糖尿病腎病Diabetic Nephropathyppt課件

1、糖 尿 病 腎 病Diabetic Nephropathy,.,2,WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997,Estimated prevalence (millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Africa,America,Europe,Southeast Asia,Estimates of diabetes prevalence in world regions,50,100,World,150,200,250,300,350,.,3,流 行 病 學,糖尿病腎病

2、約占糖尿病的 1/3 新診斷的ESRD中糖尿病腎病接近一半 USRDS 2000 Annual Data Report 在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并終末期腎病開始接受治療 2001年用于治療腎衰的花費是$228 億,.,4,Incidence Rates of Reported ESRD by Primary Diagnosis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,.,5,Diabetes 50%,Hypertension 27%,Glomerulone

3、phritis 13%,Other 10%,Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,.,6,流 行 病 學,致ESRD病因中糖尿病所占比例 中國 5% 臺灣 26% 日本 28%,.,7,評估流行病學中存在的問題,既往T2DM使用胰島素治療的部分患者被歸為T1DM 接受了腎移植治療的T2DM患者中25%患其他慢性腎病 （原有腎病基礎者，DM加快其腎病進程）,.,8,T2DM患者致E

4、SRD升高的可能原因,T2DM患病率高（部分原因是由于人口年齡） 糖尿病診斷延遲 高血糖、高血壓控制不理想 心血管死亡率減低，病人生存時間延長 轉診至腎?？漆t(yī)生的比例增高,.,9,DN病因及發(fā)病機理,多因素綜合作用 糖代謝異常 血流動力學改變 細胞因子的作用 基因背景,.,10,發(fā)病機理-基因背景,致病基因 易感基因 ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因與中國人糖尿病腎病的發(fā)生明顯相關 不同基因背景導致的鈉-鋰反轉運體活性異常與糖尿病腎病的發(fā)生有關,.,11,發(fā)病機理-糖代謝異常,多元醇（山梨醇）代謝通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化終末產物（AGEs） 葡萄糖轉運蛋

5、白（GLUT1）,.,12,發(fā)病機理-血流動力學改變,全身高血壓影響 腎內血流動力學改變,.,13,發(fā)病機理-細胞因子的作用（1）,腎小球血流動力學 胰島素樣生長因子（IGF-1）、血小板來源生長因子（PDGF） 細胞肥大 轉化生長因子（TGF-）、IGF-1 細胞外基質代謝 TGF-、IGF-1、PDGF,.,14,發(fā)病機理-細胞因子的作用（2）,細胞增殖 PDGF、成纖維細胞生長因子（FGF） 胰島素信號傳遞 腫瘤壞死因子（TNF-）、IGF-1 細胞凋亡 TNF-、TGF-1,.,15,發(fā)病機理-TGF-1,TGF-1為細胞因子網絡中的核心因子 促使腎臟細胞肥大 增加系膜細胞胞外基質產生

6、；增加基質降解酶抑制物活性、抑制基質降解酶合成而減少細胞外基質的降解,.,16,.,17,Role of Angiotensin II in Chronic Renal Disease, Adhesion molecules Chemotactic factors Cell growth Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1, Glomerular capillary pressure Single nephron GFR,Macrophage infiltration,Angiotensin II,Mechanical stress Mesangial changes Oxi

7、dative stress Proteinuria NF-B activation,Glomerulosclerosis 352:837-853.,,UKPDS Relative Risk Reduction for Intensive vs Less Intensive Glucose Control,Over 10 years, HbA1c was 7.0% (6.2-8.2) in the intensive group (n=2,729) compared with 7.9% (6.9-8.8) in the conventional

8、 group (n=1,138).,.,42,控制高血壓(1),1型糖尿病患者的高血壓多系潛在的糖尿病腎病所致，通常在出現(xiàn)微量白蛋白尿后開始逐漸升高 2型糖尿病中約1/3患者在糖尿病診斷之時已有高血壓，可能與糖尿病腎病、原發(fā)性高血壓、或其他繼發(fā)性因素如腎血管疾患等有關,.,43,控制高血壓(2),1型糖尿病 收縮壓140mmHg，腎功能下降速度為每年6% 收縮壓140mmHg，腎功能下降速度為每年1% 2型糖尿病 收縮壓140mmHg，腎功能下降速度為每年13.5% 收縮壓140mmHg，腎功能下降速度為每年1%,.,44,控制高血壓(3),高血壓促進DN進展的機制 腎血管自身調節(jié)功能紊亂致腎

9、小球高壓 腎小球入球小動脈對Ang反應性下降 腎小球入球小動脈平滑肌本身GLUT4轉位異常，血壓輕度升高即可發(fā)生嚴重高濾過,.,45,控制高血壓(4),UKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大 嚴格控制高血壓能明顯減少DN患者尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進程,.,46,控制高血壓-降壓目標（1）,2003年中國糖尿病防治指南： WHO/ISH高血壓防治指南： * 尿蛋白1g/d，BP125/75mmHg * 無腎損害及尿蛋白1g/d，BP130/80 mmHg,.,47,控制高血壓-降壓目標（2）,美國JNC-：BP130/80 mmHg 2004年ADA降壓目標： 對年齡18歲的非妊娠糖尿病

10、患者，降壓治療的初步目標是將血壓降低并維持在130/80mmHg以下 對單純性收縮期高血壓且收縮壓180mmHg者，治療的初步目標是按階段逐步降低收縮壓，若達到初步目標且病人能很好耐受，也可以進一步將血壓降至理想水平,.,48,控制高血壓-降壓藥物的選擇,首選血管轉換酶抑制劑ACEI或血管緊張素受體拮抗劑ARB類 鈣通道拮抗劑CCBs 利尿劑 -受體阻滯劑 其他,.,49,ACEI作用機制,ACEI可通過減少血管緊張素產生及抑制緩激肽降解來擴張出球動脈，降低腎內壓力，從而減輕腎小球損傷 抑制腎組織局部多種細胞因子如PDGF、TGF-1產生 抑制腎小球系膜細胞、纖維母細胞和巨噬細胞的活性，減輕腎

11、間質纖維化過程 減少腎小球濾過膜孔徑，改善濾過膜電荷分布，減少蛋白尿及尿蛋白排泄對腎小管間質的損傷,.,50,血管緊張素與AT1R、AT2R,血管緊張素,血管收縮 醛固酮分泌 水、鈉潴留 刺激細胞生長 對抗細胞凋亡 促進纖維化 促進血栓形成 促氧化作用,血管舒張 抑制細胞生長 促進細胞凋亡 促進NO的產生和釋放 抑制組織重構 ？纖維化 ？血栓形成 ？氧化還原作用,AT1R,AT2R,.,51,糖尿病伴高血壓首選藥物-ACEI、ARB,降壓同時對血糖、血脂均有益處 改善胰島素敏感性 腎臟保護 IDNT、RENNAL等研究證實：可預防、減少蛋白尿及延緩腎功能減退速度 心臟保護？,.,52,ACEI

12、、ARB腎臟保護機制,血流動力學效應 降低腎小球內高壓、高灌注、高濾過 非血流動力學效應 改善腎小球濾過膜選擇通透性及減少腎臟細胞外基質積聚,.,53,ACEI在2型糖尿病的 樣本 蛋白尿 GFR下降 ESRD危險性 研究(隨訪期1 Yr) 總量 減少 減少 下降* Ravid et al Ann Int Med 1993 94 有 有 沒有 Lebovitz et al Kid Int 1994 121 有 有 沒有 Bakris et al Kid Int 1996 52 有 有 沒有 Ahmad et al Diab Care 1996 103 有 有 沒有 Nielsen et al

13、Diabetes 1997 43 有 有 沒有 UKPDS et al Br Med J 1998 758 有 有 沒有 Fogari et al J Hum Hypertens 1999 107 有 有 沒有 ABCD Diab Care 2000 470 有 有 沒有 Ruggenenti et al (REIN) 352(27)* 沒有 有 有* Am J Kid Dis 2000 MICRO-HOPE* Lancet 2000 3577 有 沒有 有* sAIPRI Maschio et al N Engl J Med 1996 504 有 有 有,* 終末期腎病的危險性下降 (腎移植

14、或透析) * 352名患者中只有27位 (8%)是 2型糖尿病患者 * 研究中雷米普利與安慰劑相比腎透析的危險性沒有減少 (p = 0.70),ACEI對2型糖尿病是否可明顯降低ESRD的危險？,.,54,ARBs在糖尿病腎病中的臨床研究 (ASH 2001),.,55,2004年ADA治療指南（一）,1.ACE抑制劑和ARBs可用于治療白蛋白尿/腎病： l對有高血壓的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，ACE抑制劑能延緩腎病進程。（A） l對有高血壓的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，ACE抑制劑和ARBs均顯示能延緩進展至大量白蛋白尿。（A） l2型糖尿病有高血壓、大量白蛋白尿、腎功能不全者（S

15、cr1.5mg/dl），ARBs能延緩腎病進程。（A） 2. 如其中一類藥物不能耐受，可換用另一類藥物。（E）,.,56,2004年ADA治療指南（二）,3. 有關減緩腎病進展方面，二氫吡啶類鈣通道抑制劑用于初始治療與安慰劑相比無明顯效果；在腎病中使用應限于已用ACE抑制劑或ARBs治療而需要進一步降低血壓時。（B） 4. 涉及白蛋白尿或腎病，當患者不能耐受ACE抑制劑和/或ARBs，可使用非二氫吡啶類鈣通道抑制劑、-受體阻滯劑或利尿劑。（E） 5. 一旦發(fā)展至臨床腎病期，應限制蛋白質攝入至0.8克/公斤體重/天（占每日熱卡的10%），即目前的成人推薦每日蛋白允許量。對選擇性病人進一步限制蛋白

16、質攝入量可能有助于延緩GFR的下降。（B）,.,57,2004年ADA治療指南（三）,6. 若使用ACE抑制劑或ARBs，應監(jiān)測血鉀水平以防發(fā)展成高鉀血癥。（B） 7. 當GFR下降至60ml/min/1.73m2，或處理高血壓、高血鉀有困難時，應請有經驗的糖尿病腎病醫(yī)生會診。（B）,.,58,使用ACEI、ARB注意事項,監(jiān)測血鉀水平 監(jiān)測腎功能，若Scr上升幅度35%時應停藥,.,59,CCBs,CCB在糖尿病腎病防治中的作用不及ACEI明確 非二氫吡啶類或長效制劑以擴張出球小動脈為主，有減少腎小球內壓力、減少蛋白尿的作用，其療效與ACEI相近 短效二氫吡啶類如心痛定以擴張入球小動脈為主，使腎小球內壓力升高，加重蛋白尿的程度；抑制胰島素釋放 糖尿病患者使用CCB應首選硫氮卓酮和尼卡地平,.,60,利尿劑,噻嗪類利尿劑降壓肯定 發(fā)生低血鉀可抑制胰島素分泌 使用過量有誘發(fā)高滲性非酮癥性昏迷的可