遺傳性疾病-張玉成

1、,遺傳性疾病和產(chǎn)前診斷,主講人：張玉成,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：單基因病,第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,一、遺傳性疾病的概念,遺傳病或遺傳性疾病（genetic disease）是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，通過這種遺傳基礎(chǔ)、并按一定的方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。,二、遺傳病的特點,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,1 : 遺傳病的先天性 所謂先天性就是生來就有的特性；白化病，嬰兒剛出生 就表現(xiàn)有“白化”癥狀；但不是所有的遺傳病都是先天 的，如亨廷頓舞蹈病往往在35歲以后才發(fā)?。?反過來，先天性疾病也有兩種可能性，有些先天性疾病

2、是遺傳性的，如白化??；有些則是獲得性的，如孕婦妊 娠時因風(fēng)疹病毒感染，導(dǎo)致患有先天性心臟病。,二、遺傳病的特點,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,2 : 遺傳病的家族性 所謂家族性就是疾病的發(fā)生具有家族聚集性。遺傳病常常表現(xiàn)為家族性，如亨延頓舞蹈病常表現(xiàn)為親代與子代間代代相傳。,二、遺傳病的特點,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,3: 遺傳病的數(shù)量分布 4: 遺傳病的傳播方式 遺傳性的疾病，一般則以“垂直方式”出現(xiàn)，不延伸至無親緣關(guān)系的個體 。,二、遺傳病的特點,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,5: 遺傳病的傳染性 一般的觀點認(rèn)為，遺傳病是沒有傳染 性的。因為在傳播方式上，它是垂直傳遞， 而不是水平傳遞的。但是在目

3、前已知的疾 病中，人類朊蛋白病則是一種既遺傳又具 有傳染性的疾病。,三、遺傳病的類型,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,根據(jù)遺傳物質(zhì)改變的不同，可將遺傳病分為以下幾類： 1: 單基因病 2: 多基因病 3：染色體病 4：體細(xì)胞遺傳病 5：線粒體遺傳病,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：單基因病,第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,是由遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機體功能障礙的一類疾病。 包括血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運蛋白病、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。

4、,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 1. 血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化,珠蛋白鏈（鏈或鏈）,珠蛋白鏈（、 、 或鏈）,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 1. 血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化,珠蛋白鏈（鏈或鏈）,珠蛋白鏈（、或鏈）,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 2. 人類珠蛋白基因及其表達 (1) 類珠蛋白基因簇,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 2. 人類珠蛋白基因及其表達 (2) 類珠蛋白基因簇,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 2. 人類珠蛋白基因及其表達 (3) 珠蛋白基因的表達 珠蛋白基因的表達受到精確的調(diào)控，表現(xiàn)

5、出典型的組織特異性和時間特異性,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 3. 常見的異常血紅蛋白病 1）鐮狀細(xì)胞貧血： 是由基因缺陷所引起的一種疾病，呈常染色體隱性遺傳?；颊呋虻牡?位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（AT），使其編碼的珠蛋白的N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbS。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 3. 常見的異常血紅蛋白病 1）鐮狀細(xì)胞貧血：,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 3. 常見的異常血紅蛋白病 1）鐮狀細(xì)胞貧血：,（一）血紅蛋白病 3. 常見的異常血紅蛋白病 2）血紅蛋白M病：呈常染色體顯性遺傳。正常血紅蛋白

6、（HbA）血紅素中的鐵原子與珠蛋白鏈上的特定的組氨酸連接和作用，保證二價鐵離子的穩(wěn)定，以便結(jié)合氧。血紅蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某個氨基酸的密碼子發(fā)生堿基置換，使珠蛋白鏈與鐵原子連接或作用的有關(guān)氨基酸發(fā)生替換，導(dǎo)致部分血紅素的二價鐵離子變成高價鐵離子形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力，使組織細(xì)胞供氧不足，產(chǎn)生發(fā)紺癥狀。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 4. 地中海貧血 患者由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對過多，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，稱為地中海貧血。珠蛋白鏈合成減缺的稱為地中海貧血，珠蛋白鏈合成減缺的稱為地中海貧血

7、。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 4.1 地中海貧血 (1) Hb Barts: 兩條16號染色體上的4個基因都缺失或缺陷，不能合成珠蛋白鏈，結(jié)果不能生成正常的胎兒血紅蛋白HbF（2 2），而正常的珠蛋白鏈會自身形成四聚體4，由于4首次發(fā)現(xiàn)于St Bartholomew醫(yī)院，故命名為Hb Barts。4對氧的親和力極高，在氧分壓低的組織中也不易釋放氧氣，使組織嚴(yán)重缺氧，引發(fā)胎兒全身性水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，致使胎兒死亡。據(jù)廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院報告，該院婦產(chǎn)科圍產(chǎn)期死亡胎兒總數(shù)的26.3%是胎兒水腫綜合征。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病

8、4.1 地中海貧血 (1) Hb Barts:,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 4.1 地中海貧血 (1) Hb Barts:,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 4.2 地中海貧血 一位25歲的廣西籍孕婦在其12周孕期時到醫(yī)院婦產(chǎn)科進行首次產(chǎn)前檢查。孕婦主訴輕度貧血史，但是沒有其哥哥嚴(yán)重，其哥哥患有嚴(yán)重的貧血，需要經(jīng)常輸血，10歲去世。該孕婦以往被診斷為貧血，但沒有任何癥狀。體格檢查符合12周妊娠，超聲波檢查確診為12周宮內(nèi)妊娠，血液檢查顯示小細(xì)胞低色素貧血(HB濃度為89g/l),血紅蛋白電泳分析顯示血紅蛋白A2(HbA2)含量增高

9、（4.0%）胎兒血紅蛋白,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 4.2 地中海貧血 量增高，符合輕度-地中海貧血的表現(xiàn)，為了檢查胎兒是否患有地中海貧血，孕婦進行了絨毛膜穿刺檢查，后得出診斷結(jié)果。 診斷：-地中海貧血；CD17(A-T)突變。 中國人群中有5個熱點突變：CD17(A-T),28M（A-G），CD41/CD42(TTCT)，IV5-II-654（C-T）,CD71-72(+A)最多見，約占突變類型的90%。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 4.2 地中海貧血 CD17(A-T)突變 正常-珠蛋白基因序列 C T G T G G G G C A A G G

10、T G A A C 突變的序列 C T G T G G G G C T A G G T G A A C 突變的影響：因為DNA序列的CD(A-T),產(chǎn)生終止密碼子TAG，使肽鏈合成提前終止，鏈合成減少，產(chǎn)生無義突變。,（二）血漿蛋白病 血漿蛋白病是血漿蛋白遺傳性缺陷所引起的一組疾病。在血漿蛋白病中以血友病較常見，血友病是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括血友病甲型、乙型和丙型，又稱為血友病A、B、C。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病 1.血友病A 血友病A是血漿抗血友病球蛋白缺乏所致X連鎖隱形遺傳的凝血障礙性疾病。過去曾在歐洲某些貴族中遺傳，故又稱“皇家病”。男性發(fā)生率較

11、高（1/6 000），約占血友病總數(shù)的85%。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病 1.血友病A 凝血因子VIII是一個復(fù)合分子，由3種成分構(gòu)成，抗血友病球蛋白（AHG）；VIII因子相關(guān)抗原；促血小板黏附血管因子。血友病A是因AHG遺傳性缺乏所致。AHG基因位于Xq28,長約180kb，幾乎占X染色體的0.1%，由26個外顯子和25個內(nèi)含子組成。近年發(fā)現(xiàn)約40%血友病A的患者是由于AHG基因第22內(nèi)含子的倒位所致病。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病 2.血友病B 血友病B又稱血漿凝血活酶缺乏癥或IX因子缺乏癥。其臨床癥狀與血友病A基本相同，但發(fā)病率較低，為1/10

12、萬1.5/10萬，占血友病類疾病總數(shù)的15%20%。其分子病因是位于X染色體上的FIX基因突變所致，故該病的遺傳方式與血友病A相同，呈X連鎖隱形遺傳。人類FIX基因定位于Xq27.1-q27.2，全長35kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子構(gòu)成，完整的人FIX基因的cDNA長度為2802kb，編碼序列的長度為1383bp。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病 3.血友病C 血友病C是血漿第XI凝血因子缺乏引起的凝血障礙性疾病，遺傳方式為常染色體隱形遺傳，基因定位于15q11。本病癥狀較血友病A和血友病B輕。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病 4.血管性假性血友?。╲on W

13、illebrand） 是一種與VIII凝血因子有關(guān)的遺傳性凝血障礙。本病的發(fā)生主要是由于血漿中的一種大分子量的糖蛋白vWF缺乏。vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，為VIII凝血因子的載體，并可增強VIII因子的穩(wěn)定性。vWF缺乏會降低VIII凝血因子的活性；同時由于血小板也含有vWF，vWF缺乏也影響血小板的凝血功能。因此本病患者有明顯的出血傾向。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,先天性代謝缺陷也稱遺傳性酶病，指由于遺傳上的原因（通常是基因突變）而造成的酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常引起的疾病。根據(jù)酶缺陷對機體代謝

14、的影響不同，將先天性代謝缺陷分為糖代謝缺陷、氨基酸代謝缺陷、脂類代謝缺陷、核酸代謝缺陷、內(nèi)分泌代謝缺陷、溶酶體沉積病、藥物代謝缺陷和維生素代謝缺陷等。本章重點講述葡糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、苯丙酮尿癥和白化病。,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（一）先天性代謝缺陷的共同規(guī)律： 1.酶缺陷與酶活性 2.底物堆積和產(chǎn)物缺乏 3.底物分子的大小與性質(zhì) 4.臨床表型與酶缺陷,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病 1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病 1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,G-6PD ,GSH,Hb-SH Hb

15、變性沉淀 變性珠蛋白小體 膜蛋白/酶蛋白-SH 膜脂質(zhì)改變,紅細(xì)胞膜氧化損傷-溶血,NADPH ,氧化性物質(zhì)（ 蠶豆、藥物、感染）,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病 1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,溶血性貧血,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病 1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥 由于葡糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏而引起的葡糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥是一種常見的X連鎖不完全顯性遺傳病 。,（二）糖代謝缺陷病 1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥 G6PD基因定位于Xq28。男性半合子發(fā)病，女性雜合子具有不同的表現(xiàn)度。其原因是：女性雜合子細(xì)胞內(nèi)帶有一對

16、G6PD等位基因，即野生型等位基因和突變型等位基因。由于其中一條X染色體的隨機性失活使得女性雜合子體內(nèi)部分細(xì)胞群帶有活性的野生型等位基因，而另一部分細(xì)胞群帶有活性的突變型等位基因，成為鑲嵌體。如果帶有活性的突變型等位基因細(xì)胞群的比例高，則這個女性雜合子將表現(xiàn)G6PD酶活性的明顯降低；如果她帶有活性的野生型等位基因細(xì)胞群的比例高，則將表現(xiàn)G6PD酶活性的輕度降低或正常。,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病 1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,臨床診斷 （1）、高鐵血紅蛋白還原實驗 （2）、氰化物-抗壞血酸鹽實驗 （3）、熒光斑點實驗 （

17、4）、染料還原實驗 （5）、G6PD活性測定 （6）、胞海因小體計數(shù),二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥（PKU）是引起智力低下的最常見的酶蛋白病，也是研究得最深入的一種氨基酸代謝病。1934年，F(xiàn)olling首先描述了此病，因尿中含有大量苯丙酮酸而得名。1953年，Jervis發(fā)現(xiàn)PKU是因為苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因缺陷引起。,1 苯丙酮尿癥發(fā)病機制,苯丙氨酸及其 旁路代謝產(chǎn)物,苯丙氨酸,苯丙酮酸,苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶,（正常極少）,大量由尿中排出,苯乙酸,由尿排出,苯丙酮尿,特殊尿味,蓄積于血及 腦脊液中,某些酶活性,神經(jīng)介質(zhì),苯丙氨酸羥

18、化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,（黑色素細(xì)胞）,多巴,多巴醌,吲哚醌,聚合,黑色素,神經(jīng)組織 腎上腺髓質(zhì),酪氨酸羥化酶,多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,腎上腺素,腦發(fā)育、腦功能受抑,智力低下、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,白化表現(xiàn),毛發(fā)變黃,膚白,鞏膜色淺,：L-谷氨酸脫羧酶,5-羥色胺脫羧酶,酪氨酸羥化酶,多巴胺脫羧酶,r-氨基丁酸,5-羥色胺,多巴胺,去甲腎上腺素、腎上腺素,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥 PKU的遺傳方式為常染色體隱形遺傳，國外發(fā)病率約為1/4 5001/100 100，我國發(fā)病率約為1/16 500。PAH基因定位于染色體12q23.1，基因全長90kb，含13個外顯子和12個內(nèi)含子，目前已

19、發(fā)現(xiàn)有180多種不同的突變類型，在中國人中已發(fā)現(xiàn)約有20種點突變，如中國人中最常見的外顯子7的111位密碼子CGA變?yōu)門GA，由編碼精氨酸變?yōu)榻K止密碼。,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥：臨床表現(xiàn) （1)、發(fā)病時間: 出生時：正常；癥狀出現(xiàn)：3-6個月；癥狀明顯 ：1歲 （2）、智力低下 （3）、濕疹：面部 （4）、神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇，多動，行為異常， 肌張力 （5）、皮膚色素改變 毛發(fā)黃，虹膜色澤淺，皮膚白 （6）、鼠尿味：汗液，尿液,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥：

20、臨床表現(xiàn),二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥：診斷 （1）、新生兒篩查：半定量法；喂奶2-3日后，采末梢血液；苯丙氨酸0.24mmol/L（4mg/dl）。 （2）、血清氨基酸分析： 苯丙氨酸1.2mmol/L（20mg/dl） （3）、DNA分析：主要用于產(chǎn)前診斷。,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥 治療,（1）、治療目的：防止智力落后 飲食控制開始時間與智力發(fā)育的關(guān)系,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥 治療,（2）、治療開始時間：診斷一旦確定，立即開始治療 （3

21、）、治療持續(xù)時間：青春期后 （4）、治療原則： A:低苯丙氨酸飲食治療 :保證正常生長; 維持最低 代謝需要量 B:低苯丙氨酸治療應(yīng)考慮：足夠的熱量;蛋白質(zhì);苯丙氨 酸需要量;維生素;微量元素,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥 治療,（3）治療時監(jiān)測指標(biāo)：血中苯丙氨酸控制量;身高、體重、頭圍; 腦電圖;智商;血色素,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病 1. 苯丙酮尿癥 預(yù)防,產(chǎn)前診斷：羊水細(xì)胞DNA分析,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：單基因病,第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,第三節(jié) 多基因病,人類一些常見的先天

22、畸形和疾病，常表現(xiàn)有家族傾向，但系譜分析又不符合孟德爾遺傳方式，患者同胞中的發(fā)病率大大低于1/2或1/4，大約只有1%10%。群體中這類疾病的發(fā)病率大多超過1/1000，研究表明這些疾病的遺傳基礎(chǔ)不是一對基因，而是受若干對基因控制，故稱多基因遺傳病。,第三節(jié) 多基因病,決定多基因遺傳病的每對基因彼此之間沒有顯性與隱性的區(qū)分，而是共顯性。這些基因?qū)υ撨z傳性狀形成的作用是微小的，稱為微效基因，但是若干對基因的作用累積起來，可以形成一個明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)。多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式又稱多因子遺傳。,第三節(jié) 多基因病,目前的研究認(rèn)為多基因

23、遺傳因素中，除了微效基因外，還可能存在著主基因。所謂主基因是指在某種多基因病的發(fā)病過程中，除了環(huán)境因素和微效基因的作用外，還存在著外顯度相對較高、并對疾病易患性有實質(zhì)性影響的基因。,第三節(jié) 多基因病,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：單基因病,第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,第四節(jié) 線粒體病,一：線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點,二：線粒體DNA的遺傳特征,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,第四節(jié) 線粒體病,一：線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點,線粒體是真核細(xì)胞的能量代謝中心。細(xì)胞呼吸作用中的氧化還原反應(yīng)是在線粒體中進行的，并在此過程中產(chǎn)生大量能量（ATP）供給整個機體利用。因此，線粒體被稱為細(xì)胞的氧化中

24、心和動力工廠。,第四節(jié) 線粒體病,一：線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點,人類mtDNA是一個全長為16569bp的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)為重（H）鏈，內(nèi)環(huán)為輕（L）鏈。mtDNA編碼13種蛋白質(zhì)、22種tRNA和2種rRNA。 與核DNA不同，mtDNA分子上無核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白的保護，基因與基因之間少有間隔，而且線粒體內(nèi)無DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，這些成為線粒體DNA易于突變且突變難以修復(fù)并遺傳到子代細(xì)胞的分子基礎(chǔ)。 線粒體DNA的另一特點是每一個細(xì)胞中含有數(shù)百個線粒體，每個線粒體內(nèi)含有210個拷貝的mtDNA分子，由此每個細(xì)胞可具有數(shù)千個mtDNA分子，從而構(gòu)成細(xì)胞mtDNA異質(zhì)性的分子基礎(chǔ)。,第四節(jié) 線粒體病,1mtDNA的復(fù)制具半自主性 2線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同 3. mtDNA為母系遺傳 4. mtDNA在細(xì)胞分裂復(fù)制分離過程中存在遺傳瓶頸 5mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng) 6mtDNA的突變率極高,二：線粒體DNA的遺傳特征,第四節(jié) 線粒體病,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eber hereditary optic neuropathy,LHON）是一種因母系遺傳造成線粒體傳遞障礙引起的，以雙眼急性或亞急性中央視力喪失為特征的具有遺傳異質(zhì)性的