藥品質(zhì)量管理+QA培訓(xùn)教材分析

1、主講：中山火炬職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)藥系 顧耀亮 制藥高級(jí)工程師,QA/QC人員培訓(xùn),主講：顧耀亮 單位：火炬職院生物醫(yī)藥系 QQ：823170813 E-mail：gu_,藥品不良事件,問題思考？,2006年，我國(guó)相繼發(fā)生了“齊二藥”、“欣弗”、“魚腥草”、“廣東佰易”等不良事件，嚴(yán)重?fù)p害了公眾的生命安全，在社會(huì)上引起強(qiáng)烈反響。 從“齊二藥”事件到“欣弗”事件，公眾、媒體都發(fā)出了這樣的疑問，為什么通過(guò)了GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，生產(chǎn)的藥品仍然會(huì)出問題？是企業(yè)管理的問題？還是藥品監(jiān)管的問題？我們應(yīng)該從中吸取什么什么教訓(xùn)？ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局長(zhǎng)邵明立承認(rèn)：“藥害事件暴露出藥品研制、生產(chǎn)、流通和

2、使用環(huán)節(jié)存在的突出問題，反映了當(dāng)前藥品市場(chǎng)秩序的混亂局面，也暴露出藥品監(jiān)管工作存在的漏洞?！?齊二藥一個(gè)國(guó)營(yíng)老藥廠的悲劇,齊齊哈爾第二制藥公司是一家擁有300多名職工的正規(guī)藥廠，其前身是一家國(guó)有企業(yè)，2005年改制為民營(yíng)藥廠 作為黑龍江省西部地區(qū)最大的水針劑生產(chǎn)廠2002年通過(guò)了藥品GMP認(rèn)證 轉(zhuǎn)制之后，齊二藥進(jìn)入了一個(gè)“多事之秋”，大批老工人“回家”，新進(jìn)廠的人不培訓(xùn)就上崗，管理人員用誰(shuí)不用誰(shuí)老板一個(gè)人說(shuō)了算，化驗(yàn)室11名職工無(wú)一人會(huì)進(jìn)行紅外圖譜分析操作。為了節(jié)省成本，工廠大量解聘正式工人，而用工資水平低的臨時(shí)工來(lái)替代。 結(jié)局：5種假藥現(xiàn)身市場(chǎng)，11名病人被奪去生命，藥品生產(chǎn)許可證被吊銷，企

3、業(yè)被關(guān)閉，職工失業(yè)。,1：1920倍的慘痛代價(jià),“齊二藥”事件由輔料引起，用工業(yè)原料二甘醇替代藥用輔料丙二醇生產(chǎn)“亮菌甲素注射液”。 工業(yè)二甘醇每噸6000元，藥用丙二醇每噸17000元，齊二藥購(gòu)入一噸工業(yè)二甘醇節(jié)省資金1萬(wàn)元。 黑龍江省食品藥品監(jiān)管局對(duì)齊二藥處罰結(jié)果：沒收查封扣押的假藥；沒收其違法所得238萬(wàn)元，并處貨值金額5倍罰款1682萬(wàn)元，罰沒款合計(jì)1920萬(wàn)元；吊銷其藥品生產(chǎn)許可證，撤銷其129個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，收回GMP認(rèn)證證書。 國(guó)務(wù)院對(duì)21名有關(guān)責(zé)任人員作出處理，其中移交司法機(jī)關(guān)處理10人，給予黨紀(jì)政紀(jì)處分11人。,問題產(chǎn)生的原因,亮菌甲素注射液，是齊齊哈爾第二制藥廠2006年3

4、月才推出的一個(gè)新的品種，使用工業(yè)二甘醇代替丙二醇作為溶劑生產(chǎn)亮菌甲素注射液，二甘醇在體內(nèi)氧化成草酸而引起腎臟損害。 國(guó)家局調(diào)查結(jié)果表明：“齊二藥”生產(chǎn)和質(zhì)量管理混亂，檢驗(yàn)環(huán)節(jié)失控，檢驗(yàn)人員將二甘醇判為丙二醇投料生產(chǎn)，造成假藥案件的發(fā)生。,“欣弗”不“幸?！?一個(gè)和“幸?！睅缀跬舻脑~匯，“欣弗”藥品通用名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，自2006年6月份以來(lái)，“安徽華源”共生產(chǎn)“欣弗”370萬(wàn)瓶，流向全國(guó)26個(gè)省份。由于使用它造成的上百例嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中8人不幸死亡。 8月3日衛(wèi)生部叫停“欣弗”，安徽華源藥廠全面停產(chǎn)，近兩千多名員工停工回家。 停產(chǎn)后，其母公司

5、上海華源股份有限公司開盤后跌停，公司損失了1.967億元市值。,問題產(chǎn)生的原因,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局調(diào)查結(jié)果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導(dǎo)致這起不良事件的主要原因。該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。,魚腥草引發(fā)中藥注射劑安全的思考,2006年6月1日，由于中藥注射劑不良反應(yīng)事件的一再發(fā)生，引發(fā)多名兒童死亡，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局做出決定，暫停使用魚腥草類注射液的7個(gè)品種。中藥注射劑，這個(gè)

6、傳統(tǒng)中藥沒有的劑型，發(fā)展陷入了低谷期。 “魚腥草事件”共涉及135家企業(yè)的262個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，停產(chǎn)給企業(yè)造成20億元經(jīng)濟(jì)損失。此后，肌注魚腥草注射液有條件恢復(fù)使用，但給藥途徑為靜脈滴注的含魚腥草注射劑仍在“被禁”之列。 “魚腥草事件”不是質(zhì)量問題，是典型的藥品不良反應(yīng)，但其中暴露了中藥注射劑的安全隱患，生產(chǎn)工藝落后，成分復(fù)雜，質(zhì)量不可控。,佰易違規(guī)生產(chǎn)偶然中的必然,廣東佰易藥業(yè)有限公司前身是廣東省血液制品所，有40年血液制品生產(chǎn)歷史，2006年11月通過(guò)國(guó)家局組織的GMP認(rèn)證五年到期復(fù)查。 今年年初，佰易藥業(yè)生產(chǎn)的藥品“靜注人免疫球蛋白”，導(dǎo)致部分患者檢驗(yàn)出丙肝抗體呈陽(yáng)性。 國(guó)家局和衛(wèi)生部迅速采

7、取行動(dòng)，調(diào)查表明，佰易公司在生產(chǎn)“靜注人免疫球蛋白”過(guò)程中，非法購(gòu)進(jìn)血漿原料、不能提供有效完整的生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)記錄、套用正常生產(chǎn)批號(hào)上市銷售；涉嫌藥品已銷往全國(guó)各地。 涉案藥品市場(chǎng)流通量大于批生產(chǎn)記錄產(chǎn)量，即實(shí)際銷售量大于生產(chǎn)量。故意造假，套用正常產(chǎn)品的批號(hào)生產(chǎn)并上市銷售，妄圖逃避監(jiān)管，把非法產(chǎn)品合法化，把違法行為隱秘化。 結(jié)局：收回“藥品GMP”證書，停止生產(chǎn)和銷售產(chǎn)品。,應(yīng)該吸取的教訓(xùn),企業(yè)法人不能只重視市場(chǎng)、效益，而忽視企業(yè)管理。 要時(shí)刻繃緊“質(zhì)量”這根弦，“齊二藥”和安徽華源藥業(yè)都是因藥品質(zhì)量問題，造成多人死亡，企業(yè)為此付出了慘痛的代價(jià)。 企業(yè)員工素質(zhì)不高，責(zé)任心不強(qiáng)，也是導(dǎo)致藥品質(zhì)量

8、問題的主要原因。 不能貪圖小利，而不顧企業(yè)發(fā)展的長(zhǎng)遠(yuǎn)利益。 制度不能形同虛設(shè)，要有效地貫徹實(shí)施 ?！褒R二藥”在原料采購(gòu)、驗(yàn)收、檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)沒有嚴(yán)格把關(guān)；安徽華源藥業(yè)違反規(guī)定生產(chǎn)，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，導(dǎo)致不合格產(chǎn)品出廠；廣東佰易由偶然事件暴漏出違規(guī)生產(chǎn)問題。 實(shí)施GMP不能流于形式，要變成企業(yè)自覺的行為。,實(shí)施GMP注意三句話：來(lái)源合法、生產(chǎn)規(guī)范、控制嚴(yán)格 -原料來(lái)源要合法，購(gòu)入的原料藥要有藥品批準(zhǔn)文號(hào)，決不能用化工原料代替化學(xué)原料藥，中藥飲片要從有藥品生產(chǎn)許可證企業(yè)購(gòu)進(jìn)，不能從中藥材市場(chǎng)購(gòu)進(jìn)中藥飲片，接觸藥品的包材要有藥包材注冊(cè)證； -生產(chǎn)管理要規(guī)范，按GMP要求組織生產(chǎn)，養(yǎng)成良好的習(xí)慣

9、，生產(chǎn)過(guò)程及時(shí)記錄，生產(chǎn)變更要進(jìn)行驗(yàn)證； -質(zhì)量控制要嚴(yán)格，對(duì)出廠的產(chǎn)品要按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，合格后方可出廠放行。,經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),媒體報(bào)道的13個(gè)鉻超標(biāo)產(chǎn)品名單,要求各省食品藥品監(jiān)管局立即組織對(duì)所有藥用明膠和藥用膠囊生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查，重點(diǎn)檢查原料來(lái)源、供應(yīng)商審計(jì)、入廠檢驗(yàn)、出廠檢驗(yàn)、產(chǎn)品銷售去向、有無(wú)使用工業(yè)明膠等問題；立即組織對(duì)所有膠囊劑藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查，重點(diǎn)檢查藥用膠囊來(lái)源、供應(yīng)商審計(jì)、入廠檢驗(yàn)等；對(duì)從空心膠囊涉案企業(yè)購(gòu)買不合格藥用膠囊的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行深入檢查，查清所有品種和批次，并立即采取查控措施；立即對(duì)轄區(qū)內(nèi)藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的明膠、藥用空心膠囊生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的膠囊進(jìn)行全

10、面抽檢。膠囊劑藥品的市場(chǎng)抽驗(yàn)工作，由國(guó)家局統(tǒng)一組織實(shí)施,第一批檢驗(yàn)主要針對(duì)媒體曝光的9家藥品生產(chǎn)企業(yè)，共抽驗(yàn)33個(gè)品種42個(gè)批次，其中23個(gè)批次不合格。檢驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)春海外制藥集團(tuán)有限公司、青海格拉丹東藥業(yè)有限公司、丹東市通遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司、吉林省輝南天宇藥業(yè)股份有限公司、四川蜀中制藥有限公司、修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、通化盛和藥業(yè)股份有限公司、通化頤生藥業(yè)股份有限公司等企業(yè)有的批次產(chǎn)品使用的膠囊鉻含量超過(guò)國(guó)家藥典限量標(biāo)準(zhǔn)。上述企業(yè)未按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范組織生產(chǎn)，使用了不符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)的膠囊，產(chǎn)品質(zhì)量不合格。,經(jīng)查實(shí)，浙江省新昌縣卓康膠囊有限公司、浙江省新昌縣

11、華星膠囊廠、浙江新大中山膠囊有限公司存在嚴(yán)重違法違規(guī)行為，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局已責(zé)成浙江省食品藥品監(jiān)管局按照法定程序，吊銷上述企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證。鑒于紹興地區(qū)藥用空心膠囊生產(chǎn)混亂，產(chǎn)品危害涉及多個(gè)省份，對(duì)當(dāng)?shù)厥称匪幤繁O(jiān)管工作負(fù)有責(zé)任的人員做出處理。同時(shí)，對(duì)于涉嫌犯罪的相關(guān)人員，移送司法機(jī)關(guān)依法追究刑事責(zé)任。,2012年04月22日 發(fā)布 經(jīng)浙江省食品藥品監(jiān)管局調(diào)查，浙江創(chuàng)始膠囊有限公司、浙江林峰膠囊有限公司存在嚴(yán)重違法違規(guī)行為，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局已責(zé)成浙江省食品藥品監(jiān)管局按照法定程序吊銷其藥品生產(chǎn)許可證，對(duì)于涉嫌刑事犯罪的相關(guān)責(zé)任人移送司法機(jī)關(guān)依法追究刑事責(zé)任。,理解GMP三大目標(biāo)要素,1、將

12、人為的差錯(cuò)控制在最低的限度 在管理方面 （制度比人可靠） 質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨(dú)立分設(shè)，相互監(jiān)督；制定各部門職責(zé)；各生產(chǎn)工序嚴(yán)格復(fù)核；標(biāo)明狀態(tài)標(biāo)志；規(guī)范記錄并保管好記錄；人員配備、培訓(xùn)教育和人員管理。 在裝備方面 各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產(chǎn)的障礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴(yán)格分開.,2、防止對(duì)藥品的污染和降低質(zhì)量, 在管理方面 操作間清掃和設(shè)備清洗的標(biāo)準(zhǔn)制定與實(shí)施；對(duì)人 員進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢；限制非 生產(chǎn)人員進(jìn)入工作間等。 在裝備方面 防止粉塵的污染；操作間的結(jié)構(gòu)及天花板、地面、 墻壁等要求；對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備、工具、容器等 的材質(zhì)要求；對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行塵埃粒

13、子、浮游菌、沉降 菌的檢查，定期滅菌等。,3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系, 在管理方面 質(zhì)量管理部門獨(dú)立行使質(zhì)量管理職責(zé)；計(jì) 量器具的定期校驗(yàn)；有計(jì)劃的合理的質(zhì)量控制； 批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投 訴信息，隨時(shí)完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等。 在裝備方面 采用先進(jìn)設(shè)備及合理的工藝布局；為保證 質(zhì)量管理實(shí)施，配備必要的實(shí)驗(yàn)、檢驗(yàn)設(shè)備等。,GMP基本控制要求,一、質(zhì)量的概念,5S 5S活動(dòng)是在日本廣受推崇的現(xiàn)場(chǎng)管理方法，Sort 清理，即清除不需要的物品； Straighten 整頓，即合理布置留下的物品； Shine 清潔，即經(jīng)常打掃、保持干凈； Standardize 規(guī)范，（也譯為

14、標(biāo)準(zhǔn)化）即定期清理、作好維護(hù)，維持整理、整頓和清潔的成效； Sustain 堅(jiān)持，（也譯為自律）即堅(jiān)持規(guī)章制度，養(yǎng)成良好的習(xí)慣。,質(zhì)量管理體系的工作方法,一、質(zhì)量管理體系的基本工作方法PDCA循環(huán) 二、八項(xiàng)質(zhì)量管理原則,一、質(zhì)量管理體系的基本工作方法PDCA循環(huán),（二）、方法內(nèi)容,P（Plan）：計(jì)劃,（1）分析現(xiàn)狀，,（2）找出原因,（3）抓住關(guān)鍵,（4）擬定計(jì)劃,D（Do）：執(zhí)行： （5）落實(shí)計(jì)劃,C（Check）：檢查： （6）檢查對(duì)比,A（Action）：處理,（7）鞏固提高,（8）再次循環(huán),第三節(jié) 質(zhì)量管理體系的工作方法,第三節(jié) 質(zhì)量管理體系的工作方法,第三節(jié) 質(zhì)量管理體系的工作方法

15、,課堂練習(xí),問題：配液過(guò)程發(fā)現(xiàn)溶液PH值測(cè)定結(jié)果與理論誤差大的原因分析。,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理與過(guò)程控制 【熟悉自己所要做的事】,QA人員參與的過(guò)程控制,GMP的硬件、軟件與人的關(guān)系,GMP,行為,現(xiàn)場(chǎng),廠房設(shè)施 設(shè)備,文件記錄,程序標(biāo)準(zhǔn),意識(shí),能力,培訓(xùn),面談,現(xiàn)場(chǎng)查看,查閱,=,+,示例1:,條款1701：潔凈室(區(qū))的溫度和相對(duì)濕度是否與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。 行為： 有關(guān)區(qū)域的環(huán)境控制標(biāo)準(zhǔn)（SOP） 現(xiàn)場(chǎng)： 現(xiàn)場(chǎng)的溫濕度計(jì)的使用、安裝 記錄或文件： 各區(qū)域溫濕度記錄情況 貯存區(qū)域的溫度分布的驗(yàn)證文件,示例2:,條款6402：分發(fā)、使用的文件是否為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。已撤銷和過(guò)時(shí)的文件除留檔備查

16、外，是否在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。 行為： 有關(guān)文件管理程序（SMP） 現(xiàn)場(chǎng)： 有無(wú)失效文件 文件各版本管理情況 記錄或文件： 文件受控發(fā)放記錄 文件銷毀記錄 文件變更記錄,現(xiàn)場(chǎng)檢查的方式,詢問 相關(guān)人員 了解職責(zé)、GMP執(zhí)行情況 現(xiàn)場(chǎng)查看 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（物料、標(biāo)示等） 物料存放 衛(wèi)生清潔 查閱文件和記錄 相關(guān)程序規(guī)定及記錄填寫 批記錄,藥品制造過(guò)程控制,討論：QA人員在過(guò)程控制中的作用,所有工序一一檢查復(fù)核？ 重點(diǎn)工序、重點(diǎn)操作選擇性檢查復(fù)核？ 質(zhì)量體系維護(hù)與改進(jìn)？,過(guò)程控制的目的：,為 了 確 保 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 滿 足 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 要 求， 對(duì) 生 產(chǎn) 過(guò) 程 中 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 各

17、個(gè) 因 素 進(jìn) 行 控 制。 1、硬件：指廠房，設(shè)備； 2、軟件：生產(chǎn)方式、管理辦法； 3、人：是系統(tǒng)的操作者，起著決定性作用。,過(guò)程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程,工 藝 流 程 及 要 求； 各 工 序 所 需 要 的 設(shè) 備； 工 藝 參 數(shù)； 生 產(chǎn) 環(huán) 境 要 求； 檢 驗(yàn) 步 驟 及 標(biāo) 準(zhǔn)。 所 有 工 藝 規(guī) 范 必 須 經(jīng) 過(guò) 工 藝驗(yàn) 證， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 產(chǎn)。,過(guò)程控制的職責(zé),生 產(chǎn) 部 門： 制 定 工 藝 規(guī) 范， 負(fù) 責(zé) 實(shí) 施 生 產(chǎn)、過(guò) 程 檢 驗(yàn) 及 監(jiān) 控。 生 產(chǎn) 工藝 部 門： 從 技 術(shù) 角 度 對(duì) 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核。 工程

18、、維 修 部 ：負(fù) 責(zé) 按 要 求 為 生 產(chǎn) 提 供 適 宜 的 環(huán) 境， 負(fù) 責(zé) 測(cè) 量 設(shè) 備 校 驗(yàn) 及 設(shè) 備 預(yù) 防 維修 管 理 工 作。 Q A： 從 質(zhì) 量 保 證 角 度對(duì) 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核 并 檢 查 其實(shí) 施 情 況 ，參 與 偏 差 過(guò) 程 的 處 理， 審 核 批 生 產(chǎn) 記 錄 及 相 關(guān) 記 錄， 負(fù) 責(zé) 各 類 生 產(chǎn) 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。 Q C： 負(fù) 責(zé) 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗(yàn) 工 作。 生 產(chǎn) 計(jì) 劃：負(fù) 責(zé) 生 產(chǎn) 計(jì) 劃 的 制 定 及 批 生 產(chǎn) 記 錄 的 下 發(fā) 工 作。,

19、過(guò)程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn),生產(chǎn)前： 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 檢 查。 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 已 按 標(biāo) 準(zhǔn) 清 潔 程 序 進(jìn) 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 無(wú) 關(guān) 的 物 料。 生 產(chǎn) 環(huán) 境 檢 查。 生 產(chǎn) 環(huán) 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 檢 查。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 的 各 項(xiàng) 功 能 符 合 生 產(chǎn) 要 求， 生產(chǎn) 物 料 檢 查。 生 產(chǎn) 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數(shù) 量 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 參 數(shù) 檢 查。 直 接 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 工 藝 參 數(shù) 設(shè) 置 應(yīng) 符 合 工 藝 文 件 規(guī) 定。 生產(chǎn)文件的檢查,過(guò)程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn),生 產(chǎn) 期 間 應(yīng) 定 期 對(duì) 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng)、 環(huán) 境、 物 料、 生 產(chǎn)