CTD格式內(nèi)容詳解.ppt

1、b,1,將CTD進(jìn)行到底,shyflysky藥業(yè)公司 2011年7月 初次學(xué)習(xí)，歡迎指正 轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處,b,2,序言,還記得許多年前的研發(fā)/那時(shí)的我還能收到鮮花/實(shí)驗(yàn)室不先進(jìn)也不大/也沒有上億的重大專項(xiàng)在開發(fā)/可那時(shí)的我是多么快樂/雖然掙到口袋里的錢不多/在路上在會(huì)上在人群中/享受著那份難得的尊敬/然而有一天/注冊(cè)風(fēng)暴來/收到一打通知件/美好時(shí)光已不再/就是這一天/研發(fā)人沒了笑顏/研發(fā)部逐漸邊緣化/只有發(fā)福利的時(shí)候才想起她/杯具！ 多年以后又一場(chǎng)風(fēng)暴驚醒沉睡的我/突然之間熟悉的化藥附件二格式竟然被埋沒/我隱隱約約看見/CTD大戲正在全國(guó)上演/可公司沒人意識(shí)到/一場(chǎng)事關(guān)審評(píng)申報(bào)的大變革即將來到

2、/公司研發(fā)人至今未收到重慶和濟(jì)南的戲票/杯具！! 對(duì)于CTD/我們不能不學(xué)習(xí)/不能去現(xiàn)場(chǎng)/只好借助網(wǎng)絡(luò)的力量/盡管是異常新鮮的東西/卻是未來的趨勢(shì)/因此應(yīng)將附件二徹底忘記/將CTD進(jìn)行到底！,水平不高 僅供參考 歡迎指正 及時(shí)更新,b,3,目錄,1、名詞解釋 2、CTD簡(jiǎn)介 3、CTD式原料藥主要研究信息匯總表 4、CTD式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料 5、CTD式制劑主要研究信息匯總表 6、CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料 致謝,b,4,一、名詞解釋,中試批 在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備,且批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批

3、在產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)前,藥監(jiān)部門對(duì)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)檢查時(shí)的批次（接近商業(yè)批規(guī)模） 工藝驗(yàn)證批 為考察驗(yàn)證工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性,在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次 注冊(cè)批 在申報(bào)注冊(cè)前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品（至少相當(dāng)于中試批） 商業(yè)批 工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的擬用于上市銷售的批次,b,5,一、名詞解釋,貨架期標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品在有效期內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn) 放行標(biāo)準(zhǔn) 藥品出廠檢驗(yàn)批準(zhǔn)放行時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA） 為保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合理的限度范圍內(nèi)，或呈現(xiàn)特定的分布，如含

4、量、有關(guān)物質(zhì)、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無菌，原料藥的粒度分布、晶型等 關(guān)鍵步驟（Critical Step） 工藝過程中有重大影響的步驟，比如原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等 關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP） 參數(shù)的變異影響到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過程中應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格監(jiān)測(cè)或控制，進(jìn)而保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等,b,6,一、名詞解釋,工藝驗(yàn)證（Process Validation，PV） 系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員等因素 保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果 保持藥品生產(chǎn)的一致性

5、和連續(xù)性所進(jìn)行的研究過程 返工（Reprocess） 工藝過程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的工藝進(jìn)行的重復(fù)操作 適用于中間體/終產(chǎn)品 雜質(zhì)譜（Ipurity Profile） 存在于藥品中的已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)分布情況的描述，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等 空白批記錄 企業(yè)在前期工藝研究的基礎(chǔ)上,制定的各單元操作的生產(chǎn)用記錄模版,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須根據(jù)實(shí)際操作結(jié)果進(jìn)行填寫 工藝驗(yàn)證中需要，記錄中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量等,b,7,二、 CTD簡(jiǎn)介,CTD （Common Technical Document） 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的通用技術(shù)文件 20

6、03年7月1日起首先在歐洲強(qiáng)制實(shí)行 目的規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)，統(tǒng)一技術(shù)格式要求，減少不必要的浪費(fèi) CTD文件組成 CTD文件由五個(gè)模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各地區(qū)是統(tǒng)一的 模塊1：行政信息和法規(guī)信息 模塊2：CTD文件概述 模塊3：質(zhì)量部分 模塊4：非臨床研究報(bào)告 模塊5：臨床研究報(bào)告,b,8,二、 CTD簡(jiǎn)介,國(guó)產(chǎn)CTD 現(xiàn)狀 意義 提高審評(píng)效率 提升研發(fā)水平 刺激國(guó)產(chǎn)制劑登陸歐美市場(chǎng) 國(guó)食藥監(jiān)注2010387號(hào) 以仿制藥（化3亦可視為仿制）為試點(diǎn)，以藥學(xué)資料為抓手 化3化6報(bào)產(chǎn)資料藥學(xué)部分，按CTD格式申報(bào)，同時(shí)提交eCTD 其他類別及申報(bào)臨床資料暫不作要求，但絕不反對(duì)

7、相當(dāng)于模塊2中的質(zhì)量綜述（QOS）+模塊3質(zhì)量模塊 單獨(dú)按序?qū)徳u(píng)，逐步埋葬附件二格式,CTD是一種格式 更是一種理念,b,9,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.1 基本信息（以一類新藥頭孢和稀泥為例，下同） 2.3.S.1.1 藥品名稱 中文通用名：頭孢和稀泥 英文通用名：Cefohocini 化學(xué)名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對(duì)甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸 2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式： 分子式：C19H20N6O8S3 分子量：556

8、.13,與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致,新藥命名 要講原則,b,10,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.1.3 理化性質(zhì) 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦 本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶 熔點(diǎn)為134139（分解） 比旋度為 +38.5-43.5(10%水溶液) - 沸點(diǎn)/溶液pH/分配系數(shù)/解離系數(shù)/用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）/生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出,與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致,b,11,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,

9、2.3.S.2 生產(chǎn)信息 2.3.S.2.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司 地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) 生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) - 生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書等證明性文件載明的信息一致,對(duì)號(hào)入座 固化要素,b,12,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 （1）工藝流程圖：參見申報(bào)資料3.2.S.2.2（Page XX） （2）工藝描述： 以I和II為起始原料，A為催化劑，低溫（ 0左右）條件下，在乙腈中進(jìn)行取代反應(yīng)得III，將III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入IV，酰

10、化反應(yīng)8h，得V，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得頭孢和稀泥精制品。 詳細(xì)內(nèi)容參見申報(bào)資料3.2.S.2.2（Page XX） （3）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報(bào)資料3.2.S.2.2（Page XX） （4）大生產(chǎn)的擬定批量：10kg50kg/批,頭孢和稀泥 殺菌更徹底,b,13,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.3 物料控制 生產(chǎn)用物料控制信息見表2-1，詳細(xì)內(nèi)容參見申報(bào)資料。3.2.S.2.3（page 66） 表2-1 物料控制信息表,b,14,三、 CTD式（Drug

11、Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍見表2-2 表2-2 物料控制信息表 關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報(bào)資料3.2.S.2.6（Page XX）。 中間體的質(zhì)量控制參見申報(bào)資料3.2.S.2.4（Page XX） 。,好的藥品質(zhì)量從控制開始 好的申報(bào)資料從規(guī)范開始,b,15,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX）參見申

12、報(bào)資料3.2.S.2.5（Page XX）。 - 值得注意的是，盡管非無菌原料藥在該項(xiàng)下有兩種選擇，但在此強(qiáng)烈建議向無菌原料藥看齊，向無菌原料藥學(xué)習(xí) 貌似在重慶會(huì)上，專家也表達(dá)了類似的意思,b,16,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) （a）工藝路線的選擇依據(jù) 頭孢和稀泥是全新的化合物，專利CN201166666.6給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。我公司正是該專利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開的路線。 （b）開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化 工藝開

13、發(fā)過程中，小試批規(guī)模約500g，反應(yīng)主要在20L的圓底燒瓶中進(jìn)行；中試批規(guī)模約5kg，主要設(shè)備為500L的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)模約10kg，主要設(shè)備為1000L的反應(yīng)釜。在工藝放大過程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無大的變化，工藝路線沒有改變。 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.2.6 （Page XX）。,工藝放大 參數(shù)變化？,b,17,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) （c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見表2-3。 表2-3 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,b,18,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信

14、息匯總表,2.3.S.3 特性鑒定 2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 元素分析結(jié)果表明，本品的C、H、O、N、S的含量實(shí)測(cè)值與計(jì)算值相差小于0.3%；IR結(jié)果表明，本品含有羧酸、-內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)；UV結(jié)果表明，本品在270nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；NMR結(jié)果表明，本品的NMR數(shù)據(jù)與頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)一致；MS結(jié)果表明，本品的分子量應(yīng)為556；X-射線衍射結(jié)果表明，本品為結(jié)晶性化合物；DSC結(jié)果表明，本品在135熔融分解。 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1 （Page XX）。 結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180

15、rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（ HPLC純度99.8%）。 （2）理化性質(zhì) 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1 （ Page XX ）。,如用對(duì)照品，應(yīng)提供來源及其純度 存在多晶型或是溶劑化物/水合物，應(yīng)給出研究方法和結(jié)果 粒度有無要求？應(yīng)予說明,粒度尚有決策樹,b,19,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.3.2 雜質(zhì) 雜質(zhì)情況分析見表2-4。 表2-4 雜質(zhì)情況分析 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.2（ Page XX ）。,b,20,三、

16、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4 原料藥的控制 2.3.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 表2-5 頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.2（ Page XX ）,放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更高 貨架期內(nèi)要達(dá)標(biāo),b,21,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.2 分析方法 （a）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件 高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1

17、.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm 。 （b）殘留溶劑檢查的色譜條件 氣相色譜法：采用以30m0.53mm，1.0m ，OV-17的石英毛細(xì)管色譜柱；線速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空氣：600ml/min；柱溫：100；進(jìn)樣器溫度：150；檢測(cè)器（FID）：150；進(jìn)樣量：1l 。 （c）含量測(cè)定的色譜條件 高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。 分析方

18、法詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.2（Page XX）。 - 如檢測(cè)聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到TLC，均應(yīng)列出,在劫難逃，一個(gè)不少,b,22,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證 有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見表2-6、2-7和2-8。 表2-6 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 表2-7 丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 表2-8含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.3（ Page XX ）。,頁面受限部分缺項(xiàng),b,23,三、 CTD式（Drug Substance，

19、S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 三批樣品（101001、101002、101003）的檢驗(yàn)報(bào)告參見申報(bào)資料3.2.S.4.4 （Page XX） 。 2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見申報(bào)資料3.2.S.4.5 （Page XX） 。 2.3.S.5 對(duì)照品 申報(bào)資料中所用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下： （a）TLC驗(yàn)證 用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無其他可見斑點(diǎn)。 （b）HPLC檢測(cè) 采用三種流動(dòng)相甲醇/水

20、（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇） ，檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.5（Page XX）。,藥典對(duì)照？ 戶口生日？,b,24,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.6 包裝材料和容器 表2-9 包裝材料和容器信息 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.6 （Page XX） 。 - 包材類型應(yīng)寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋,b,25,三、

21、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.7 穩(wěn)定性 2.3.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 表2-10 樣品情況 表2-11 試驗(yàn)條件,穩(wěn)定壓倒一切,b,26,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.7.2（Page XX）。 擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。 暫定有效期：12個(gè)月。 2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 表2-12 穩(wěn)定性研究結(jié)果 穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見3.2.S.7.3（Page XX）,b,27,四、 CTD式（Dr

22、ug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,目錄,b,28,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 藥品名稱 中文通用名：頭孢和稀泥 英文通用名：Cefohocini 化學(xué)名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對(duì)甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸 CAS號(hào)：無 3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式 分子式：C19H20N6O8S3 分子量： 556.13,如有其他名稱包括國(guó)外藥典收載的名稱，應(yīng)給出,如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象，應(yīng)特別

23、說明,b,29,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.1.3 理化性質(zhì) 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。 熔點(diǎn)為134139（分解） 比旋度為 +38.5-43.5(10%水溶液),源自藥典or默克索引？,b,30,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司 地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) 電話：0 x0-12345166 傳真：0 x0-12345188 生產(chǎn)

24、地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) （生產(chǎn)地址）電話：0 x0-12345166 （生產(chǎn)地址）傳真：0 x0-12345188 網(wǎng)址：,b,31,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 （1）工藝流程圖 化學(xué)反應(yīng)式：,387號(hào)文件中提到，對(duì)于合成原料，反應(yīng)式中應(yīng)注明分子量 大概是針對(duì)高分子而言,b,32,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）工藝描述 以注冊(cè)批（101001、101002、101003）為代表，按工藝流程對(duì)工藝進(jìn)行描述（注意：列明投料量，各步反應(yīng)收率范圍，強(qiáng)化中間體控制，明

25、確關(guān)鍵工藝參數(shù)）。 （a）III的制備 鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。 （b）V的制備 鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。 （c）頭孢和稀泥粗品制備 鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。 （d）頭孢和稀泥的精制 鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。,工藝描述不是糊涂的愛,b,33,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（3）生產(chǎn)設(shè)備 生產(chǎn)設(shè)備信息見表3-1。 表3-1 主要/特殊生產(chǎn)設(shè)備信息 （4）大生產(chǎn)的擬定批量范圍 工藝驗(yàn)證批規(guī)模為10kg，擬定大生產(chǎn)的批量范圍1050kg。,b,34,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原

26、料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.3 物料控制 物料控制信息見表3-2。 表3-2 物料控制信息表,若是內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，則需提供項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度 甚至提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，恐怕要以附件形式給出了,關(guān)鍵起始原料 制備工藝不可少,起始原料固定 來源制法？,b,35,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見表3-3，界定關(guān)鍵步和確定參數(shù)范圍的研究略。 表3-3 關(guān)鍵步驟信息表 中間體V無需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體III的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下： 性狀：黃色或類黃色粉末 鑒別：TLC（方法略） 含量測(cè)

27、定：HPLC法，不得少于80%（方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見附件3-1）。,在387號(hào)的附件中并沒有 3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2項(xiàng) 而培訓(xùn)講義中卻提到了該兩項(xiàng) 是老師自行添加還是387號(hào)文件給漏了,不得擅自變更,b,36,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見附件3-2（PageXX)和附件3-3 （PageXX) 。 驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 。,盡管非無菌原料還有另外一種選擇 建議像無菌原料一樣提交驗(yàn)證資料,注意細(xì)節(jié) 決定成敗 驗(yàn)證方

28、案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄 應(yīng)有編號(hào)、有版本號(hào) 由QA、QC、質(zhì)量生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等簽署,關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評(píng)估背離及異?，F(xiàn)象,b,37,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) （a）工藝選擇的依據(jù) 專利CN201166666.6（見附件3-4,PageXX）給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。除該專利文獻(xiàn)外，未見有其他合成路線的報(bào)道。我公司正是該專利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開的路線。 （b）關(guān)鍵步驟的確定與工藝參數(shù)的控制 本品的合成路線較短，只有三步化學(xué)反應(yīng)，

29、前兩步反應(yīng)直接關(guān)系到目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的形成，另通過紅外、液質(zhì)聯(lián)用等測(cè)試手段對(duì)這兩步反應(yīng)在不同條件下的產(chǎn)物及副產(chǎn)物進(jìn)行了研究（研究資料略），研究結(jié)果表明，這兩步反應(yīng)對(duì)頭孢和稀泥的合成有重大影響，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和攪拌速度是各反應(yīng)步驟中重要的影響因素。重結(jié)晶過程的控制影響到產(chǎn)品的純度，也是關(guān)鍵步驟之一。加料速率、結(jié)晶溫度和轉(zhuǎn)速對(duì)產(chǎn)品的純度有一定的影響（研究資料略）。 各關(guān)鍵參數(shù)的控制范圍見3.2.S.2.4。 （c）生產(chǎn)工藝的主要變化 在臨床階段，已通過小試研究確定了最佳的工藝參數(shù)（研究資料略），申報(bào)生產(chǎn)前，我們又在實(shí)驗(yàn)室里制備了三批小樣，隨后在中試車間生產(chǎn)了三批中試樣品，臨近申報(bào)前，在原料藥車間進(jìn)

30、行了工藝驗(yàn)證研究。放大過程中，反應(yīng)釜從20L（小試）過渡到500L（中試批）和1000L（工藝驗(yàn)證批），批產(chǎn)量也從500g上升至5kg、10kg。放大過程中，工藝路線不變，工藝參數(shù)除攪拌速度外，沒有大的變化（工藝參數(shù)的變化情況詳見.（此處略）。,b,38,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見表3-4。 表3-4 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,工藝改 說出來,b,39,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 精制方法：將頭孢和稀泥5.1g溶于

31、50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（ 批號(hào)100304，HPLC純度99.8%，色譜圖見附圖3-1）。 根據(jù)化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)頭孢和稀泥的精制品（批號(hào)100304）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證研究，采用的分析測(cè)試方法有紫外可見吸收光譜（ 簡(jiǎn)稱： 紫外光譜）（UV）、紅外吸收光譜（IR）、元素分析（EA）、核磁共振譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、比旋度（ D）、X-射線單晶衍射（XRSD）或/差示掃描量熱法（DSC）、熱重（TG）等。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去1000字）。,

32、如含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 或存在多晶型現(xiàn)象 應(yīng)詳細(xì)說明,化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則,b,40,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）理化性質(zhì) （a）性狀 目測(cè)三批樣品（100401、100402和100403），結(jié)合結(jié)構(gòu)確證結(jié)果，可知本品為白色結(jié)晶性粉末。 （b）熔點(diǎn) 依照中國(guó)藥典2010版附錄VI C，對(duì)三批樣品（100401、100402和100403）進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果為（略） （c）比旋度 .（略） （d）溶解性 （略）,應(yīng)充分研究原料藥的理化性質(zhì)，比如吸濕性、溶液pH、解離常數(shù)，用于制劑時(shí)的形態(tài)（多晶型、溶劑化、水合物）、粒度,b,4

33、1,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.3.2 雜質(zhì) 雜質(zhì)情況分析見表3-5。 表3-5 雜質(zhì)情況分析 有機(jī)雜質(zhì)a、b和V的結(jié)構(gòu)確證資料見附件3-4（Page XX）。,雜質(zhì)譜分析 想說愛你不容易,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,b,42,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 表3-6 頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則,尚需電子提交ChP標(biāo)準(zhǔn),b,43,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資

34、料,3.2.S.4.2 分析方法 （a）用目測(cè)觀察的方法，檢查本品的外觀性狀； （b）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VI E，進(jìn)行本品的比旋度； （c）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致； （d）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IX B和IX A，分別對(duì)本品的溶液進(jìn)行澄清度和顏色的檢查； （e）依照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D）測(cè)定本品中的有關(guān)物質(zhì)，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測(cè)定法略； （f）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIII M第一法，測(cè)定本品中的水分； （g）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄

35、VI H，測(cè)定本品的pH； （h）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIII H第二法，測(cè)定本品中的重金屬； （i）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IX H，測(cè)定本品中的可見異物； （j）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IX C，測(cè)定本品中的不溶性微粒； （k）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XI E，進(jìn)行內(nèi)毒素檢查； （l）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XI H，進(jìn)行無菌檢查； （m）依照依照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D）測(cè)定本品的含量，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測(cè)定法略。,研究要講方法,b,44,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原

36、料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證 有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見表3-7、3-8和3-9。 表3-7 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 表3-8 丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)（乙腈略） 表3-9 含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 相應(yīng)的方法學(xué)研究圖譜見附件3-5（Page XX）。,表中項(xiàng)目有缺 驗(yàn)證數(shù)據(jù)省略,化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法學(xué)驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 藥典2010版附錄下相關(guān)指導(dǎo)原則,b,45,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥

37、學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 三批樣品（批號(hào)101001、101002和101003）的檢驗(yàn)報(bào)告書見附件3-6（Page XX） 3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)項(xiàng)目主要依據(jù)藥典2010年版二部附錄、參考藥典同類品種并結(jié)合本品的性質(zhì)而定。 【性狀】 性狀 實(shí)測(cè)本品三批（批號(hào)100401、100402和100403） ，結(jié)果均為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況，將本品外觀性狀擬定為：本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 溶解性 依照中國(guó)藥典2010年版二部凡例，結(jié)合本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)確定本品的溶解性為：在水

38、中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。 比旋度 取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，照旋光度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄 E)測(cè)定，計(jì)算本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的比旋度分別為 +40.5 、 +41.2 和+39.6 。根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果，確定本品比旋度為 +38.5-43.5。 【鑒別】 本品的含量采用液相方法測(cè)定，故可通過色譜圖中的主峰保留時(shí)間來鑒別本品。 【檢查】溶液的澄清度和顏色 取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，依法檢查（中國(guó)藥典2010年版二部附錄IX B和IX A）

39、，三批樣品（批號(hào)100401、100402和100403）的結(jié)果及制定的標(biāo)準(zhǔn)略。 有關(guān)物質(zhì) 由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡(jiǎn)便迅速等優(yōu)點(diǎn)，本品的有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC。 3.2.S.4.2 項(xiàng)下給出了方法建立的過程， 3.2.S.4.3 項(xiàng)下對(duì)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，按照確立的方法檢查本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的有關(guān)物質(zhì)分別為0.08%、0.08%和0.07%，根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期限度為1.5%，放行標(biāo)準(zhǔn)為1.0%。,ppt中，僅控制了總雜質(zhì) 現(xiàn)實(shí)中，此路不通！,代表性/注冊(cè)批,b,46,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥

40、學(xué)申報(bào)資料,水分 依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIII M第一法測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。 酸度 依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VI H測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)范圍略。 重金屬 依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIII H第二法測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。 可見異物 依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IX H測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。 不溶性微粒 依照中國(guó)藥典2

41、010年版二部附錄IX C測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。 內(nèi)毒素 依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XI E測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。 無菌 依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XI H檢查，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果略。 【含量測(cè)定】由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡(jiǎn)便迅速等優(yōu)點(diǎn)，故選用HPLC測(cè)定本品的含量。3.2.S.4.2 項(xiàng)下給出了方法建立的過程， 3.2.S.4.2 項(xiàng)下對(duì)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，按照確立的方法檢查本品三批（批

42、號(hào)100401、100402和100403）的含量分別為97.6%、97.2%和98.4%，根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期標(biāo)準(zhǔn)為按無水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%，放行標(biāo)準(zhǔn)為按無水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于97.0%。,標(biāo)準(zhǔn)非兒戲 研究當(dāng)徹底 綜合考慮 制定限度,b,47,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.5 對(duì)照品 研究用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下： （a）TLC驗(yàn)證 用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無其他可見斑

43、點(diǎn)。 TLC照片見附件3-7（Page XX）。 （b）HPLC檢測(cè) 采用三種流動(dòng)相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇） ，檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。 詳細(xì)研究信息略，相應(yīng)的色譜圖見附件3-8（Page XX）。,你說你用了藥典對(duì)照 咋沒有來源、說明書和批號(hào),b,48,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.6 包裝材料和容器 （1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件見表3-10。 表3-10 包材信息 包

44、材的檢驗(yàn)報(bào)告書見附件3-9（Page XX）。 - 包材類型需注明結(jié)構(gòu)材料規(guī)格 如復(fù)合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋 （2）包材選擇的依據(jù) 影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，強(qiáng)光、高溫、高濕等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定的負(fù)面影響，另外本品是無菌原料藥，故選擇藥用鋁瓶包裝。 （3）針對(duì)包材進(jìn)行的支持性研究 在為期6個(gè)月的加速試驗(yàn)和12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)研究（仍在進(jìn)行中）中，所選包裝是小型的藥用鋁瓶，結(jié)果顯示，試驗(yàn)過程中，產(chǎn)品水分沒有增加，菌檢結(jié)果符合規(guī)定，表明所選的包裝合理，能夠滿足貯藏及使用要求。,供應(yīng)商/生產(chǎn)商,真金不害怕火煉 包裝經(jīng)得起考驗(yàn),b,49,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要

45、研究信息匯總表,3.2.S.7 穩(wěn)定性 3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) （1）試驗(yàn)樣品 表3-11 試驗(yàn)樣品,影響因素試驗(yàn)樣品 據(jù)說也要一定規(guī)模 那確定最終包裝前 是否應(yīng)專做一批樣品？,中試規(guī)模以上樣品,b,50,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）研究?jī)?nèi)容 表3-12 常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果,必要時(shí)增加中間條件試驗(yàn)或其他試驗(yàn) 如液體揮發(fā)油原料藥的低溫研究,b,51,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表,（3） 研究結(jié)論 表3-13 研究結(jié)論 3.2.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 （a）上市后穩(wěn)定性承諾 我公

46、司承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批頭孢和稀泥產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批頭孢和稀泥產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，如有異常情況我公司將在3個(gè)工作日內(nèi)通知藥品監(jiān)管部門。 （b）上市后穩(wěn)定性方案 樣品在252、RH6010條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次?？疾祉?xiàng)目為性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、無菌、含量等。,承諾是一種責(zé)任 一種態(tài)度,b,52,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 （1）影響因素試驗(yàn) 表3-14 影響因素試驗(yàn)數(shù)據(jù) 批號(hào)：100401 批量：5kg 規(guī)格：原料藥,包

47、材確定 如何貯存,b,53,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）加速試驗(yàn) 表3-15 加速試驗(yàn)數(shù)據(jù) 批號(hào)：100401 批量：5kg 規(guī)格：原料藥 注：無菌僅在0月、3月、6月考察,超常規(guī)條件加速試驗(yàn) 初步預(yù)測(cè)穩(wěn)定性如何,b,54,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表,表3-16 加速試驗(yàn)數(shù)據(jù) 批號(hào)：100402 批量：5kg 規(guī)格：原料藥 表3-17 加速試驗(yàn)數(shù)據(jù) 批號(hào)：100403 批量：5kg 規(guī)格：原料藥,b,55,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（3）長(zhǎng)期試驗(yàn) 表3-

48、18 長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù) 批號(hào)：100401 批量：5kg 規(guī)格：原料藥 注：無菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,定效期 看長(zhǎng)期 三批有顯著差異 最短確定有效期,b,56,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,表3-19 長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù) 批號(hào)：100402 批量：5kg 規(guī)格：原料藥 注：無菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,時(shí)代在變 含量雜質(zhì)怎能不變,b,57,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,表3-20 長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù) 批號(hào)：100403 批量：5kg 規(guī)格：原料藥 注：無菌考察第一年每6個(gè)月考察一

49、次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中 穩(wěn)定性研究的相關(guān)圖譜見附件3-10（Page XX）,色譜圖 新要求,b,58,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.1 劑型及產(chǎn)品組成 （1） 劑型及組成 本品為注射用無菌粉末，產(chǎn)品組成見表2-1。 表2-1 產(chǎn)品組成 （2）無專用溶劑 （3）包裝材料及容器 管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋,單劑量,如有專用溶劑 應(yīng)列出其處方,b,59,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 超級(jí)細(xì)菌中含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細(xì)菌DNA結(jié)構(gòu)的一個(gè)線粒體上，并讓

50、這些細(xì)菌變得威力巨大，對(duì)幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。超級(jí)細(xì)菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，普通抗生素對(duì)它不起作用，病人會(huì)因?yàn)楦腥径鹂膳碌难装Y，高燒、昏迷甚至導(dǎo)致死亡。面對(duì)這種病菌，人們幾乎無藥可用。 超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)為抗生素的研發(fā)提出了新的課題，新藥的開發(fā)不僅要求對(duì)細(xì)菌、病毒的抑殺率高，更需要關(guān)注其整體效果與長(zhǎng)期效果。 面對(duì)來勢(shì)洶洶的超級(jí)抗生素，我公司研發(fā)人員迅速行動(dòng)，在前期抗生素開發(fā)的基礎(chǔ)上，歷時(shí)2年，成功開發(fā)出新一代頭孢菌素頭孢和稀泥，臨床前研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢和稀泥不僅可直接作用于超級(jí)細(xì)菌的細(xì)胞壁，迅速導(dǎo)致細(xì)菌死亡，而且不產(chǎn)生任何耐藥性，堪稱

51、超級(jí)細(xì)菌的克星。同時(shí)，該項(xiàng)目也是十幾五科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目。 由于超級(jí)細(xì)菌感染者多身患重癥，因此注射劑是開發(fā)劑型的首要選擇，結(jié)合內(nèi)酰胺類藥物的性質(zhì)，我們確定最終的劑型為粉針劑（溶媒結(jié)晶）。根據(jù)臨床前及臨床研究資料，確定本品的規(guī)格為0.1g。,b,60,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.1 處方組成 2.3.P.2.1.1 原料藥 本品中沒有輔料，無需進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)。 本品為手性化合物，（此處略去100字）。 2.3.P.2.1.2 輔料 無相關(guān)研究?jī)?nèi)容。,輔料相容性試驗(yàn)？ 晶型、粒度、溶解性、手性影響制劑性能？ 輔料如何選擇？ 輔料量如何

52、確定？ 與模塊3相應(yīng)項(xiàng)高度一致？,b,61,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.2 制劑研究 2.3.P.2.2.1 處方開發(fā)過程 處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報(bào)資料3.2.P.2.2.1（Page xx）。 由于本品的處方工藝比較簡(jiǎn)單，系原料藥經(jīng)無菌分裝而成，因此工藝放大過程中，處方組成沒有變化。 2.3.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性 溶液pH對(duì)其穩(wěn)定性有一定影響（此處略去100字）。,如放大過程中處方有變，列表闡明變化原因及支持依據(jù) 如果出現(xiàn)過量投料，說明必要性及合理性 制劑的某些理化性質(zhì)如溶出度、復(fù)溶、再分散等需作分析 仿制藥，與

53、原研詳細(xì)對(duì)比研究（溶出/雜質(zhì)）不能少,b,62,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報(bào)資料3.2.P.2.3（Page XX）。 表2-2 生產(chǎn)工藝變化匯總 注：本品工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，但對(duì)于大多數(shù)品種，表中的內(nèi)容就不那么空洞了 表2-3 批分析匯總（頁面有限，部分批次未列表中）,“批”判大會(huì),b,63,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.4 包器裝材料/容器 （1）包材的相關(guān)信息見表2-4。 表2-4 包材信息 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.2

54、.4（Page xx）。 2.3.P.2.5 相容性 無相關(guān)研究?jī)?nèi)容。,附帶專用溶劑/給藥裝置 需進(jìn)行相容性研究,b,64,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3 生產(chǎn) 2.3.P.3.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司 地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) 電話：0 x0-12345166 傳真：0 x0-12345188 生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) （生產(chǎn)地址）電話：0 x0-12345166 （生產(chǎn)地址）傳真：0 x0-12345188 網(wǎng)址：,b,65,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總

55、表,2.3.P.3.2 批處方 表2-5 批處方 2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 (1) 工藝流程圖：參見申報(bào)資料3.2.P.3.3（Page XX）。 (2) 工藝描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基膠塞及鋁蓋經(jīng)清洗滅菌后待用，注射用和稀泥無菌粉按粉針分裝SOP進(jìn)行分裝，分裝同時(shí)加塞、軋蓋。分裝、加塞操作在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境中操作，軋蓋在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。工藝參數(shù)及范圍略。詳細(xì)內(nèi)容參見申報(bào)資料3.2.P.3.3（Page xx） (3) 主要的生產(chǎn)設(shè)備：參見申報(bào)資料3.2.P.3.3（Page xx） (4) 大生產(chǎn)的擬定規(guī)模： 5萬50萬瓶/批,上規(guī)模,b,66,五、 CT

56、D式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 表2-6 關(guān)鍵步驟 關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見申報(bào)資料3.2.P.3.4（Page XX）。 中間體的質(zhì)量控制參見申報(bào)資料3.2.P.3.4（Page XX）。 2.3.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX）參見申報(bào)資料3.2.P.3.5（page XX）。,其他制劑應(yīng)為無菌制劑的粉絲,b,67,五、 CTD式（Drug Product，P） 制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.4 原輔料的控制 表2-7 原輔料控制信息 2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制 2.3.P.5.