希羅達(dá)結(jié)直腸癌治療進(jìn)展ppt課件

1、.,1,希羅達(dá)結(jié)直腸癌治療進(jìn)展,天津腫瘤醫(yī)院 王華慶主任,.,2,臨床流行病學(xué),.,3,上海：1973年2.37/10萬1993年8.61萬/10萬 年增4.2% (上海市腫瘤登記處統(tǒng)計(jì)) 廣東：1972年2.65/10萬1992年6.30/10萬 (中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 萬德森),臨床流行病學(xué),.,4,Peter R. Hawley 1931例根治術(shù)后5年生存率,大腸癌術(shù)后5年生存率,摘自Maingot腹部外科手術(shù)學(xué),.,5,上海醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院1384例 腫瘤類型 5年存活率 10年存活率 直腸癌 47.20%40.28% 結(jié)腸癌n=324 54.63%53.90% 19721975年上海

2、市腫瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%,大腸癌術(shù)后5年生存率,.,6,美國(guó)Smart (1992)59537例結(jié)直腸癌,大腸癌術(shù)后5年生存率,原位癌 病變局限 區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 不詳 合計(jì),例數(shù) 2129 19390 22132 12005 3881,5年生存率% 94.1 81.6 55.3 5.7 28.5 54.8,中間生存期(年) 10 9 3.9 0.8 1.1 3.5,.,7,綜合治療,手術(shù) 化療（術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后） 放療（術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后） 放化療,.,8,5-氟尿嘧啶（5-FU） 喃氟啶（FT207） 優(yōu)福啶（UFT） 氟鐵龍（5-DFUR，F(xiàn)urtulon） 絲

3、裂霉素C（MMC） 順鉑（DDP） 卡鉑（CBP）,化療(傳統(tǒng)常用藥物),.,9,化療(新藥),CPT-11（Irinotecan，依立替康） L-OHP（Oxaliplatin，樂沙定） Xeloda（Capecitabine，希羅達(dá)） Tomudex（Rattitrexed） Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶） Edrecolomab（單抗17-1 A） Bevacizumab (Anti-VEGF Ab; Avastin),.,10,氟嘧啶類藥物的發(fā)展,5FU 已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年,5-FU 開發(fā),5-FU針劑,非選擇性口服 5FU FT207,腫瘤選

4、擇性 口服5FU 前體藥 Futulon,.,11,5Fu常用方案：,CRC傳統(tǒng)化療：以Fu類方案為主,5-FU + LV bolus (Mayo Clinic) infusional (DeGramont, AIO, Lokich) bolus (Roswell Park),.,12,5FU治療大腸癌的主要用藥方案,名稱 縮寫劑量和用法 Mayo Clinic FUFOL 5FU 400-600mg/m2 iv FA 20mg/m2 iv d1-5 every 4 Weeks 5FU 375-400mg/m2 Weekly FA 20mg/m2 iv for 6 weeks 2 weeks

5、rest,Mayo Clinic Weekly,.,13,5FU治療大腸癌的主要用藥方案,名稱 縮寫 劑量和用法 De Gramout LV5FU2 5FU 400mg/m2 iv dl FA 200mg/m2 over 2h followed by 5FU 600mg/m2 over 22h d1-2 every 2 weeks AIO-Germany FU24h/FA FA 500mg/m2 over 2h followed by 5FU 2600mg/m2 over 24h weekly for 6weeks then wks rest,.,14,683 stage IV patient

6、s,IFL: Irinotecan + 5-FU/LV,Irinotecan,5-FU/LV (Mayo),RANDOMI ZAT ION,5-Fu相關(guān)的臨床研究 Saltz Trial: Schema,.,15,4.2,4.3,7.0,TTP (mo),12.0,12.6,14.8,Overall Survival (mo),18%,21%,39%,RR,Irino,5-FU/LV,IFL,Saltz LB et al. N Engl J Med. 2000;343:905.,5-Fu相關(guān)的臨床研究 Saltz Trial: Results,.,16,de Gramont Phase III

7、 Trial （First-Line）,R A N D O M I Z A T I O N,FOLFOX4 (Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin),LV5FU2 (Infusional 5-FU/LV),de Gramont A et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.,N=210,N=210,5-Fu相關(guān)的臨床研究 FOLFOX4 vs LV5FU2,.,17,Results,.13,15.9,14.7,Median Survival (months),.003,8.9,5.9,PFS (months),.001,49%,22%,RR

8、,P Value,FOLFOX,LV5FU2,de Gramont A et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.,5-Fu相關(guān)的臨床研究 FOLFOX4 vs LV5FU2,.,18,RANDOMI ZAT ION,CPT-11:200 mg/m2 d1 q 3 wks Oxaliplatin: 85 mg/m2 d1 q 3 wks,CPT-11:125 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks 5FU:500 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks LV: 20 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks,Oxaliplatin:

9、85 mg/m2 d1 q 2 wks 5-FU:400 IV/600 CI mg/m2 d1, 2 q 2 wks LV:200 mg/m2 d1, 2 q 2 wks,（First-Line Therapy of Advanced CRC）,Metastatic Disease,Bolus Saltz Regimen,Infusional FOLFOX-4 Regimen,Wasserman Regimen,Goldberg R et al, JCO, Jan 1, 2004,5-Fu相關(guān)的臨床研究 NCCTG N9741,.,19,N9741: Clinical Efficacy,Gol

10、dberg R et al, JCO, Jan 1, 2004,5-Fu相關(guān)的臨床研究 NCCTG N9741,.,20,Post-Trial Treatment,IFL FOLFOX IROX(N=251) (N=259) (N=262) Received post-trial 67% 75% 70% treatment Oxaliplatin24% 8% 9% Irinotecan25% 60% 32% 5-FU 41% 40% 50%,5-Fu相關(guān)的臨床研究 NCCTG N9741,.,21,5-Fu 為CRC治療的基本藥物 過去5年新藥/方案屢見屢新且療效不斷提高 IFL較5FU/LV

11、改進(jìn)OS (Goldberg, saltz) FOLFOX優(yōu)于5FU/LV (de Gramont) OS: FOLFOXIFL (NCCTG 9741, Goldberg),CRC傳統(tǒng)化療：總結(jié),.,22,氟嘧啶類藥物的發(fā)展,5FU 已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年,5-FU 開發(fā),5-FU針劑,非選擇性口服 5FU FT207,腫瘤選擇性 口服5FU 前體藥 Futulon,新一代高效 腫瘤內(nèi)激活 希羅達(dá),希羅達(dá)（能否替代5Fu成為CRC治療的基本藥物？,.,23,Intestine,Liver,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-F

12、U,Tumor healthy tissue,Xeloda,CyD,CE,5-DFCR = 5-deoxy-5-fluorocytidine; 5-DFUR = 5-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase,希羅達(dá)作用機(jī)制,Thymidine phosphorylase (TP),.,24,Xeloda SA : CRC 1st L,世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)為MCRC 1st L 美國(guó)NCCN指南推薦為1st L SA 英國(guó)NICE 也推薦：費(fèi)用 NCCN: National Comprehensive

13、Cancer Network NICE: National Institute of Clinical Excellence,.,25,希羅達(dá)一線治療CRC,希羅達(dá)單藥與5FU比較,希羅達(dá)能否替代5Fu成為CRC一線化療的基本藥物？,?,.,26,MCRC 1st L : Xeloda vs bolus 5FU/LV,二項(xiàng)歐/美III期國(guó)際開放RT: n=1207 方案： Xeloda: 1250214/21d vs Mayo: LV 20bolus 5-FU 425, d l5/28d 療效：,Xeloda,(n=603),5FU/LV,(n=604),PR + CR (%),26(22-3

14、0),17(14-20),0.0002,P值,曾AC 21 9 0.05,轉(zhuǎn)移 肝 26 17 肺 33 10 單個(gè) 38 24 多個(gè) 22 15 MTTP(mo) 4.6 4.7 MOS(mo) 12.9 12.8,安全性好：5FU常見S/E; FNP S/E住院少；S/E減量少,IRC,Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCO,.,27,Xeloda:減量對(duì)療效影響不顯著*,Xeloda HR=0.97 p=0.78 ,5FU/LV HR=1.12 P=NS ,PD危險(xiǎn),PD危險(xiǎn),* A time-dependent Co

15、x regression analysis,PD危險(xiǎn)無差別,Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCO,.,28,Xeloda is comparable to infused 5-FU,1de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:80815 2Khne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:372128 3Meta-Analysis Group Cancer. J Clin Oncol 1998;16:3018 4Twelves C. Eur J Cancer 2

16、002;38(Suppl. 2):S15S20,.,29,希羅達(dá)一線治療CRC,希羅達(dá)單藥優(yōu)于5FU/LV,希羅達(dá)聯(lián)合用藥與5Fu相關(guān)方案比較,希羅達(dá)能否替代5Fu成為CRC一線聯(lián)合化療的基本藥物？,?,.,30,XELOX (卡培他濱+奧沙利鉑)一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床研究,Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,.,31,試驗(yàn)設(shè)計(jì) (n=96),奧沙利鉑130mg/m2 (2小時(shí)靜脈輸注),Xeloda1,000mg/m2 每天2次,Day,從I期臨床試驗(yàn)中推薦的方案 1 男性/女性(

17、%) = 64/36; 中位年齡 = 64歲 2 28%既往接受過(新)輔助治療,第 1 (pm)15天(am),休息,1,8,15,21,在第22天重復(fù),1 Daz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:55865 2 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,.,32,XELOX在所有亞組中都有高反應(yīng)率,患者(%),80 60 40 20 0,50,總體肝臟肺是否 80806060,轉(zhuǎn)移灶(新)輔助KPS年齡化療,55,55,61,56,55,60,54,60,

18、53,Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,.,33,1 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091 2 Goldberg R et al. J Clin Oncol. 2004; 22:23-30 3 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:293847,XELOX的結(jié)果足以與FOLFOX4相比,.,34,XELOX與FOLFOX4相比更好的安全性

19、,1 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091 2 Goldberg R et al. J Clin Oncol. 2004; 22:23-30 3 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:293847,.,35,XELOX改善患者的利益,1de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938-47 2Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(

20、11): 2084-2091,天數(shù)/患者,70 60 50 40 30 20 10 0,FOLFOX與5-FU/LV1 FOLFOX1住院天數(shù)XELOX2住院天數(shù)相比獲得的TTP,.,36,XELOX: 治療MCRC高效的一線方案,高效 總反應(yīng)率：55% 中位無進(jìn)展生存期(PFS): 7.7個(gè)月 中位總生存期(OS): 19.5個(gè)月 足以與FOLFOX4相比 與FOLFOX4相比有更理想的安全性 減少中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率(7% vs 4247%) 比FOLFOX4改善的方便性從而簡(jiǎn)化方案,.,37,XELIRI (卡培他濱+依立替康)一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床研究,Patt YZ et a

21、l. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),.,38,US phase II study (n=52),Male/female (%) = 56/44; median age = 58 years Primary tumour = 84% colon, 12% rectum, 4% both 14 patients 65 treated at 750/200,Irinotecan 250mg/m2 as a 90-minute i.v. infusion,Xeloda 1,000mg/m2 twice daily,Repeat cycle a

22、t day 22,Day,Day 1 (pm)15 (am),Rest,1,8,15,21,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),.,39,XELIRI and IFL regimens appear to have similar efficacy,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304);2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);,.,40,

23、1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304) 2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);,XELIRI: favourable safety profile compared with IFL regimens,.,41,中位總生存期 (月),反應(yīng)率,XELIRI,XELOX,FOLFOX4,FOLFIRI,IFL,Xeloda,5-FU/LV,各種結(jié)直腸癌一線化療方案比較 (2),.,42,1 Cassidy J et al.

24、J Clin Oncol 2004;22:2084-91; 2 Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004;22:23-30 3 Patt YZ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:271 (Abst 3602)4 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041-7 5 Custem EV, et al. British Journal of Cancer 2004;90(6):1190-7 6 Fyfe GA, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; (Abs

25、t 3617),月,TTP OS,XELOX (n=96) 1,FOLFOX4 (n=267) 2,XELIRI (n=52) 3,IFL (n=264) 2,FOLFIRI (n=145) 4,Xeloda (n=603) 5,5-FU/LV (n=604) 5,各種結(jié)直腸癌一線化療方案比較 (1),IFL+Avastin (n=403) 6,.,43,結(jié)直腸癌各種化療方案每周期費(fèi)用比較,RMB,* 含導(dǎo)管費(fèi)用,.,44,近期進(jìn)展：口服替代靜脈用藥,Xeloda 經(jīng)循證研究，療效與5-FU/LV方案相同，毒性較低，方便使用。對(duì)5-FU耐藥者仍有較高療效。,.,45,希羅達(dá)一線治療CRC,希羅

26、達(dá)聯(lián)合方案在療效及安全性上優(yōu)于5Fu相關(guān)方案,希羅達(dá)替代5Fu可以成為CRC一線化療的基本藥物。,是否可以用于輔助化療？,希羅達(dá)單藥優(yōu)于5FU/LV,.,46,Xeloda monotherapy: a clear route into the adjuvant setting,Convincing evidence in MCRC (n=1 207) Can it replace 5-FU in the adjuvant setting? Potential benefits convenient oral therapy improved tolerability cost savings

27、,.,47,Dukes C期結(jié)腸癌輔助化療的X-ACT試驗(yàn),第一臨床終點(diǎn)：無疾病生存率 (DFS) 第二臨床終點(diǎn)： 無復(fù)發(fā)生存率(RFS) 總體生存率 耐受性 (NCIC CTG) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 生活質(zhì)量,未經(jīng)化療 Dukes C, 手術(shù)后 8周,卡培他濱 1,250mg/m2 每天二次, d114, q21d n = 1,004,靜脈推注5-FU/LV 5-FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2, d15, q28d n = 983,試驗(yàn)入組 19982001,24周,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.350

28、9),.,48,病例篩選標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1875歲 組織學(xué)確診的Dukes C期的結(jié)腸癌 手術(shù)后完全康復(fù) ECOG一般狀況評(píng)分 1 壽命5年,排除標(biāo)準(zhǔn) 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶 既往接受過細(xì)胞毒化療或器官移植 臨床上明顯的心臟疾患 嚴(yán)重的腎功能不全 中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙 孕婦或哺乳期的婦女,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),.,49,X-ACT兩個(gè)治療組患者資料具有很好的可比性,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),.,50,1.0 0.

29、8 0.6 0.4,0123456,HR = 0.87 (95% CI: 0.751.00)p=0.0528,3年生存率 卡培他濱 (n=1,004)64.2% 5-FU/LV (n=983)60.6%,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),無疾病生存率(DFS)改善的趨勢(shì) (ITT),年,評(píng)估概率,第3年時(shí)的絕對(duì)差值： 3.6%,.,51,優(yōu)越的無復(fù)發(fā)生存率(RFS),3年生存率 卡培他濱 (n=1,004)65.5% 5-FU/LV (n=983)61.9%,0123456,1.0 0.8 0.6 0.4,

30、HR = 0.86 (95% CI: 0.740.99)p=0.0407,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),年,評(píng)估概率,第3年時(shí)的絕對(duì)差值： 3.6%,.,52,總生存率(OS)改善的趨勢(shì) (ITT),0123456,HR = 0.84 (95% CI: 0.691.01)p=0.0706,1.0 0.8 0.6 0.4,3年生存率 卡培他濱 (n=1,004)81.3% 5-FU/LV (n=983)77.6%,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),年,評(píng)估概率,第3年時(shí)的絕對(duì)差值： 3.7%,.,53,X-ACT中Mayo組與其它臨床試驗(yàn)的結(jié)果具有可比性 (Dukes C期, 僅結(jié)腸癌),1Haller DG et al. In preparation 2Andr T et al. J Clin Oncol 2003;15:2896903 3IMPACT. Lancet 1995;345:93944,* 數(shù)據(jù)來源于Kaplan-Meier曲線,.,54,DFS的多變量分析確定總體結(jié)果,Cassidy J., et al. Pro