮疹 脫發(fā),發(fā)熱 白細(xì)胞 血小板,2020/8/2,82,提示SLE活動(dòng)的主要指征,疲乏、體重下降 發(fā)熱（除外感染） 皮膚粘膜表現(xiàn)（新發(fā)紅斑、脫發(fā)、粘膜潰瘍） 關(guān)節(jié)腫、痛 胸痛（漿膜炎） 泡沫尿，尿少，水腫 血管炎 頭痛、

23、癲癇發(fā)作（除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染） 血三系減少（除外藥物因素） 尿異常 血沉增快 腎功能異常 低補(bǔ)體血癥 DNA抗體滴度升高,2020/8/2,83,七、治療與預(yù)后 (Treatment and Prognosis),2020/8/2,84,治療原則：要求早期診治、治療要個(gè)體化、活動(dòng)期強(qiáng)化治療、緩解期維持治療。 1、一治療 2、藥物治療 3、特殊治療,(一)治 療,2020/8/2,85,1. 藥物治療 (掌握風(fēng)險(xiǎn)與效益),糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid) 免疫抑制劑(Immuno-suppressive drugs) 其他對(duì)癥藥物,2020/8/2,86,輕型SLE治療,(皮疹、光過敏、關(guān)節(jié)炎或輕度胸膜炎、無明顯內(nèi)臟損害) 非甾體抗炎藥（NSAIDs） 羥氯喹 200mg每日次 小劑量糖皮質(zhì)激素 必要時(shí)免疫抑制劑 (權(quán)衡利弊),2020/8/2,87,原 則 對(duì)癥治療，不能阻止腎損害的進(jìn)展 減量不宜過快每1-2周減10%（0.5mg/kg更慢） 不宜長期大量使用 方 法 口服：強(qiáng)的松 每日12mg/kg，68周減量 沖擊治療：甲基強(qiáng)的松龍 1.0g連續(xù)3天。 適應(yīng)癥 狼瘡腦病 白細(xì)胞和血小板減少、溶貧 近期出現(xiàn)大量蛋白尿 高熱、血管炎較重的 副作用 感染、高血壓、高血糖、應(yīng)密切 觀察,重型SLE治療(誘