有機合成化學3-基團的保護與基團的反應性轉(zhuǎn)換

第三章基團的保護與基團的反應性轉(zhuǎn)換

基團的保護與基團的反應性轉(zhuǎn)換是指在一化合物分子中為使其特定基團或位置發(fā)生預期反應，其它基團或位置進行暫時性保護或暫時性極性改變的過程，待反應完成生成新化合物所采取的一種策略。反應的選擇性（selectivity）是指一個反應可能在底物的不同部位和方向進行，從而形成幾種產(chǎn)物時的選擇程度。反應選擇性化學選擇性（chemoselectivity）區(qū)域選擇性（regioselectivity）立體選擇性（stereoselectivity）化學選擇性（chemoselectivity）：不是用保護或活化策略，反應試劑對于不同官能團或處于不同環(huán)境的相同官能團進行選擇性反應。區(qū)域選擇性（regioselectivity）：討論同一官能團不同部位的反應。指當反應的取向有可能產(chǎn)生幾個異構體時，只生成或主要生成一個產(chǎn)物的反應。立體選擇性（stereoselectivity）：是指同一反應物在特定反應中，可能產(chǎn)生幾種立體異構體，其中一個立體異構體占優(yōu)勢。立體專一性反應：是指立體化學上有差別的反應物，給出立體化學上相關的有差別的產(chǎn)物，即一種異構體只能給出相應的立體產(chǎn)物。3.1基團的保護X引入保護基的試劑穩(wěn)定、來源經(jīng)濟且毒性較小引入的保護基不帶有或不引入手性中心保護基在設定的整個反應條件下是穩(wěn)定的保護基的引入或脫除，條件溫和，收率近定量脫出保護后，保護基部分與產(chǎn)物容易分離有時還可以將保護基轉(zhuǎn)換為其他官能團。保護基的基本條件呼之即來，揮之即去。切莫請神容易，送神難。需要保護的基團有-OH,C=O,-COOH,-NH2,C=C,活性C-H等。1.醇羥基的保護3.1.1羥基(—OH)的保護1)醚類衍生物(ROR’)

醇羥基的保護可將其轉(zhuǎn)化為醚、混合縮醛酮或酯類；前者對氧化劑或還原劑都有相當?shù)姆€(wěn)定性。a.甲醚（ROCH3）保護:

NaH/MeIor(Me)2SO4、Ag2O/MeI、CH2N2/硅膠/HBF4

優(yōu)點：保護基易引入，對酸、堿、氧化劑或還原劑均很穩(wěn)定。

缺點：難于脫去保護基脫保護:

濃HI

、BF3orBBr3/CH2Cl2、Me3SiI/CHCl3b.芐醚（ROBn）

保護:BnBr/NaH/cat.Bu4NI、BnBr/Ag2O/DMF脫保護：10%Pd-C氫解、鈉/液氨（不影響雙鍵）——優(yōu)先保護伯醇特點：

對于多數(shù)弱酸、堿、氧化劑（PCC、PDC、Dess-Martinperiodinate,Jones

）及還原劑（LiAlH4

）都非常穩(wěn)定多羥基存在時可選擇性保護廣泛用于糖及核苷酸中醇羥基的保護c.三苯甲基醚（ROCPh3）

保護:

三苯基氯甲烷(TrCl)/吡啶(Py)/4-二甲胺基吡啶（DMAP）脫保護：

HCOOH-H2O、HCOOH-tBuOH、0.1MHCl/MeCN等，也可用Na/NH3(l)還原方法特點：對堿及其他親核試劑穩(wěn)定。

多羥基化合物中選擇性的保護伯醇羥基d.三甲基硅醚（ROSiMe3）

優(yōu)點：對催化氫化、氧化、還原反應穩(wěn)定

缺點：對酸堿敏感，只能在中性條件下使用，且價格昂貴，多用于實驗室合成保護:

三甲基氯化硅(TMSCl)和堿(吡啶、三乙胺、iPr2NEt、咪唑或DBU

)。脫保護：HF/CH3CN、TBFA/THF（因Si-F的鍵結力甚強，大于Si-O的鍵能）等e.四氫吡喃醚(ROTHP)保護:

二氫吡喃/H+酸性催化劑CSA、POCl3

、PTSA、TMSI、PPTS等

脫保護：

HOAc-THF-H2O(4:2:1)/45oC、PTSA或PPTS/MeOH、酸性離子交換樹脂/MeOH等酸性條件

優(yōu)點：對堿、格氏試劑、氫化鋁鋰、烴化劑和?；瘎┚€(wěn)定。

缺點：

增加一個不對稱碳，使得NMR譜的解析較復雜?？s醛酮——二醇的保護保護：用丙酮(1,2-二醇)、環(huán)己酮、苯甲醛(1,3-二醇)或其烯醇醚（2-甲氧基丙烯）等在酸（HCl、p-CH3C6H4SO3H、無水ZnCl2）催化下進行。

2)縮醛和縮酮類衍生物特點：在中性、堿性介質(zhì)中較穩(wěn)定。對鉻酸酐/吡啶等氧化劑、氫化鋁鋰等還原劑及催化氫化均穩(wěn)定。廣泛用于甾類、甘油酯、糖類中1,2-及1,3-二羥基的保護。脫保護：稀酸（質(zhì)子酸和Lewis酸）水解，rt;或加熱；芐叉基可用氫解的方法除去3)酯類衍生物（ROCOR’）保護：醇與酰鹵、酸酐在堿（三乙胺、吡啶）作用下生成羧酸酯，常用催化量DMAP(4-dimethylaminopyridine)

加速反應特點：在中性、酸性介質(zhì)中較穩(wěn)定。在硝化、氧化和形成酰氯時可用來保護羥基。R’=tBuCO(Piv)、PhCO、MeCO、ClCH2CO在多羥基底物上，tBuCOCl可以選擇性地保護伯羥基。脫保護：可通過堿性水解除去(K2CO3,Et3N,i-Pr2NEtetal)

保護基的水解活性為：tBuCO<PhCO<MeCO<ClCH2CO

叔丁酯(Piv)需要較強的堿性體系，如KOH/MeOH。也可用金屬氫化物如LiAlH4、DIBAL或KBHEt3等還原。2.酚羥基的保護應用3.1.2羰基(C=O)的保護1．形成縮醛（酮）及其對等物反應活性：醛>鏈狀羰基>環(huán)戊酮>

,

-不飽和酮>苯基酮特點：縮醛酮一般不與堿、氧化劑、還原劑、親核試劑作用a.形成二甲醇縮酮——R2C(OCH3)2保護：醇在酸（鹽酸氣、對甲苯磺酸）等催化下與酮類進行脫水。脫保護：酸性條件下水解1)形成O,O-縮醛酮b.形成環(huán)狀縮醛酮——R2C(OCH2)2-3保護：1,2-乙二醇和1,3-丙二醇在酸催化下(pTsOH,CSA,PPTs）脫保護：酸性(質(zhì)子酸和Lewis酸)條件下水解應用c.形成環(huán)狀縮硫醛酮——R2C(SCH2)2-3保護：與縮醛酮類似，可用Lewis酸或質(zhì)子酸催化縮合?！D(zhuǎn)換特點：比O,O-縮醛穩(wěn)定，在酸性和堿性條件下都較穩(wěn)定，且易形成。缺點:

大多數(shù)硫醇和二硫醇具有難聞的氣味;

水解反應常用到重金屬鹽,有毒性和污染環(huán)境;

含硫化合物對Pd、Pt催化劑具有毒化作用,不利于催化還原脫保護：重金屬鹽如Hg(II),Ag(I)，Lewis酸及氧化法

RaneyNi可將羰基還原成亞甲基。d.形成環(huán)狀氧代硫縮醛酮——O,S-acetals

O,S-縮醛的穩(wěn)定性介于O,O-縮醛和S,S-縮醛之間，在酸性水溶液中，它比O,O-縮醛穩(wěn)定的多；但比S,S-縮醛活潑的多，水解速度約為S,S-縮醛的104倍。

化合物分子中含有O,S-縮醛和S,S-縮醛時，在HgCl2-CaCO3作用下，O,S-縮醛被選擇性的水解3.1.3羧基(—COOH)的保護羧基的保護可將其轉(zhuǎn)化為酯類衍生物，常見的有轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞?，乙酯，叔丁酯，苯甲酯等?/p>

由酸和醇直接制備(可逆).

酰氯或酸酐與醇的反應.

羧酸鹽與鹵代烷烴之間的反應.

羧酸與烯烴的反應,特別是叔丁酯的制備.

羧酸與重氮烷烴的反應.常用的酯化方法：1)甲酯（RCOOCH3）保護：傳統(tǒng)酯化法、用TMSCl或SOCl2活化/MeOH等脫保護：LiOH、NaOH/MeOH、THF；Lewis酸AlBr3/硫醚等2)叔丁酯（RCOOt-Bu）保護：異丁烯/H+脫保護：CF3CO2H(TFA)/CH2Cl2、HOAc/iPrOH3)芐酯（RCOOBn）脫保護：Pd-C/H2芐酯和叔丁酯保護廣泛用于多肽的合成中：甘氨酰丙氨酸的合成3.1.4氨基(—NH2)的保護1.N-?；桶被Ｗo基1)單酰胺（RCO）保護：酰鹵或酸酐/堿。脫保護：可在酸性和堿性條件下水解?；姆€(wěn)定性順序：苯甲?；?gt;乙?；?gt;甲酰基應用2)鄰苯二甲?；≒hth）保護：鄰苯二甲酸酐/堿脫保護：可在酸性條件下水解或堿性肼解

特點：對酸、堿性還原、催化氫化很穩(wěn)定易被親核試劑脫去保護基3)叔丁氧羰基(Boc)

保護：

Boc2O/Base/DMAP、BocCl/Base脫保護：TFA/CH2Cl2、HF/H2O

特點：對氫解、金屬鈉/液氨、堿、肼解穩(wěn)定4)芐氧羰基(Cbz、Z)

保護：

CbzCl/Base脫保護：催化氫解

；Lewis酸

等Phth、Boc、Cbz三種取代基廣泛用于多肽的合成。Boc在多肽合成中的應用2.N-磺?；苌颽.吲哚、吡咯類氮原子

保護：磺酰氯/強堿（n-BuLi、NaH）脫保護：堿水解

b.脂肪族伯、仲胺特點：保護容易,去保護難4.質(zhì)子化此方法僅用于防止氨基的氧化。3.N-烷基類保護基保護：芐鹵/強堿（n-BuLi、NaH、K2CO3）、還原胺化脫保護：催化氫解

3.1.5碳氫鍵(C-H)的保護1.乙炔衍生物活潑氫(C≡CH)的保護保護：三甲基氯硅烷（TMSCl）脫保護：硝酸銀/質(zhì)子性溶劑、TBAF

特點：該保護基對金屬有機試劑、氧化劑穩(wěn)定2.芳烴中C-H鍵的保護常用保護基：—NO2、—SO3H

—C(CH3)3等硝基、磺酸基為強吸電子基，只有當環(huán)上有強供電子基時可用3.1.6碳碳雙鍵(C=C)的保護保護：形成環(huán)氧化物脫保護：Zn/NaI在醋酸溶液中3.2基團的反應性轉(zhuǎn)換

在反應過程中有機化合物中某個原子或原子團的反應特性（親電性或親核性）發(fā)生了暫時轉(zhuǎn)換。3.2.1烴類的反應性轉(zhuǎn)換1）形成金屬有機化合物1.鹵代烴的反應性轉(zhuǎn)換2）形成葉立德試劑膦葉立德

膦葉立德是一類強親核試劑，具有特殊的化學活性，能發(fā)生多種有機反應，是有機合成的重要中間體，廣泛用于碳-碳鍵的構筑。Witting反應2.烯烴的反應性轉(zhuǎn)換

烯烴容易發(fā)生親電加成反應，當烯烴分子中碳碳雙鍵上含有強吸電子的原子或原子團如-X、-CF3、-CN、-CHO時，能發(fā)生親核加成反應。3.端炔烴和羰基的相互轉(zhuǎn)換3.2.2羰基化合物的反應性轉(zhuǎn)換1.羰基碳原子的反應性轉(zhuǎn)換形成縮醛衍生物安息香縮合施泰德(Stetter)反應

——芳香醛在水