抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌

1、抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展,內(nèi) 容,二 VEGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展,一 非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀,三 非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望,非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀,3,血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制,Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,血管生成與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān),抗血管生成是腫瘤治療的重要方法,抗腫瘤血管生成示意圖,阻斷血管生成,Folkman J. N Engl J Med.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR是血管生成的重

2、要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),抗VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)治療策略,Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440.,抗VEGF/VEGFR 單抗治療非小細(xì)胞肺癌,VEGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展,VEGFR-TKI治療晚期NSCLC的研究匯總,Huang Y, Carbone DP. Biochi

3、m Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201.,索拉非尼-MISSION研究,主要研究終點：總生存期 （OS） 次要研究終點：無進(jìn)展生存期（PFS) ，客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），至疾病進(jìn)展時間（TTP）,主要研究終點OS未達(dá)到索拉非尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床試驗以失敗告終,索拉非尼單藥3/4線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌III期臨床研究,舒尼替尼- SUN1087研究,主要研究終點：OS,次要研究終點PFS,舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼與單用厄洛替尼相比不能增加小細(xì)胞肺癌患者的總生存期,舒尼替尼加厄洛替尼對比安慰劑加厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的III

4、期臨床研究,Giorgio V. et al. J Clin Oncol 2012 JUN 10; 30(7): 20702078.,凡德他尼- ZEPHYR研究,主要研究終點：OS,次要研究終點PFS,主要研究終點OS未達(dá)到凡德他尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床試驗以失敗告終,凡德他尼對比安慰劑對既往接受過EGFR-TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)、雙盲III期試驗,Jin Soo Lee et al. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1114-1121.,尼達(dá)尼布-LUME-lung 1研究,Martin Reck, et al. Lancet O

5、ncol 2014; 15: 14355.,歐盟委員會已批準(zhǔn)Nintedanib聯(lián)合多西他賽用于肺腺癌二線治療,多西他賽加尼達(dá)尼布對比多西他賽加安慰劑二線治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、對照III期試驗,Linifanib,16,Ramalingam SS et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 10;33(5):433-441.,IIIB/IV期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者（n=138）,中位PFS 安慰劑 5.4個月 Linifanib 7.5mg 8.3個月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰劑） Linifanib 12.5mg 7.3個月（HR=0.64，P=0

6、.118，vs安慰劑）,R,治療直至PD 或不可耐受 的毒性,生存與 安全性隨訪,研究結(jié)論： 在化療方案中增加Linifanib可以明顯延長無進(jìn)展生存期（Linifanib 7.5mg 組）。,Linifanib 12.5mg qd +卡鉑 6AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d （n=47）,Linifanib 7.5mg qd+卡鉑 6AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d （n=44）,安慰劑+卡鉑 6AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d （n=47）,卡鉑和紫杉醇聯(lián)合Linifanib或安慰劑治療晚期非鱗

7、、非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)、對照II期試驗,阿帕替尼作用機(jī)制,阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制,甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究,試驗設(shè)計,采用隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計,主要研究終點：無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要研究終點：總生存期 （OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等,隨機(jī),阿帕替尼 750mg PO QD (N=91),阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心期臨床研究,研究關(guān)鍵結(jié)論： 明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PF

8、S，阿帕替尼4.7個月 V.S 安慰劑1.9個月 不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度,阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者PFS,阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者OS,與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療2線患者OS5.33個月 與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療3線患者OS3.67個月,mOS (月）,入組患者： 既往化療3線且TKI用藥時間30天,主要不良事件（發(fā)生率10%）,特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率,總 結(jié),25,非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望,阿帕替尼治療晚期EGFR野生型 肺癌期臨床試驗,試驗?zāi)康? 觀察和評價甲磺酸阿帕替尼片對二線治療失敗的晚期E

9、GFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性 主要療效指標(biāo)： 總生存期 OS； 次要療效指標(biāo)： 無進(jìn)展生存期 PFS、客觀緩解率 ORR、緩解持續(xù)時間 DOR、疾病控制率 DCR、生活質(zhì)量評分 QoL、探索性分子標(biāo)志物 安全性評價： 開始治療至療后30天內(nèi)的不良事件和嚴(yán)重不良事件,阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床試驗,試驗設(shè)計,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心期臨床試驗 組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國46家單位,主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1870歲 EGFR野生型、非鱗、NSCLC 2線化療失敗或復(fù)發(fā) 有可測量的靶病灶 ECOG 評分0 -1 肝腎、

10、心功能正常,阿帕替尼750mg qd （28天為1周期） (n=278),阿帕替尼模擬片 qd （28天為1周期）(n=139),隨訪至死亡,80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計分析,分層：年齡、性別 含鉑類化療療效,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,我們正進(jìn)行的研究： SECGOLC003:一項對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨化療作為二線治療不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）多中心、隨機(jī)、開放性臨床研究 申 辦 方： 江蘇恒瑞公司 研究類型：研究者發(fā)起的臨床研究 團(tuán)隊組成：SECGOLC研究組成員,對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨化療作為二線治療不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌多中心、

11、隨機(jī)、開放性臨床研究,主要終點： PFS(獨立中心評估) 次要終點： DCR、ORR、OS、QoL和安全性,R,2:1,分層因素： ECOG PS (0 vs. 1） 腦轉(zhuǎn)移 (是 vs. 否) 組織學(xué) (鱗癌 vs. 非鱗癌）,法米替尼研究,主要研究目的 評價蘋果酸法米替尼對二線或三線以上治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者無疾病生存期（PFS）的影響 次要研究目的 比較兩組間的OS、ORR、DCR、QoL 評價PK/PD相關(guān)性 安全性,32,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心II期臨床試驗 組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國21家單位,研究設(shè)計,未來治療NSCLC的抗血管生成制劑,抗血管生成聯(lián)合免疫治療,Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.,小結(jié),抗血管生成在NSCLC治療中占據(jù)重要的地位。但至今僅有貝伐珠單抗、Endostartin和Ramucirumab獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。 在其他藥物聯(lián)合化療紛紛失敗中，尼達(dá)尼布聯(lián)合化療藥物二線治療NSCLC的III期研究中做出了陽性結(jié)果，具有里程碑式意義 阿帕替尼、法米替尼等靶