原料藥工藝變更PPT課件

1、.,1,化學藥物原料藥制備工藝變更的技術要求及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所,.,2,主要內容 一、概述 二、變更研究的分類和基本原則 三、變更研究的總體思路 四、原料藥制備工藝變更的幾種情況 五、原料藥工藝變更研究的主要思路 六、原料藥工藝變更研究的分類及申報資料要求 七、結語,.,3,一. 概 述,.,4,(一) 補充申請的定義,指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥申請經批準后, 改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。 變更研制新藥、生產藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的, 應提出補充申請。 -藥品注冊管理辦法第110條,.,5,變更是指和藥品相關

2、的各種信息的改變，包括在生產、質量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。 “Change is the only constant” “變化是唯一的永恒”,.,6,變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。 Change may generate “risk” 變化可能產生“風險”,.,7,(二) 補充申請近三年來的申報情況,2008年: 國內申請中補充申請為2274件，占申報總數的51.9% 2009年: 國內申請中補充申請為2792件，占申報總數的54.4% 2010年: 國內申請中補充申請為2433件，占申報總數的58.8%,.,8,補充申請 是完

3、善藥品注冊工作的重要內容 分析申報量不斷增加的原因:,相關注冊法規(guī)的出臺,藥品放大生產中發(fā)現問題,提升產品質量,.,9,(三) 補充申請的管理,補充申請按審批權限分類- 直接報SFDA審批的補充申請事項 省局初審后報SFDA審批的補充申請事項 省局審批后報SFDA備案的補充申請事項 直接報SFDA備案的補充申請事項 省局備案的補充申請事項,.,10,三層管理: - 國家局審批事項:18項 - 省局審批事項、國家局備案事項:11項 - 省局備案事項:7項,.,11,國家局審批的事項,1.持有新藥證書的藥品生產企業(yè)申請該藥品的批準文號。 2.使用藥品商品名稱。 3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應

4、癥或者化學藥品、生物制品國內已有批準的適應癥。 4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。 5.變更藥品規(guī)格。 6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。 7.改變影響藥品質量的生產工藝。 8.修改藥品注冊標準。 9.替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。,.,12,10.進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 11.申請藥品組合包裝。 12.新藥的技術轉讓。 13.修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目。 14.改變進口藥品注冊證的登記

5、項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。 15.改變進口藥品的產地。 16.改變進口藥品的國外包裝廠。 17.進口藥品在中國國內分包裝。 18.其他。,.,13,省局審批國家局備案事項,19.改變國內藥品生產企業(yè)名稱。 20.國內藥品生產企業(yè)內部改變藥品生產場地 21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）。 22.改變國內生產藥品的有效期。,.,14,23.改變進口藥品制劑所用原料藥的產地。 24.變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準的。 25.根據國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進口藥品說明書。 26.補充完善進口藥品說明書安全性內

6、容。 27.按規(guī)定變更進口藥品包裝標簽。 28.改變進口藥品注冊代理機構。 29.其他,.,15,省局備案的事項,30.根據國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內生產藥品說明書。 31.補充完善國內生產藥品說明書安全性內容。 32.按規(guī)定變更國內生產藥品包裝標簽。 33.變更國內生產藥品的包裝規(guī)格。 34.改變國內生產藥品制劑的原料藥產地。 35.變更國內生產藥品外觀，但不改變藥品標準的。 36.其他,.,16,與補充申請配套的相關規(guī)定,藥品注冊管理辦法（局令第28號） 第八章 補充申請的申報與審批 第一百一十七條 對藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等的補充申

7、請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當根據其藥品注冊批件附件或者核定的生產工藝，組織進行生產現場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的3批樣品進行檢驗。,.,17,藥品注冊現場核查管理規(guī)定 關于印發(fā)藥品注冊現場核查管理規(guī)定的通知 國食藥監(jiān)注2008255號 第四節(jié) 補充申請生產現場檢查 第三十條 按照藥品注冊管理辦法第一百一十七條的規(guī)定需進行生產現場檢查的補充申請，凡生產工藝未發(fā)生變更的，申請人應當填寫藥品補充申請表和藥品注冊生產現場檢查申請表，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應當根據其藥品注冊批件組織對樣品批量生產過程

8、等進行生產現場檢查。,.,18,第三十一條 按照藥品注冊管理辦法第一百一十七條的規(guī)定需進行生產現場檢查的補充申請，凡生產工藝發(fā)生變更的，申請人應當填寫藥品補充申請表，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門將申報資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。經審評符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進行生產現場檢查。,.,19,第三十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當組織現場核查組，按照藥品注冊現場核查要點及判定原則實施現場檢查。 核查組在現場檢查時應抽取3批樣品，填寫藥品注冊抽樣記錄單及藥品注冊檢驗通知書，并

9、將樣品、藥品注冊抽樣記錄單、藥品注冊檢驗通知書及相關資料一并送交藥品檢驗所。,.,20,可能涉及生產現場核查的補充申請: -技術轉讓 -變更處方 -變更工藝,.,21,藥物臨床試驗現場核查 第十一條 對于仿制藥申請和補充申請，申請人完成臨床試驗后，應當將臨床試驗資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，并報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當組織對臨床試驗進行現場核查。 第十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門完成藥物臨床試驗現場核查后，應當在規(guī)定的時間內將藥品注冊研制現場核查報告連同藥品注冊管理辦法規(guī)定的其他資料一并送交國家食品藥品監(jiān)督管理

10、局藥品審評中心。,.,22,二. 變更研究的分類和 基本原則,.,23,與補充申請相關的技術文件- 已上市化學藥品變更研究的 技術指導原則（一） -國食藥監(jiān)注2008242號 二OO八年五月,.,24,本指導原則主要用于指導藥品生產企業(yè)開展已上市化學藥品的變更研究。 變更是指對已獲準上市化學藥品在生產、質控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。 這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質量可控性。 變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。,.,25,所涵蓋的變更及變更研究項目:,變更原料藥生產工藝 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 變更藥品制劑的生產工藝

11、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 變更藥品注冊標準 變更藥品有效期和或貯藏條件 變更藥品的包裝材料和容器 改變進口藥品制劑的產地 變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改變 進口的原料藥的產地 變更國內生產藥品制劑的原料藥產地,.,26,-借鑒FDA、EMEA、TGA 的分類方式和技術要求 -總結國內補充申請技術評價的經驗 -結合國內變更研究的現狀 -變更所帶來的“風險”標準和依據,指導原則變更分類的考慮,.,27,國際通行的變更研究原則 按程度分類 對藥品品質無影響的微小變更采用備案方式 對相對放寬設定條件的變更需提供相應的研究資料并進行技術評價證明變更對產品品質沒有產生影響,.,28,國外指導原則

12、的調研：,歐盟EMEA將上市后產品變更分為四種情況，即: TypeIA變更-屬于微小變更，無需進行評價，也稱為“告知并實施”的變更; TypeIB變更-屬于微小變更，但需要進行簡單的評價，屬于“告知、等待并實施”的變更。 I類變更涉及47項補充申請事項，涉及變更處方中輔料、變更質量標準，變更生產工藝等。,.,29,Type II變更- 屬于顯著變更，需經藥品主管當局事先批準后方可實施的變更。 緊急安全性限制（Urgent Safety Restriction）- 主要適用于藥品標簽的即刻變化。 此類變更是指藥品申請人對威脅公眾健康的事件采取的變更程序。,.,30,美國FDA將補充申請分為三類:

13、 顯著變更（A Major Change)-指這種變更對產品質量、純度、效價等有顯著影響，可能涉及產品安全性或有效性，需要經FDA審查批準后方可實施（Prior Approval Supplemnet）。,.,31,中度變更（A Moderate Change )- 一類是至少在實施變更后產品上市銷售前30天向FDA提交補充申請，如果FDA在收到申請后30天內無異議，則該變更可以實施，這一報告類別稱為30天后生效的變更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）。 另一類中度變更是在FDA收到申請的同時即可實施的變更，這一報告類別稱為立即生效

14、的變更（a Supplement - Changes Being Effected）。如果FDA審查后，不批準上述兩種報告類別的中度變更，FDA會在收到申請后30天內通知藥品申請人停止銷售變更后產品。,.,32,微小變更（A Minor Change )- 對產品影響不大，藥品申請人只需要在年度報告（annual report）中詳細闡述這種變更即可。,.,33,澳大利亞TGA關于補充申請的管理模式與EMEA基本一致，變更分為以下三類： A類 變更- 執(zhí)行時只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。 該類變更實際上屬于“告知并實施”的變更，或不需要通知即可實施的變更

15、。,.,34,B類 變更-由申辦人自我評估（self-assessable），執(zhí)行時不需要先經TGA批準，但必須在實施變更后兩個月內通知TGA，B類每種變更必須符合特定的前提條件，對于B類變更研究驗證工作，TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對有關支持性數據進行自我評估。 C類 變更-執(zhí)行前需要先經TGA批準（Prior Approval Requied）。,.,35,FDA、EMEA、TGA的共性： 通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項加以區(qū)劃分類。 對嚴格設定條件下的微小變更、對藥品品質無影響的，申請人按照發(fā)布的指導原則進行自我評估。 對相對放寬設定條件的、更大變更，需根據要求提供

16、相應的研究資料證明變更對產品質量沒有產生影響。,.,36,ICH -建立“變更控制系統(tǒng) ”,ICH-Q7A關于變更控制的規(guī)定: 提出建立變更控制系統(tǒng)，將可能影響藥品生產和質量控制的變更劃分20種類別，并對每一類變更進行系統(tǒng)詳細的評估 建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風險，進一步保證藥品質量,.,37,影響產品質量的變更類別,制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時，首先應對可能影響產品質量的變更類別進行劃分，建議至少要考慮以下20種類別： 1）原料；2)質量標準；3)設施；4)支持系統(tǒng)；5)設備（包括計算機硬件）；6)工藝步驟；7)產品質量、復驗期和有效期；8)標簽和包裝材料；9)遵守cGMP

17、；10)受變更影響的產品；11)法規(guī)影響；12)驗證影響；13)批放行影響；14)驗證的檢測方法；15)計算機系統(tǒng)的變更；16)培訓影響；17）文件變更；18）年度產品審評；19）其他生產場所，委托生產商，股東或合作者；20）變更分類,.,38,通過評估以上所有的變更，企業(yè)可確保所建立的變更控制系統(tǒng)具體而全面。 在變更控制系統(tǒng)運作過程中，應仔細地評估每一個變更對藥品質量的潛在影響，這將有利于企業(yè)在實施變更前充分認識到變更可能帶來的影響，繼而采取有效的控制措施。,.,39,原料 會對原料產生影響的變更可以來自企業(yè)內部，也可以來自企業(yè)外部: - 在某些情況下，企業(yè)內部會改變現有的原料等級或來源，增

18、加或替換原料 - 另外一種情況是原料的供應商告知企業(yè)變更了某種原料 當這類情況發(fā)生時，應啟動變更控制系統(tǒng)，分析原料變更的原因及可能造成的影響,.,40,質量標準 質量標準的變化經常反映在受影響產品的檢驗分析報告單上 質量標準的變化要求企業(yè)對分析、環(huán)境和生物檢測方法進行驗證評估，并提供書面的報告以證明這些變化 同時，變更的質量標準應該告知相關的部門，以確保生產操作規(guī)程得到相應的變更,.,41,設備 在生產過程中使用的設備，應該進行預驗證 一旦設備發(fā)生變更，應該進行有效的變更控制。首先列出設備的具體檢測項目，經QA審核批準后，開始對設備進行檢測調整。 QA應對檢測的結果進行評估，形成完整的評估報告

19、，最后作出是否批準變更的決定。,.,42,工藝步驟 應該對藥品生產工藝進行工藝驗證，然后制定生產工藝規(guī)程。當生產工藝發(fā)生變化時，需要實施再驗證 通過審查工藝參數是否在允許的范圍內，確認工藝流程是否處于受控狀態(tài) 工藝驗證小組負責組織實施工藝變化的再驗證，并評估工藝步驟的變化對產品質量標準等產生的影響，編制驗證報告 驗證報告交由企業(yè)負責人和質量管理負責人或由他們指定的人員進行審查，經批準合格后，方可實施變更,.,43,全面有效的變更控制系統(tǒng)能夠: -降低企業(yè)因變更引起的可避免的風險 -提高變更實施的成功率 -增強企業(yè)管理體制的規(guī)范性和嚴肅性,.,44,主要啟示: 1)補充申請技術指導原則的基本框架

20、 -應對補充申請進行分類管理; 2)建立變更控制系統(tǒng) - 降低因變更引起的風險 保證產品質量,.,45,分類原則: 補充申請注冊事項分為三類： 第一類- 微小變更，對產品質量不產生影響; 第二類- 中度變更，須通過相應的研究驗證工作證明對產品的質量沒有產生影響; 第三類- 較大變更，須通過系列的研究驗證工作證明對產品的質量沒有產生負面影響。,.,46,I類變更：微小變更，風險小 在設定前提條件下的變化， 對產品品質基本不產生影響。 Eg：在不降低試劑、起始原料質量的前提下，變更合成工藝試劑、起始原料的來源 。,.,47,II類變更：中度變更，有一定風險 在限度條件下，對于可能的風險有足夠認識，

21、且通過一定的（藥學）研究工作可以排除風險。 Eg: 在藥品生產工藝沒有根本性改變的前提下，變更藥品生產設備，可能會對變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標產生影響。,.,48,III類變更：較大變更，風險大 對可能存在的風險難以預知或程度難以判定，需要通過系列的研究工作證明變更對產品的品質沒有產生負面影響。 Eg：變更原料藥的合成路線，由路線A變更為路線B-,.,49, 注冊現象分類根據變更中對藥品安全性、有效性和質量可控性影響 -對生產關鍵關節(jié)的影響 如合成工藝是否涉及最后一步中間體？ -對質量和穩(wěn)定性的影響 如不降低產品質量和穩(wěn)定性的包材變更II類 -制劑特

22、性與質量控制風險管理的考慮 如是否屬于無菌制劑、治療指數低的口服制 劑、緩釋制劑等？,.,50,前提條件的設定保證變更前后藥品 質量、有效性一致 -與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標一致 如溶出度/釋放度、原料藥粒度、晶型 -保持質量一致 如雜質的一致性，新雜質？ 如穩(wěn)定性不應下降,.,51,-制劑特性 如是否屬于無菌制劑、治療指數低的口服制 劑、緩釋制劑等？ -關鍵環(huán)節(jié) 如合成工藝是否涉及最后一步中間體？ 如制劑工藝是否涉及關鍵環(huán)節(jié)？ 如注射劑工藝變更是否影響無菌保證水平？,.,52,分類管理是補充申請研究和技術 評價的核心,根據變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響對變更進行分類

23、管理 補充申請研究工作的核心 對變更引起的風險大小進行評估，對風險分級考慮 技術評價工作中需要特別關注 對一些未明確的變更？ 技術分類，風險評估 重點關注、控制風險高的變更 隨認識深入和審評積累，后續(xù)的完善和修訂,.,53,三.變更研究的總體思路,.,54,思路之一:藥品生產企業(yè)是變更研究和研究結果自我評估的主體,藥品生產企業(yè)對產品的研發(fā)和生產、產品的性質等有著最全面和準確的了解; 生產企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對產品的影響; 對每一項變更均應從技術層面給予充分的評估和驗證;,.,55,要求: 藥品生產企業(yè)在對變更前后樣品質量、穩(wěn)定性、生物學等方面進行全面研究驗證的基礎上，還需注意對

24、研究結果進行全面的分析: 評價變更對產品品質的影響，即- 變更前后產品質量是否等同， 臨床治療是否等效。 需特別注意加強對研究結果的自我評估。,.,56,思路之二:全面、綜合評估變更對藥品質量、安全性、有效性的影響,藥品研制和生產各環(huán)節(jié)是緊密關聯(lián)的，某一項變更不但可能對藥品質量產生影響，甚至會對安全性和有效性帶來全面的影響。 有時，變更對產品的影響僅通過體外研究結果尚無法準確判定，需進一步深入研究、綜合評估變更對藥品質量、安全性、有效性的影響。 這也是變更研究工作的出發(fā)點,.,57,明確變更目的 評估變更程度 關注關聯(lián)變更 驗證變更對藥品質量、安全性、有效性的影響,變更研究的關注點-,.,58

25、,明確變更目的 變更的原因 擬變更的項目及內容 變更的合理性、可行性,.,59,評估變更程度 變更的項目和內容 “風險分析”變更可能對藥品品質產生的影響 依據限定條件評估變更程度 設計驗證方案和試驗,.,60,關注關聯(lián)變更 產品某一項變更所引發(fā)的其它變更 對各項變更分別進行分析和評估 尤其是關注對于藥品品質影響程度最大的變更 “風險評估的最大化”,.,61,驗證變更對藥品質量、安全性、有效性的影響 分析變更對產品質量、安全性、有效性可能產生的影響 依據變更內容和程度設計驗證方案 發(fā)生關聯(lián)變更時，需要注意驗證研究的全面性,.,62,驗證并評估變更前后產品質量等同、臨床治療等效 如變更對產品質量、

26、安全性和有效性有明顯影響，需要進行系統(tǒng)研究，證明所實施的變更不會對產品品質產生負面影響,.,63,實例1：XXXX片劑 變更目的：主藥對水分比較敏感，解決生產及貯存過程中主藥降解問題 變更項目：生產工藝 原工藝物料混合、制粒、干燥、整粒分別采用四種設備進行，現均在Forberg一步混合干燥器中進行，大幅縮短干燥時間，減少主藥的降解,.,64,關聯(lián)變更： （1）變更藥品處方，改變原處方中輔料的用量 （2）變更注冊標準，修訂有關物質檢查和含量測定方法，修訂有關物質檢查限度，增訂水分檢查等,.,65,變更程度 （1）工藝變化： 生產設備改變和生產過程（如混合時間、干燥時間）的變化屬于II類變更；干燥

27、方式等的改變屬于III類變更 （2）處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計算在4以下，屬于II類變更的范疇 （3）標準變化：修訂有關物質檢查限度、增訂水分檢查等屬于II類變更；修訂有關物質檢查和含量測定方法等屬于III類變更,.,66,驗證研究 （1）對變更后生產工藝的驗證和評估，結果顯示變更后工藝穩(wěn)定，片劑質量符合要求 （2）有關物質、含量測定方法的驗證，結果顯示修訂后的方法更為合理 （3）變更前后產品溶出曲線比較，結果顯示溶出行為基本一致 （4）新工藝產品的穩(wěn)定性研究，結果顯示產品穩(wěn)定性未發(fā)生改變,.,67,結合其它驗證研究工作分析： 工藝變更有利于提高產品質量 標準變更可以更好地控制產品

28、質量 變更前后產品體外溶出行為基本一致；穩(wěn)定性等沒有明顯改變 變更對產品品質沒有產生負面影響,.,68,實例2.定量吸入氣霧劑中將CFCHFA 變更目的：新型拋射劑氫氟烷烴(HFA)不含氯，不破壞大氣臭氧層，從環(huán)保角度,對全球氣候變暖的影響明顯低于氯氟烷烴 (CFC) 變更項目： 1)變更處方中拋射劑的用量 由于CFC和HFA在溶解性和蒸氣壓上的明顯差異，在變更拋射劑時需要對氣霧劑的處方進行必要的研究和篩選，優(yōu)化拋射劑的用量; 2)因拋射劑種類的變更,溶液型氣霧劑，可能會使主藥的分散狀態(tài)發(fā)生變化，為保證藥物能完全溶解，需要在處方中添加適當的助溶劑，如丙二醇等。此類變更屬于II類變更，不僅需要對

29、處方工藝、質量研究進行詳細的研究，而且可能需要臨床試驗數據支持變更后產品的療效;,.,69,3） 灌裝工藝 因兩種拋射劑在蒸氣壓上的差異，需在灌裝工藝上做出適當的調整。需要對變更后的產品進行完整的實驗研究說明工藝的變化是否在會對質量產生影響; 4） 質量研究和質量標準 由于拋射劑蒸氣壓和溶解性能的差異，在產品的質量上最直接的表現就是每撳主藥含量、霧滴粒度分布以及噴霧模式的差異，而這些差異對于吸入氣霧劑的療效可能產生明顯的影響，所以拋射劑變更后需要對產品的質量進行全面的研究，并根據研究結果對質量標準進行適當的修正;,.,70,5）療效的變化 由于HFA-氣霧劑的蒸氣壓較CFC-氣霧劑高，HFA-

30、氣霧劑噴射速度即使比CFC-氣霧劑降低1/3，亦可產生更細的霧滴，霧化粒子的MMAD僅為13m，減小了霧滴在口咽部的沖擊與被截留量，使其在氣道中的沉積范圍更廣，且更傾向于沉積在肺的周邊部位，達到大中小氣管, 因而HFA-氣霧劑輸送到肺部的有效藥物量比CFC-氣霧劑高，有可能減小給藥劑量。 因此需對新制劑在體內的分布、代謝、安全和有效性進行重新評估; 6) 由此帶來的穩(wěn)定性和容器相容性等方面的研究和考察工作。,.,71,思路之三:關于研究用樣品的考慮,已上市化學藥品變更發(fā)生在產品獲準上市后的生產階段，研究驗證應采用- 中試以上規(guī)模的樣品。,.,72,變更前后產品質量比較研究（如溶出度、釋放度比較

31、實驗）- 一般采用變更前3批生產規(guī)模樣品和變更后13批樣品進行。,.,73,變更后樣品穩(wěn)定性試驗- 一般采用13批樣品進行36個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產規(guī)模樣品穩(wěn)定性數據進行比較。 穩(wěn)定性試驗產品具體批次和考察時間需根據變更對產品品質的影響程度、產品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗結果提示產品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間。 對于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗考察項目還需符合相關技術要求。,.,74,總體思路,結構不能改變 質量不能降低 穩(wěn)定性不能降低,.,75,四. 原料藥制備工藝變更的幾種情況,.,76,地位 原料藥的制備工藝研究是藥物研究和

32、生產的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎，藥品質量形成的重要環(huán)節(jié)。 作用 設計并打通工藝路線，制備目標化合物 優(yōu)化工藝路線，提高產品質量，降低生產成本 實現從實驗室研究向工業(yè)化生產轉化，并在工業(yè)化生產條件下生產出質量符合要求的產品 為制劑生產提供品質優(yōu)良的原料,原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產中的地位,.,77,關聯(lián)關系,原料藥 制備工藝,質量研究,結構確證,安全有效性,制劑處方工藝,穩(wěn)定性研究,.,78,工藝變更的必然性 獲取目標化合物是制備工藝研究的首要目標，實現工業(yè)化生產是研究的終點目的 圍繞質量和成本，不斷優(yōu)化工藝路線 中試放大研究，保證工業(yè)化生產工藝的可行、可控和合理 通過對工藝數據的積

33、累和分析，建立產品質量的過程控制體系 產品自身要求的提高和變遷 外部環(huán)境要求的不斷提高,.,79,工藝變更的目的 保證產品質量:圍繞質量，工藝不斷優(yōu)化調整 擴大再生產:設備調整，工藝條件變化。 商業(yè)利潤：降低成本，提高收率，增加利潤，提高產品競爭力。 國家政策：環(huán)保和勞保 專利保護：避免專利侵權，申報專利保護工藝路線 ,.,80,（1）工藝路線的變更： 由于采用新工藝路線、新技術，使得制備工藝發(fā)生變化, 目的: -提高產品質量; -降低成本, 擴大生產, 增加利潤; -環(huán)保和勞保的需要; -避免專利侵權的需要;,.,81,實例1. d生物素(維生素H) -提高產品質量 原工藝化學拆分合成法 改

34、進后的工藝不對稱催化,.,82,實例2. 黃連素 -提高產品質量,原合成線路較長，且產品純度不好，不適宜工業(yè)化生產。 后采用新的工藝路線, 設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功, 產品純度大大提高。,.,83,實例3. 紫杉醇 -降低成本, 擴大生產, 增加利潤,紫杉醇：二萜類化合物 最早由太平洋紅豆杉Taxus brevifolia的樹皮中分離 廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥 目前主要來源于紅豆杉屬植物,.,84,理化性質,英文名：Paclitaxel, Taxol 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mgml 穩(wěn)定性： p

35、H48 穩(wěn)定； pH 8 易分解； 在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；,.,85,紫杉醇研發(fā)過程,本品為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物 20世紀90年代抗腫瘤藥的三大成就之一 湯姆森科技桂冠獎,.,.,86,市場需求,抗癌一線用藥 銷售額年增長率5億美元 理論需求量 2g /人, 500萬人/年 1000kg/年 實際銷量 350 kg/年,紫杉醇供需相差十分懸殊,圖1：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）,圖2：國際紫杉醇銷售額（億美元）,.,87,紫杉醇開發(fā)的關鍵問題,上游產業(yè)藥源問題 下游制劑產業(yè) 藥效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性,.,88,藥源問題,紅豆杉 國家一級

36、保護野生植物，全球十大瀕危物種之一 生長緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵樹=10噸樹皮=1kg Taxol=500病人,.,89,藥源問題解決辦法（一）,人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗 尋找紅豆衫的替代物 從紅豆杉非樹皮部位提取 其他產紫杉醇的非紅豆杉植物,優(yōu)點：生長周期縮短 簡便、直接,缺點：1、紫杉醇含量低 生長緩慢 2、提取工藝復雜,.,90,藥源問題解決辦法（二）,化學合成 全合成 1994年獲得成功 現有六種途徑 半合成 以10-DAB和Baccatin 作為半合成原料獲得紫杉醇

37、 新方法用10-DAT,缺點：合成過程相對復雜 （11步化學轉化和7步分離）,缺點：1、合成過程煩瑣復雜，幾十步 2、費用高，化學試劑昂貴 3、總收率太低（2%）,優(yōu)點：1、原料枝葉含量豐富、 提取相 對容易，充分利用再生資源 2、產率高 3、最具實用價值可以工業(yè)化生產 4、獲取紫杉醇構效關系信息，進行結構改造,.,91,藥源問題解決辦法（三）,生物方法 組織和細胞培養(yǎng) 微生物發(fā)酵 生物合成,優(yōu)點：1、擺脫自然因素，可長期穩(wěn)定生長 2、適應市場、方便調節(jié) 3、成分簡單，有利于分離純化 4、成本低、生長周期短 5、為半合成提供原料 6、有望工業(yè)化生產,.,92,未來發(fā)展方向,紫杉醇生產 植物細胞

38、培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產方法 Bristol-Myers Squibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎 - 植物細胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol,.,93,實例4.透明質酸鈉 -降低成本, 擴大生產, 增加利潤,透明質酸鈉,又稱玻璃酸鈉（ hyaluronic acid, HA）,是一種線性大分子黏多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的雙糖單位反復交替連接構成。 HA廣泛分布于動物和人體結締組織細胞外基質中，在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高。 它在溶液中呈現無規(guī)則卷曲狀態(tài)并具有獨特的流體力學特性賦予其重要的物理特性，即高度粘彈性、可塑性、滲透性和良好的生物相容

39、性。,.,94,在臨床中的應用,1 . 在眼科方面的應用 1.1 在眼用制劑中的應用 作為藥物載體,可使藥液在眼內的滯留時間明顯延長，可減少用藥次數，療效顯著提高。 由于HA的保濕性和潤滑性，明顯緩解了眼部的干、痛、癢、澀等臨床癥狀。,.,95,1.2 在眼科手術中的應用 涂布于角膜內皮，形成保護膜，可保護角膜內皮免受手術過程中的器械損傷; 減緩手術過程器械及晶體的運動速度，減少可能造成的組織損傷;粘附于較小的出血點可起到止血作用;為手術者提供了清晰的手術視野。 1.2.1 青光眼手術 1.2.2 白內障手術 1.2.3 眼外傷 1.2.4 視網膜玻璃體手術 1.2.5 角膜移植術,.,96,

40、制備成本較高: 化妝品級HA每公斤約需5000美元; 醫(yī)療用品級HA每公斤則高達200000美元。,.,97,新的生產工藝之一 微生物發(fā)酵法:,以獸疫鏈球菌（Streptoccus zooepidemicus）變異株為出發(fā)菌株, 利用現有資源玉米淀粉為原料，經糖化后制取粗葡萄糖液為發(fā)酵液，再從發(fā)酵液分離純化得HA。 2.3噸左右的玉米淀粉，產量可以達到30kg，綜合成本為1萬元/公斤。 目前我國有十幾家生產企業(yè)采用微生物發(fā)酵法生產HA ，主要有: 山東福瑞達生物化工有限公司、浙江瑞邦制藥廠、上海聚源生物科技有限公司、江蘇無錫柯蘭精細化學品廠、山東東營東辰集團公司、江蘇吳江振興生物制品廠、杭州嘉

41、偉生物制品有限公司、重慶團結生化制品有限公司等等。,.,98,新的生產工藝之二 人工合成法:,使用生物高分子合成“透明質酸氧氮雜環(huán)戊烯衍生物”，然后添加水和降解酶（羊或牛的精巢透明質酸酶），制造出衍生物和酶的復合體，清除其中的酶，就合成了HA粗品，再進行沉淀、分離和精制。 人工合成的HA與天然HA在質量上沒有差別。,.,99,新的生產工藝之三 基因重組法:,基因工程生產HA是一種非常先進的方法。將帶有HA遺傳信息的基因植入微生物體內，并使之發(fā)生作用。 此方法生產HA還只是有少數廠家能夠做到，也不很成熟。 但此法將是未來生產HA的大趨勢，成本會降低，質量會提高。并可在生產過程中對HA分子量進行控

42、制，制造出特定分子量的產品，使產品更加細化，適合于各行業(yè)比較專業(yè)的應用。,.,100,實例5. 左氧氟沙星- -降低成本, 擴大生產, 增加利潤,系氧氟沙星的光學活性左旋異構體。 該品高效低毒，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，組織分布和水溶性良好，臨床上用于治療敏感性細菌所致的人體各系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。,.,101,原合成工藝: 路線步驟長,收率低,.,102,中科院上海有機化學研究所、上海三維制藥有限公司對目前國內通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進: 采用微生物或酶作用下的拆分法一步確定光學異構體。 -利用酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學異構體優(yōu)

43、先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。,.,103,經SFDA新藥審評委員會審評，認為該產品在技術上有獨到之處，產品質量更高，同意按重大工藝改進批準生產。 獲得2002年上?？茖W技術進步二等獎。,.,104,實例6. a-溴代異丁酸叔丁酯 -環(huán)保和勞保的需要,.,105,哈藥集團制藥總廠- 頭孢他啶中間體a-溴代異丁酸叔丁酯的 新合成方法,將原來的“溴代-?；?酯化”工藝方法進行了改進，提出了“?；?酯化-溴代”的新工藝方法： 首先用基礎原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應得到a-溴代異丁酸叔丁酯。 用該新工藝合成的a

44、-溴代異丁酸叔丁酯, 優(yōu)化了反應條件，減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染，最終收率達到88.1。,.,106,實例7. 奧氮平的合成工藝- -避免專利侵權的需要,美國伊萊利利公司于1991年4月申請該品中國專利路線ZL91103346.7, 披露的奧氮平的合成工藝如圖1; 國內XX制藥有限公司在SFDA申報的奧氮平的合成工藝如圖2; 2003年4月美國伊萊利利公司曾狀告XX制藥有限公司侵犯其專利權。,.,107,圖1.專利路線,.,108,圖2. 非專利路線,2020/6/23,.,109,.,110,國內XX制藥有限公司采用的兩步反應與伊萊利利公司的的一步反應相比，有明顯的實質性

45、差別: a. XX公司關于奧氮平的制備方法是在一個三環(huán)結構中的仲氮位置加入了一個保護基團（芐基），對此位置的氮進行保護，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學反應，使副產物明顯減少。這是個新的、不同于伊萊利利公司的專利中描述的方法; b. 引入新的基團對仲氮部位進行保護，起始物也已不同; c. 新產物與N-甲基哌嗪反應時，由于雜質的減少使得N-甲基哌嗪的投料變得準確，減少了浪費,避免影響其質量和藥效，或有其他不良影響。,.,111,(2) 所用起始原料、試劑、有機溶劑的質量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產時，由于供應商的變化，使得起始原料或試劑的質量發(fā)生變化，因此可能需要調整工藝條件。,.,112,小試與工藝放

46、大的差異,.,113,突出問題: 采用特殊的專用中間體,- 外購的化工產品 a. 將原批準工藝的前面步驟轉到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報單位通過精制或一兩步反應制得成品； b. 購買其他公司按化工產品生產的中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備； c. 委托其他企業(yè)生產中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。,.,114,外購中間體的合成路線（包括反應試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致; 直接關系到工藝變更前后中間體的質量（如雜質的種類/個數、雜質的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響

47、到終產品的質量; 有時也將關系到質量研究中項目設置及方法學研究驗證等工作的合理性。 對上述問題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對產品的評價。,.,115,SFDA 從2006年下半年開始進行了專項部署- 全面開展藥品生產工藝和處方的核定工作。 (7月6日7日全國食品藥品監(jiān)督管理工作座談會),.,116,藥品監(jiān)管部門通過生產環(huán)節(jié)檢查和專項調查發(fā)現: 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產的問題，以及本企業(yè)不進行完整工藝生產，擅自采購半成品； 變更工藝、處方、標準不按規(guī)定申報； 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產藥品等。 給藥品質量帶來安全隱患。,.,117,（3）工藝路線的條件發(fā)生變化 由于工業(yè)化

48、生產的需要，反應容器的變化，引起攪拌條件、加熱條件、反應時間等的變化，勢必影響到反應條件的變更 。,.,118,.,119,（4）其他變更： 更換產地：由于更換生產地點，原料藥的制備工藝需要進行再驗證。 放大生產：由于放大生產的需要，所用的生產設備、試劑的規(guī)格，會進行相應的改變,反應條件需要進行調整。,.,120,如采用不同的反應釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內置排管或蛇管的方式來調整傳熱面，另一方面也需要調整反應的條件，調整反應時間、溫度、攪拌等來實現。,.,121,實例: 匹伐他汀鈣制備工藝 09A-8 09A-9,.,122,此步系立體選擇性反應, 需超低溫(-78 )來控制產品

49、的光學純度。 放大生產中, 擬采用20L玻璃夾套反應釜作為反應器, 采用超低溫冷卻循環(huán)泵, 對反應釜夾套提供-78冷卻循環(huán)液。 需驗證- 該反應裝置是否可滿足生產放大的要求, 是否會影響反應的時間和產品的質量。,.,123,四.原料藥工藝變更研究的主要思路,.,124,主要思路,原料藥生產工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結構、質量及穩(wěn)定性等方面的影響。 原料藥生產工藝變更可能會引起雜質種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質的改變，進而對藥品質量產生不良影響。,.,125,一般認為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對原料藥質量的影響可能也就越大。 由于最后一步反應前的生產工藝變更一

50、般不會影響原料藥的物理性質，生產工藝變更對原料藥質量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應前來判斷。,.,126,關注之一: 化合物結構的變化 重點- 骨架結構是否一致 構型是否變化 混旋異構組合：異構體比例是否變化 結晶水或結晶溶劑：是否發(fā)生了變化,.,127,例如: 遇到熔點不一致時，提示生產工藝是否相同? 特別是重結晶工藝是否相同? 產品是否含結晶水? 是否有多晶型問題?,.,128,例如: 一個藥物有兩個手性中心，可能產生非對映異構體（S，R）和（R，S），對映異構體（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入的，因此，對于不同的工藝條件會產生不同的異構

51、體，引起異構體的比例發(fā)生變化。,.,129,關注之二: 產品質量不能降低 雜質譜 有關物質：原料（試劑）雜質、中間體、副產物、異構體、降解物 殘留溶劑 無機雜質：熾灼殘渣、重金屬、特定離子（酸根） 物理性質 粒度 晶型 含量 純度 組份 共存物,.,130,（1）雜質譜的變化情況 a. 有機雜質（起始原料、試劑引入的雜質，反應副產物、異構體、降解物等） b. 有機溶劑 c. 無機雜質(熾灼殘渣、重金屬、特定離子),.,131,a. 有機雜質： 重點考察- 是否產生新的雜質 雜質水平發(fā)生變化情況,.,132,雜質譜分析：種類、來源、結構、含量 雜質對比風險控制的有效舉措 新出現的雜質、超量雜質

52、方法統(tǒng)一 代表性批次和規(guī)模 雜質狀況趨優(yōu)化安全性保證的前體、減少變更研究的復雜性 雜質變化的必然性工藝變更導致工藝雜質（原料（試劑）雜質、中間體、副產物、殘留試劑和溶劑）的必然變化,.,133,雜質分析方法 分析工藝特點，推斷可能的雜質變化，考察驗證原分析方法對工藝變更后的適用性。 必要時依據雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求，修訂或建立新的雜質分析方法。,.,134,工藝變更前后雜質狀況等同 變更后中間體中未檢出0.1%以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于化學藥物雜質研究的技術指導原則規(guī)定的質控限度； 已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍

53、內；,.,135,實例1:布洛芬工藝,采用新工藝后-新雜質命名： 1-（4-異丁苯基）乙醇,.,136,副產物,毒物數據庫中 警惕結構,實例2. 原料藥XXX,為繞開專利, 變更了制備工藝路線。 雜質譜分析-可能會產生具遺傳毒性警惕結構單元的副產物：,.,137,需要作的研究工作: 鑒定新雜質結構 采用適宜的分析方法,并進行方法學的驗證; 根據文獻資料對該雜質的安全性數據進行分析評價 確定該雜質的含量限度,并在質量標準中進行控制,.,138,b. 有機溶劑： 根據變更后的工藝考慮有機溶劑的變化情況。 如果有機溶劑種類增加，需要提供相應的研究資料。,.,139,c. 無機雜質： 分析無機雜質的變

54、化情況; 重點-重金屬、熾灼殘渣、特定離子等。,.,140,無機雜質多由生產過程中引入，一般包括以下幾種途徑： a、起始原料引入，特別是復雜的原料（有機物），可從該起始原料的合成路線、中間體檢測報告得出信息； b、反應過程中的副產物或未反應完全的試劑，如：鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等； c、生產過程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，則可能引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質。,.,141,雜質限度： 變更前后雜質水平比較需采用統(tǒng)一的方法進行; 一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產品結果進行比較。,.,142,當結果符合以下條件時，則可認為工藝變更前后雜質狀況等同：

55、,（1）變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于化學藥物雜質研究的技術指導原則規(guī)定的質控限度； （2）已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內； （3）新使用的溶劑殘留量符合化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則的有關規(guī)定； （4）新的無機雜質符合雜質研究的技術指導原則的有關要求。,.,143,（2）物理性質(粒度、晶型等)的變化情況 原料藥的精制工藝與原料藥的物理性質密切相關 重點: 粒度、晶型 (包含水合物、溶劑化物及無定形物) 其他物理性質 如: 堆密度等 一般以最后一步反應中間體作為分界線。在此之前的變更對原料藥

56、的物理性質的影響較小,.,144,重點關注之一 聚集狀態(tài)-“晶型”的變化 晶型是藥物的重要固態(tài)特征之一。 藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學和物理性質。如不同的熔點、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學和機械性質、蒸汽壓等。,.,145,因工藝變更,帶來晶型變化,應滿足以下條件: 1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產的每批樣品晶型一致; 2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內質量符合要求; 3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應當與原研產品生物等效; 4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原產品。,.,146,對于各晶型都易溶于水的藥物- 研究重點: 新晶型原料

57、藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控; 原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求; 對于難溶性的藥物,若制劑為固體或半固體制劑 研究重點: 晶型不同是否會對生物利用度產生影響; 是否會對臨床安全有效性產生影響;,.,147,重點關注之二 質量特征-“ 粒度”的變化 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥,其粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性有較大的影響, 應檢查原料藥的粒度和粒度分布, 并規(guī)定其限度。,.,148,變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產品進行比較 如結果顯示晶型及粒度等符合標準要求, 則可認為變更前后原料藥物理性質等同,.,149,（3)含量(純度、組份、共存物)變化情況 植物提取、生物合成、合成多肽 純度含量高低、工藝優(yōu)劣 組份種類變化、比例范圍 共存物工藝水平、產品質量,.,150,