EGFR-TKI藥物如何讓患者最大化地受益PPT課件.ppt

1、EGFR-TKI藥物如何讓患者最大化地受益,肺癌分子亞型：非小細(xì)胞肺癌,TakashiKohno et al., Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 156-164.,東亞NSCLC,西方NSCLC,Shi Y et al. , J Thorac Oncol 2014; 9(2): 154-162.,亞洲亞裔腺癌人群具有約50%的EGFR高突變率,EGFR-TKI治療開(kāi)啟精準(zhǔn)之路,非選擇人群,INTACT IDEAL ISEL V-15-32 INTEREST BR.21 TORCH,優(yōu)勢(shì)人群,靶向人群,突變精確定位,突變精確定量,耐藥精準(zhǔn)治療,走過(guò)的路,未來(lái)

2、之路,IPASS First-SIGNAL,OPTIMAL EURTAC WJTOG3405 NEJ002 LUX-lung3,6 CONVINCE,EGFR TKI的獲益基于EGFR 突變狀態(tài),Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 20

3、13 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041,十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線(xiàn)治療地位,Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.,OPTIMAL研究提示: EGFR基因突變陽(yáng)性患者不應(yīng)錯(cuò)失TKI的治療,臨床上不應(yīng)讓任何一個(gè)可能的EGFR突變陽(yáng)性患者錯(cuò)失TKI的治療。,CONVINCE研究再次證實(shí)：EGFR突變患者中，首選EGFR-TKI藥物,一項(xiàng)III期非盲隨機(jī)對(duì)照研究(CONVINCE,) NCT01719536，中國(guó)18個(gè)研究中心 首要終點(diǎn)：PFS（RECIST 1.1，獨(dú)立評(píng)審） 次要終點(diǎn)

4、：ORR、DCR、OS、QoL、安全性與耐受性 分層因素：突變類(lèi)型、PS評(píng)分、吸煙狀態(tài)、疾病分期 分層因素：EGFR突變型(Del19/L858R)，ECOG PS(0-1/2)，吸煙狀況(不吸煙/吸煙)，疾病分期(IIIB/IV),Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041,患者基本特征,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,CONVINCE研究證實(shí)：TKI在突變患者中不僅優(yōu)于化療同時(shí)優(yōu)于化療+維持,Shi YK, et al. 2016

5、 ASCO Abstract 9041.,NCT01719536，中國(guó)18個(gè)研究中心,9.9m,7.3m,PFS分層分析森林圖,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,?？颂婺峤M更佳,對(duì)照組更佳,次要終點(diǎn): 客觀緩解率ORR,Icotinib also showed better tumor response rate (64.8% vs 33.8%, p0.001),ORR（%）,CONVINCE研究意義與地位,CONVINCE研究與既往9個(gè)TKIs研究相比，對(duì)照組設(shè)計(jì)更加科學(xué)合理。 對(duì)照組培美曲塞+順鉑方案，4周期后培美曲塞同藥維持治療。 培美曲塞J

6、MDB研究顯示，培美曲塞方案顯著優(yōu)于其他三代方案、 培美曲塞PARAMOUNT研究顯示，同藥維持治療方案能獲得顯著的生存獲益 培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)一線(xiàn)治療及培美曲塞維持治療是目前晚期肺腺癌的最佳方案 CONVINCE研究首次證實(shí)?？颂婺嶂委烢GFR突變患者優(yōu)于化療+單藥維持。 9.9m vs 7.3m; HR 0.67, p=0.008 安全性：?？颂婺峤M顯著低于化療組，P0.001,常見(jiàn)的不良反應(yīng)為1、2度皮疹、腹瀉等 CONVINCE研究與IPASS，OPTIMAL一樣是中國(guó)專(zhuān)家對(duì)世界的又一重大貢獻(xiàn)。 CONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一線(xiàn)治療EGFR突變的地位不可動(dòng)搖。,對(duì)于明確的

7、突變陽(yáng)性患者，首選推薦的應(yīng)為T(mén)KI治療,如何最大化EGFR-TKI的療效?,不同突變類(lèi)型的獲益人群（19與21突變） Which TKI？ TKI與其它治療聯(lián)合？,特定EGFR突變及臨床特征對(duì)EGFR TKI vs 化療治療EGFR突變肺癌結(jié)局的影響：一項(xiàng)Meta分析,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,與化療相比，EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的生存獲益較21外顯子突變 增加50%（P0.001）,EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的PFS獲益 顯著優(yōu)于21外顯子突變,Lee CK. et al., J Cl

8、in Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,但無(wú)論19還是21突變患者,TKI較化療均顯著降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),19突變患者 TKI治療較化療顯著降低72%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),21突變患者 TKI治療較化療顯著降低53%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),19突變患者和21突變患者 分別應(yīng)用一線(xiàn)TKI和化療在降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的比較 (HR for PFS),0.28,0.47,化療更好,TKI更好,September 2014 | Volume 9 | Issue 9 | e107161,如何最大化EGFR-TKI療效?,不同突變類(lèi)型的獲益人群 哪個(gè)更優(yōu)？ TKI與其它治療聯(lián)合？,哪個(gè)TKI

9、藥物更優(yōu)？,Effective Tolerable Affordable,PD-153035， IC50: 0.025nM Science, 1994, 265: 1093-95 Parke-Davis,吉非替尼 VS 厄羅替尼 VS ?？颂婺?從化學(xué)結(jié)構(gòu)方面三個(gè)TKI藥物都有共同的喹唑啉類(lèi)的母環(huán)，因側(cè)鏈的不同表現(xiàn)在臨床上療效及毒副作用上有所差異，凱美納為閉環(huán)結(jié)構(gòu),OS（%）,時(shí)間（月）,風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI） =0.81（0.62-1.05）,風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI） =0.84（0.63-1.13）,厄羅替尼與吉非替尼相比，無(wú)論P(yáng)FS還是OS都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Jin-Ji Yang, et a

10、l. MINI16.13.WCLC 2015.,CTONG0901： 厄羅替尼VS. 吉非替尼前瞻性頭對(duì)頭臨床研究,首個(gè)頭對(duì)頭III期隨機(jī)對(duì)照研究：吉非替尼 vs. 厄洛替尼 WJOG 5108L提示：吉非替尼未能證明療效不劣于厄洛替尼 HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假設(shè)不成立,HR=1.125 （95%CI=0.940-1.347）,N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr.8041.,一項(xiàng)納入559 例晚期肺腺癌患者的III期、隨機(jī)、多中心研究，患者分別接受厄洛替尼或吉非替尼治療,前瞻性WJOG 5108研究顯示，吉非替尼 與厄洛替尼療效無(wú)關(guān)異,

11、7.5,6.5,ICOGEN研究顯示：凱美納VS吉非替尼療效相當(dāng),Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .,ICOGEN研究：吉非替尼vs. 凱美納,Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61.,突變和野生：指EGFR突變型和野生型 *有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義,一代TKI: 三者療效相當(dāng)，無(wú)差異,一線(xiàn)PFS:9.9月 二線(xiàn)PFS:7.8月,一線(xiàn)PFS:9.8月 二線(xiàn)PFS:6.5月,一線(xiàn)PFS:月11月 二線(xiàn)PFS:7.5月,N. Katakami et al. , ASCO 201

12、4;Abstr.8041 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .,1st generation vs 2nd generation,哪個(gè)TKI更優(yōu)？,Effective Tolerable Affordable,TKI藥物：安全性的間接比較 (所有級(jí)別不良事件),Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 20

13、05; 353:123-132. Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.,What is good drug,Effective Tolerable Affordable,3個(gè)EGFR TKI藥物的價(jià)格比較,* 總價(jià)按照10個(gè)周期計(jì)算（和一線(xiàn)PFS類(lèi)似）； * 假設(shè)：患者支付部分按照40%患者自負(fù)，60%國(guó)家報(bào)銷(xiāo)計(jì)算； *部分省市已經(jīng)在醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍內(nèi),*腫瘤資訊,如何最大化EGFR-TKI療效?,不同突變類(lèi)型的獲益人群 Which TKI？ TKI與其它治療聯(lián)合？,TKI與其它治療的聯(lián)合,TKI未來(lái)面臨的問(wèn)題？,第一代靶向藥物耐藥機(jī)制,1、靶基因改變； 2、旁路、下游通路激活； 3、表型轉(zhuǎn)化； 4、機(jī)制不明；5、藥理學(xué)方面的問(wèn)題,第一代EGFR TKI的耐藥機(jī)制,第一代 ALK抑制劑的耐藥機(jī)制,Sequist LV，et al. Sci Transl Med 2011，23；3（75） Doebele RC, et al. Cli