傳出神經(jīng)藥物

1、1,.,第二篇 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理,神經(jīng)系統(tǒng)：由腦、脊髓和它們所發(fā)出的神經(jīng)組成 腦和脊髓是神經(jīng)系統(tǒng)的中樞部分，叫做中樞神經(jīng)系統(tǒng) CNS 神經(jīng)系統(tǒng)=外周神經(jīng)+中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS CNS在機(jī)體生理活動(dòng)中發(fā)揮主導(dǎo)和協(xié)調(diào)作用 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并對外環(huán)境及時(shí)作出反應(yīng), (在人類)主宰著高度的智能及復(fù)雜行為結(jié)構(gòu)和功能遠(yuǎn)比外周神經(jīng)復(fù)雜,2,.,第二篇 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理,中樞神經(jīng)：人體的中軸，腦神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)索或腦和脊髓 外周神經(jīng)（周圍）：一端與中樞神經(jīng)系統(tǒng) ，另一端通過各種末梢裝置與機(jī)體其他器官、系統(tǒng)相聯(lián)系。,外周神經(jīng),傳入神經(jīng)：感覺 傳出神經(jīng)：,3,.,第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與

2、功能,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)：一級神經(jīng)元 自主神經(jīng)：二級神經(jīng)元,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)：軀體 自主(植物)神經(jīng)：內(nèi)臟,傳出神經(jīng),交感神經(jīng)、 副交感神經(jīng),自主神經(jīng),4,.,中樞神經(jīng)系統(tǒng),N2骨骼肌,腺體/平滑肌/心,運(yùn)動(dòng)神經(jīng), 心/血管/平滑肌 汗腺 腎上腺髓質(zhì),交感神經(jīng),副交感神經(jīng),膽堿能神經(jīng)，釋放ACh,去甲腎上腺素能神經(jīng)，釋放NA,傳出神經(jīng)分類,N1,5,.,第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類,一、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類 膽堿能神經(jīng)：乙酰膽堿（Ach） 運(yùn)動(dòng)、 交感和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維、 副交感節(jié)后纖維 （去甲）腎上腺素能神經(jīng)： 去甲腎上腺素（NA, NE）交感神經(jīng)節(jié)后纖維,6,.,一、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類,多巴胺能神經(jīng) :

3、 支配腎臟血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維 非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（NANC）: 腸神經(jīng)系統(tǒng)的某些神經(jīng)纖維。遞質(zhì)（肽類 ，嘌呤類）,7,.,Enteric nervous system,腸神經(jīng)系統(tǒng),8,.,二、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)與受體,貯存：與ATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡 釋放：神經(jīng)沖動(dòng) Ca2+內(nèi)流 囊泡移向前膜、 融合 釋放入突觸間隙受體 消除：主要方式：膽堿酯酶水解（105分子min ）； 次要方式：再攝取,1. 乙酰膽堿（ ACh ）,合成：乙酰輔酶A + 膽堿 ACh,膽堿乙酰化酶,9,.,2、膽堿受體,M受體:（毒蕈堿型） 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器 M1:交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)和胃壁細(xì)胞；神經(jīng)

4、興奮和胃酸分泌 M2:心肌、平滑肌器官；心臟收縮力和心率降低； M3:腺體，血管平滑肌，血管內(nèi)皮，中樞神經(jīng)元；引起平滑肌松弛和腺體分泌 M4：中樞神經(jīng)元，迷走神經(jīng)末梢 M5：血管內(nèi)皮（中樞血管），中樞神經(jīng)元,10,.,2、膽堿受體,N受體:（煙堿型）神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞 N1: 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，表現(xiàn)為神經(jīng)節(jié)次一級神經(jīng)元興奮的繼續(xù)傳遞 N2：骨骼肌細(xì)胞，表現(xiàn)為骨骼肌細(xì)胞外鈣內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，肌肉收縮,11,.,三、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)與受體,1. 去甲腎上腺素,合成: 酪氨酸(原料) 多巴 多巴胺 NA 貯存:與ATP嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡 釋放:胞裂外排 消失: 再攝取: 攝取1 神經(jīng)系統(tǒng) (

5、75-90%); 攝取2 非神經(jīng)系統(tǒng)(15-25%),酪氨酸羥化酶（限速酶）,多巴脫羧酶,多巴胺羥化酶(囊泡),12,.,1. 去甲腎上腺素,釋放：與 ACh 相似 消除：攝取1：前膜，7590%，貯存型攝取 攝取2：后膜， MAO， COMT， 代謝型攝取 ， MAO：單胺氧化酶， COMT：兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶,13,.,傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì),遞質(zhì)(合成限速酶 / 作用終止的主要方式) Ach: 膽堿乙酰化酶/膽堿酯酶水解 NA: 酪氨酸羥化酶/攝取 (1-再利用，2-酶解),14,.,2. 腎上腺素受體：,腎上腺素受體 1:突觸后膜；血管平滑肌，瞳孔開大肌，心臟和肝臟。血管收縮，胃腸道平滑

6、肌松弛，唾液分泌，肝糖原分解。哌唑嗪阻斷。 2:突觸前膜；肝細(xì)胞，血小板，脂肪細(xì)胞和血管平滑肌。遞質(zhì)釋放抑制，血小板聚集和胰島素釋放抑制，血管平滑肌收縮?？蓸范?dòng)，育享賓阻斷。,15,.,2. 腎上腺素受體,腎上腺素受體 1:心肌，腎小球旁細(xì)胞；心率和心收縮力增加；普萘洛爾阻斷 2:支氣管和血管平滑肌；支氣管擴(kuò)張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛、肝糖原降解和肌肉顫動(dòng)等，普萘洛爾阻斷 3:脂肪細(xì)胞；引起脂肪分解,膽堿受體與腎上腺素受體在許多組織中共存，數(shù)量和活性有主次之分,16,.,其 他（多巴胺受體）,多巴胺受體，D在中樞，D1在外周（腎血管平滑?。?，D2突觸前膜和平滑肌效應(yīng)細(xì)胞器上，D3在中樞，

7、D4中樞和心血管 突觸前膜和突觸后膜的受體對藥的敏感，親和力不同，生理功能也不同,17,.,第三節(jié) 傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)及機(jī)制,去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮: 機(jī)體運(yùn)動(dòng)、觀察及應(yīng)激（心臟興，血管收，血壓 ，支氣管和胃腸道平滑肌松，瞳孔大） 膽堿能神經(jīng)興奮: 機(jī)體對外界的反應(yīng)下降，進(jìn)行休整和積蓄能量（心臟抑，血管擴(kuò)，血壓，支氣管和胃腸道平滑肌收，瞳孔?。?去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮 膽堿能神經(jīng)興奮,一、傳出神經(jīng)的生物效應(yīng),拮抗,中樞神經(jīng)系統(tǒng)：互相調(diào)節(jié)和制約,18,.,二、受體分布,心臟： 受體，M受體 血管： 受體，受體 平滑?。夤芎椭夤埽改c道，子宮和膀胱）： 受體， M 眼睛： M 腺體（汗腺，

8、唾液腺）： M 代謝： ,19,.,傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能,20,.,第四節(jié) 藥物作用方式和分類,直接與受體結(jié)合 激動(dòng)劑：激動(dòng)受體 拮抗劑：不激動(dòng)受體，妨礙遞質(zhì)與受體 影響遞質(zhì)合成：很少，工具藥； 影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)化：抑制Ach被膽堿酯酶水解（NA被MAO或COMT滅活），間接擬膽堿藥 影響遞質(zhì)貯存與釋放：影響貯存，利血平抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢對NA的主動(dòng)攝取，使囊泡中NA；麻黃堿促NA，氨甲酰膽堿促Ach；胍乙啶抑制NA,21,.,常用傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類,22,.,第六章 膽堿受體激動(dòng)藥 和作用于膽堿酯酶藥,M、N激動(dòng)： Ach，卡巴膽堿 M 激動(dòng)：毛果蕓香堿，有臨床用途 N 激動(dòng)：煙堿,

9、第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥(擬膽堿藥),作用機(jī)制: 直接作用擬膽堿藥：激動(dòng)膽堿受體 間接作用擬膽堿藥：抑制膽堿酯酶活性,23,.,M、N受體: 乙酰膽堿 (ACh),神經(jīng)遞質(zhì) 不穩(wěn)定 不易透過血腦屏障 選擇性低 作用廣泛 副作用多（無臨床價(jià)值） 季銨基團(tuán)和酯基團(tuán):關(guān)鍵，酯鍵,24,.,(ACh)藥 理 作 用,M樣作用: 膽堿能神經(jīng)全部節(jié)后纖維興奮 減少消耗貯存資源 心率血管擴(kuò)心肌收縮力血壓胃腸道、泌尿道蠕動(dòng)支氣管平滑肌收，腺體分泌，眼瞳孔收 N 樣作用 N1受體：全部自主神經(jīng)節(jié)興奮； 興腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞腎上腺素釋放，胃腸道、膀胱等器官的平滑肌收縮，腺體分泌，心肌收縮力，小血管收縮，血壓 N2受

10、體：骨骼肌興奮產(chǎn)生收縮，（大劑量）痙攣 中樞作用: 無（ACh不易透過血腦屏障） (擬膽堿藥學(xué)習(xí)記憶 | M膽堿受體阻斷藥鎮(zhèn)靜全麻),25,.,M受體激動(dòng)藥：毛果蕓香堿,叔胺化合物 人工合成 水溶液穩(wěn)定 激動(dòng)M膽堿受體 眼及腺體作用強(qiáng) 心血管系統(tǒng)作用弱,26,.,藥理作用: 眼,縮瞳：括約?。ōh(huán)狀?。┦湛s 調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓（循環(huán)暢通）,27,.,藥理作用毛果蕓香堿,腺體: 分泌增加 汗腺和唾液腺最為明顯 促進(jìn)胃腸道粘液腺及胰腺的分泌 平滑肌: 收縮 消化道平滑肌: 收縮力和張力增加(大劑量:痙攣) 呼吸道平滑肌: 使氣管收縮(哮喘病人有危險(xiǎn)) 子宮、膀胱、膽囊等,28,.,臨床應(yīng)用毛果蕓香

11、堿,眼科: 迅速，維持時(shí)間中等 青光眼 開角型/閉角型 前房角間隙擴(kuò)大，房水回流通暢 縮瞳(虹膜炎） 對抗擴(kuò)瞳藥的作用 防止炎癥時(shí)虹膜與晶狀體粘連 （和阿托品）,29,.,氨甲酰甲膽堿,僅作用于M受體 穩(wěn)定, 不易被破壞 高胃腸道及膀胱平滑肌選擇性 術(shù)后腹氣脹與尿潴留,N受體激動(dòng)藥：煙堿 （劇毒，雙相作用）,30,.,第二節(jié) 膽堿酯酶抑制藥,乙酰膽堿酯酶 真性膽堿酯酶 特異性膽堿酯酶 突觸后膜 紅細(xì)胞和肌組織 水解ACh快（6105分子）,膽堿酯酶,31,.,膽堿酯酶抑制劑,酯類 與膽堿酯酶親和力(比ACh大）氨基甲?；憠A酯酶 水解慢或不易分解；水解后，酶活性恢復(fù) 兩大類 可逆性: 有開發(fā)及

12、臨床使用 新斯的明/毒扁豆堿/吡斯的明/依酚氯銨/安貝氯銨/加蘭他敏/他克林/多奈哌齊等 難逆性：毒/無臨床價(jià)值,32,.,易逆性抗AChE藥的一般特性,眼：結(jié)膜充血，瞳孔 ，調(diào)節(jié)痙攣，眼內(nèi)壓 胃腸道：胃收縮，胃酸分泌，拮抗阿托品的胃張力，增強(qiáng)嗎啡對胃興奮，促腸道蠕動(dòng) 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：小劑量骨骼肌收縮力，大劑量Ach堆積，肌肉震顫 心血管：對心臟負(fù)性頻率、傳導(dǎo)、肌力作用，輸出量 ，心率 ，收縮力 其他：腺體分泌（支氣管，淚，汗，唾液）,33,.,易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明,藥動(dòng) 口服吸收少而不規(guī)則 起效快（po 30min； iv 5-15min） 維持1-3h 不易通過血腦屏障 部分經(jīng)

13、血漿酯酶水解 部分以原形經(jīng)腎排泄,人工合成品，具有季銨基團(tuán),34,.,新斯的明：作用與機(jī)制,ACh積聚 膽堿酯酶長時(shí)間受抑制 與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上N2受體結(jié)合 骨骼肌 胃腸道和膀胱平滑肌 心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌 腺體分泌，氣管收縮，血壓降低及瞳孔收縮 神經(jīng)節(jié)：低劑量興奮；高劑量抑制,強(qiáng)度減弱,間接作用的擬膽堿藥（膽堿能神經(jīng)完好）,35,.,新斯的明：臨床應(yīng)用,重癥肌無力（眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，呼吸困難） 膽堿受體受損 骨骼肌進(jìn)行性無力 口服(po)；靜注 (iv)；皮下注射 (sc) 膽堿能危象（劑量過大） 手術(shù)后腹氣脹及尿潴留 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（心臟ACh積累，激動(dòng)M

14、膽堿受體，心率） 肌松藥的解毒（筒箭毒堿中毒） 青光眼和青少年假性近視,36,.,新斯的明：不良反應(yīng),治療量：副作用小 膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀 惡心、嘔吐、出汗、心動(dòng)過緩、肌肉震顫或肌麻痹 禁用：支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻及尿路梗塞,37,.,毒扁豆堿,叔胺類生物堿 水溶液不穩(wěn)定，見光易氧化成紅色，導(dǎo)致療效減弱 易被粘膜吸收，易通過血腦屏障 選擇性很低，毒性大 中樞小劑量興奮、大劑量抑制 中毒時(shí)可引起呼吸麻痹而死亡 臨床 青光眼（強(qiáng)而持久） 中樞膽堿阻斷藥中毒,38,.,難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷,脂溶性高（敵百蟲、樂果、拉硫磷、敵敵畏、內(nèi)吸磷和對硫磷。毒氣沙林、梭曼和塔崩）。 可經(jīng)呼吸道、消化

15、道粘膜及完整的皮膚吸收 分布全身（肝臟含量最高） 迅速轉(zhuǎn)化（氧化毒性或水解毒性 ） 腎臟排出 中毒程度：劑量、脂溶性、AChE復(fù)合物穩(wěn)定性、酶老化速度,39,.,中毒癥狀有機(jī)磷,M樣作用 眼（瞳孔縮小、視物模糊）眼球疼痛 腺體（流涎，出汗）、口吐白沫 平滑肌、氣管（痙攣）等； 呼吸困難：肺水腫； 消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，大小便失禁； 心血管：M樣心率 ，血壓；N樣心率 ，血壓 N樣作用 肌肉（震顫，抽搐）、肌無力,40,.,中毒癥狀有機(jī)磷,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 早期：不安、震顫、譫妄及昏迷、血管（血壓）； 后期：意識模糊，共濟(jì)失調(diào)，昏迷，呼吸中樞抑制（痹致使呼吸停止） 死亡主因：呼吸中樞

16、麻痹（5min-24h ）,41,.,解救原則與慢性中毒,急性中毒處理原則： 清除毒物：清洗（用溫水不用熱水），洗胃2%碳酸氫鈉或1%食鹽（敵百蟲不行）硫磷不能用高錳酸鉀洗胃 解毒藥（阿托品、解磷定） 對癥治療：吸氧，輸液，人工呼吸,42,.,解救原則與慢性中毒,慢性中毒（膽堿酯酶活力）： 頭痛、頭暈、失眠、肌束震顫、瞳孔縮小 含氟有機(jī)磷酸酯多發(fā)性神經(jīng)炎、肌肉癱瘓 膽堿酯酶活力顯著而持久的下降 缺乏有效的治療措施,43,.,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活劑碘解磷定,有肟基（=N-OH） 溶解度小 溶液不穩(wěn)定，在堿性溶液中易被破壞，現(xiàn)配 久放可釋出碘 刺激性大，須靜脈注射。 藥動(dòng) 主要在肝中代謝 腎臟排出

17、 靜注時(shí)血漿t1/21h（重復(fù)給藥） 6h內(nèi)約80%排出,44,.,解毒機(jī)制碘解磷定,1. 使AchE解離出來：先結(jié)合, 后裂解 肟基 + 磷?；疉chE(共價(jià)鍵) 磷?；饬锥?+ AchE 2. 直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合,45,.,碘解磷定,效果與有機(jī)磷酸酯類的化學(xué)結(jié)構(gòu)和膽堿酯酶被抑制的時(shí)間長短有關(guān) 內(nèi)吸磷、馬拉硫磷及對硫磷：療效較好 敵百蟲、敵敵畏：較差 樂果：療效最差 酶的老化速度 N興奮 / 中樞 / M興奮（消除速度）,46,.,氯磷定,溶解度大 溶液穩(wěn)定，無刺激性 可肌注或靜注 肌注療效與靜注相似 可代替碘解磷定,47,.,第七章 膽堿受體阻斷藥,1、M膽堿受體阻斷藥 M受體：阿托品

18、等（與毛果蕓香堿相反） 2、N膽堿受體阻斷藥 N1（神經(jīng)節(jié)阻斷）：六甲雙銨、美加明 N2（骨骼肌松弛）：琥珀膽堿、筒箭毒堿,48,.,第一節(jié)M膽堿受體阻斷阿托品,口服或粘膜給藥易吸收 全身分布（可透血腦屏障和胎盤屏障） 達(dá)峰和消除快（Cmax-1h，t1/2-2h，眼72h，其他4h） 12h60%以原形從尿排出,藥動(dòng),家兔阿托品酯酶免受過量中毒,49,.,阿托品：藥效,M阻斷，M亞型選擇性差 強(qiáng)度：腺體肌肉胃壁細(xì)胞 腺體： 分泌減少(唾液,汗腺)干燥 胃液分泌 平滑肌(過度活動(dòng)或痙攣) ： 松弛 胃腸道膀胱輸尿管、膽管、支氣管及子宮,50,.,阿托品：藥效,眼：（72h） 擴(kuò)瞳(括約肌和睫狀

19、肌松弛 ) 調(diào)節(jié)麻痹 升高眼內(nèi)壓（青光眼）,51,.,阿托品：藥效,心血管系統(tǒng)： 心臟：（較大劑量阻斷竇房結(jié)M）心率興奮/（低劑量負(fù)反饋?zhàn)饔茫┮种?血管：（治療劑量）- /（中劑量）皮膚血管擴(kuò)張（微循環(huán)）潮紅 中樞神經(jīng)系統(tǒng),52,.,解痙(松弛內(nèi)臟平滑肌） 內(nèi)臟絞痛 遺尿癥尿頻、尿急 膽絞痛及腎絞痛(與鎮(zhèn)痛藥合用 ) 抑制腺體分泌 盜汗和流涎 減少呼吸道腺體的分泌（全麻） 試用于急性胰腺炎（胰液分泌量和胰蛋白酶活性）,阿托品：臨床應(yīng)用,53,.,阿托品：臨床應(yīng)用,眼科 虹膜睫狀體炎（松弛括約肌和睫狀?。?眼底檢查（擴(kuò)瞳）:少用（ 72h ） 驗(yàn)光（晶狀體相對固定測屈光度，檢查眼底） 抗休克:感

20、染中毒性：解除血管痙攣，舒張外周，改善微循環(huán)，回心血量，循環(huán)血量，BP（高熱或心率過快 不用） 抗緩慢型心律失常（迷走神經(jīng)過度興奮） 有機(jī)磷酸酯類中毒：足量、反復(fù)、持續(xù),54,.,阿托品：不良反應(yīng),口干、心率加快、視力模糊、皮膚干燥、小便困難及心悸等 體溫上升 中毒：中樞興奮抑制呼吸麻痹死亡 解救：對癥處理（毛果蕓香堿或毒扁豆堿對抗其外周作用；毒扁豆堿對抗其中樞癥狀） 青光眼及前列腺肥大患者禁用（眼壓，括約肌收縮而加重排尿困難）,55,.,M膽堿受體阻斷藥東莨菪堿,抑制中樞：鎮(zhèn)靜, 催眠 抑制腺體分泌：麻醉前給藥 防暈止吐：暈船、嘔吐（苯海拉明 ） 中樞抗膽堿：帕金森病（流誕、震顫和肌肉強(qiáng)直等

21、癥狀 ） 抑制腺體分泌強(qiáng)，擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻痹及心血管弱，,東莨菪堿：中樞、腺體作用強(qiáng),56,.,M膽堿受體阻斷藥山莨菪堿,選擇性高（抑制唾液 ，擴(kuò)瞳；中樞弱） 解痙、心血管 阿托品 感染中毒性休克 內(nèi)臟平滑肌絞痛 不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似副反應(yīng)少,57,.,常用藥物的效應(yīng)比較,58,.,阿托品合成代用品,合成擴(kuò)瞳藥 后馬托品 托吡卡胺 起效快，維持時(shí)間短 眼科檢查,合成解痙藥 丙胺太林（季胺） 雙環(huán)胺（叔胺） 胃腸道作用強(qiáng)（選擇性） 用于消化性潰瘍,59,.,幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較,60,.,第二節(jié)、N1膽堿受體阻斷藥,神經(jīng)節(jié)阻斷藥（交感/副交感神經(jīng)節(jié)N受體） 作用面廣 副作用多 強(qiáng)度不易控

22、制（臨床幾乎不再使用） 高血壓危象搶救 美加明、咪噻吩,61,.,第三節(jié)、N2膽堿受體阻斷藥,骨骼肌松弛藥/肌松藥/神經(jīng)肌肉阻斷藥： 作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的N膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的藥物 阻斷神經(jīng)肌肉突觸（終板）N2受體 去極化型：興奮受體（有內(nèi)在活性） 非去極化型：阻斷受體(無內(nèi)在活性）,62,.,去極化型肌松藥,激動(dòng)N2受體 脫敏 肌松 特點(diǎn)： 1.過量時(shí)不能用新斯的明解救 2.最初有短暫的肌震顫 3.連續(xù)用藥快速耐受 4.治療量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用,I 相,II 相,63,.,琥珀膽堿：特性與藥動(dòng),性質(zhì)不穩(wěn)定，堿性中易破壞 藥動(dòng) 維持時(shí)間短 連續(xù)注射給藥 假性膽堿酯酶破壞：琥珀膽堿琥珀

23、酰單膽堿（作用）琥珀酸+膽堿（作用無） 新斯的明琥珀膽堿(加強(qiáng)+延長),64,.,琥珀膽堿：作用與臨床應(yīng)用,起效快，易控制（1min起效，2min高峰，5min消失) 藥效表現(xiàn)：自頸肌，四肢面、舌、咽喉和咬肌呼吸肌 副作用?。ù髣┝颗d奮迷走，心律失常，停搏，血壓下降等，阿托品對抗） 應(yīng)用：氣管內(nèi)插管、氣管鏡及食道鏡、全麻輔助,65,.,琥珀膽堿：不良ADRs,去極化，血K+上升：心律失常 惡性高熱：42 (氟烷合用，麻醉死因) 眼內(nèi)壓升高 心率減慢：興奮M受體 唾液腺、支氣管腺體、胃腺分泌增加 術(shù)后肌痛 肌松作用延長（遺傳性膽堿酯酶缺乏）過量可致呼吸肌麻痹，窒息,66,.,禁忌癥,有強(qiáng)的窒息感

24、，禁用清醒患者，麻醉后用 燒傷、惡性腫瘤、腎功能損害及腦血管意外等疾患存在血鉀可升高2030，應(yīng)禁用本藥 青光眼和白內(nèi)障晶體摘除患者 遺傳性膽堿酯酶活性低下者 ，肝功能不全，電解質(zhì)紊亂,67,.,藥物相互作用,在堿性溶液中分解，故不宜與硫噴妥鈉混合使用。 降低假性膽堿酯酶活性的藥物都可使其作用增加，如膽堿酯酶抑制劑、環(huán)磷酰胺、氮芥（抗腫瘤藥）、普魯卡因、可卡因（局麻藥 ） 氨基苷類抗生素如卡那霉素及多粘菌素B也有肌肉松弛作用，與琥珀膽堿合用時(shí)，易致呼吸麻痹,68,.,非去極化型,1.競爭阻斷N2 （競爭性肌松藥） 2.產(chǎn)生肌松之前無肌震顫 3.新斯的明可對抗（解救） 筒箭毒堿：肌松、阻斷N1、

25、組胺 泮庫溴銨：肌松更強(qiáng) 抗迷走、抗NA攝取,69,.,筒箭毒堿：藥動(dòng),口服難吸收，靜注（ 23min達(dá)峰） 原形從腎排出 作用維持2040min 體內(nèi)重分布 防止蓄積中毒,70,.,筒箭毒堿：藥理作用,肌松順序 眼與頭部肌肉 頸部、四肢、軀干肌 肋間肌 膈肌 恢復(fù)次序相反 中樞神經(jīng)系統(tǒng)無影響 阻斷神經(jīng)節(jié)（大劑量）：（血壓心率） 促組胺釋放（風(fēng)團(tuán)、低血壓、支氣管和唾液及腺分泌）,71,.,筒箭毒堿：臨床應(yīng)用,應(yīng)用：全麻輔助 中毒解救：新斯的明 臨床基本不用,72,.,第八章 腎上腺素受體激動(dòng)藥,第一節(jié) 擬交感藥的構(gòu)效關(guān)系及分類,藥物的作用的特異性取決于藥物分子與受體結(jié)合 的專一性，后者又取決于

26、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),73,.,構(gòu)效關(guān)系,兒茶酚核羥基：水/脂溶性比；外周/中樞作用的強(qiáng)度比（去羥基：水溶脂溶，外周中樞） 烷胺側(cè)鏈：水溶性，代謝（碳甲基,不易氧化; 位羥基,脂溶性中樞作用外周作用） 氨基：受體選擇性 甲基叔丁基：強(qiáng)（弱）強(qiáng)（ 弱），MAO和COMT對藥物的分解作用減弱,74,.,、受 體 激 動(dòng) 藥 腎 上 腺 素,75,.,1、2受 體 激 動(dòng) 藥 去 甲 腎 上 腺 素,76,.,1、2受 體 激 動(dòng) 藥 異 丙 腎 上 腺 素,77,.,擬腎上腺素藥分類,非選擇性:去甲腎上腺素NA,NE 受體激動(dòng)藥 選擇性1：去氧腎上腺素 選擇性2 ：可樂定 、受體激動(dòng)藥：腎上腺素，多巴胺

27、，麻黃堿 非選擇性：異丙腎上腺素 受體激動(dòng)藥 選擇性1 ：多巴酚丁胺 選擇性2 ：沙丁胺醇等,78,.,腎上腺素受體的分布與效應(yīng),1. 受體: 血管收縮 占 優(yōu)勢的血管： 皮膚粘膜，內(nèi)臟器官（腎血管） 1：后膜效應(yīng)（外周阻力） 2：前膜反饋調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放,79,.,腎上腺素受體的分布與效應(yīng),2. ：心臟、血管和氣管、代謝 1：心臟興奮：心率、傳導(dǎo)、收縮力 2：血管擴(kuò)張：外周阻力、血壓？ 2占優(yōu)血管(冠脈、骨骼肌血管) 氣管 松弛 ( 氣道阻力？) 代謝：腎素分泌，血糖,80,.,受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素（藥動(dòng)）,NA能神經(jīng)末梢釋放，少量由腎上腺髓質(zhì)，酸性穩(wěn)定 不穩(wěn)定（見光和空氣，堿性溶液氧化） 外

28、源性 給藥：靜脈滴注（口服無效，或皮下肌注緩慢） 內(nèi)源性 攝取1：進(jìn)入神經(jīng)末梢 攝取2：器官組織，代謝（COMT，MAO） 肝臟：代謝,81,.,NA：藥理作用,激動(dòng)1和2，（1弱） 血管：1激動(dòng) 強(qiáng)烈收縮（除冠狀血管） 皮膚粘膜血管，腎血管 心臟：1受體 心臟（收縮力心率傳 導(dǎo)出量 ；比AD弱） 血壓：小劑量滴注收縮壓、舒張壓弱，脈壓 差；較大劑量時(shí)收縮壓和舒張壓，脈 壓差 其他：無中樞作用、血糖等 弱（大劑量）,82,.,NA：臨床應(yīng)用,休克（血壓、微循環(huán)血流灌注不足，血容量） 休克早期/神經(jīng)原性休克、過敏性休克，血管擴(kuò)張性休克 上消化道出血： po（口服）,83,.,NA：ADRs,長時(shí)

29、間靜脈滴注局部組織壞死（普魯卡因，受體阻斷藥如酚妥拉明） 急性腎功能衰竭 停藥后的血壓下降 ：代償性（逐漸減少） 禁忌證：高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、器質(zhì)性心臟病、無尿病人、孕婦,84,.,受體激動(dòng)藥（間羥胺）,人工合成 受體激動(dòng)，1受體 被去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，促 NA 釋放（置換作用 ） 連續(xù)使用，快速耐受 穩(wěn)定，作用弱而持久（不易被MAO破壞） 各種休克早期（可肌注，代替NA） 對心臟、腎血管作用弱,85,.,1受體激動(dòng)藥 去氧腎上腺素,1受體激動(dòng)（人工合成） 血管收縮，血壓升高（比NA弱） 快速短效擴(kuò)瞳藥（眼底檢查）較阿托品弱，不引起眼內(nèi)壓升高 作用時(shí)間長（不被COMT代謝）。靜滴或肌

30、注,86,.,2受體激動(dòng)藥可樂定,2受體激動(dòng) 降血壓 中樞 外周：突觸前（負(fù)反饋減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放）,87,.,第三節(jié) 、 受體激動(dòng)藥,腎上腺素 多巴胺 麻黃堿,88,.,、受體激動(dòng)藥腎上腺素,adrenaline，AD；epinephrine，E 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌，酸性穩(wěn)定。 對受體作用無選擇性 不穩(wěn)定 非口服給藥 攝取/COMT及MAO破壞,去甲腎上腺素,腎上腺素,苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶,89,.,AD：作用,心血管系統(tǒng) 心臟（1，2）心肌，竇房結(jié)，傳導(dǎo) 心率、收縮力、耗氧量、傳導(dǎo)、興奮性、輸出（CO），冠脈擴(kuò)張、心律失常、ECG異常 和（氟烷）敏感 血管（取決，數(shù)量占優(yōu)） 作用于小動(dòng)

31、脈和毛細(xì)血管前括約肌 收縮，擴(kuò)張（皮膚、粘膜及腹腔內(nèi)臟血管受體占優(yōu)勢，內(nèi)臟收縮； 冠狀血管，骨骼肌擴(kuò)張。AD可引起血流重分布）,90,.,AD：作用,血壓 治療量或慢速靜滴 （）收縮，（2）舒張- 壓差 大劑量 收縮， 舒張 壓差 平滑肌: 支氣管平滑肌: 2受體，擴(kuò)張； 受體，收縮支氣管粘膜血管，毛細(xì)血管通透性，支氣管粘膜水腫，釋放組胺等過敏性物質(zhì)， 消化道平滑肌: 受體，松弛,91,.,AD：作用,膀胱：逼尿肌松弛，括約肌收縮，減緩排尿感，尿潴留 子宮平滑?。喝焉锿砥谧訉m平滑肌張力和收縮力 代謝（，2促進(jìn)糖原分解及脂肪分解） 血糖、游離脂肪酸、乳酸、鉀離子；代謝增強(qiáng)，組織耗氧量顯著增加，體

32、溫 中樞（血腦屏障） 無作用，大劑量才可能出現(xiàn)中樞興奮癥狀,92,.,AD:臨床應(yīng)用,心臟停搏（麻醉和手術(shù)意外、溺水、藥物中毒）: 心室內(nèi)注射 過敏性休克（過敏介質(zhì)，支氣管平滑肌收縮，毛細(xì)血管舒張、通透性，BP ） 主要藥物（首選藥） 支氣管哮喘 有效藥物，常用于控制急性發(fā)作 減少局麻藥吸收 與局麻藥合用 局部止血 牙齦出血或鼻出血,93,.,AD:不良反應(yīng)ADRs,心悸、頭痛、激動(dòng)不安 心律失常 血壓劇增 禁用于 器質(zhì)性心臟病 高血壓 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥 甲亢 糖尿病,94,.,、受體激動(dòng)藥多巴胺（藥動(dòng)）,NA 合成前體，中樞黑質(zhì)紋狀體通路重要遞質(zhì) 口服（腸和肝中被破壞)無效，靜脈滴注 不易

33、透過血腦屏障，無中樞作用 COMT/MAO破壞,95,.,多巴胺：作用,多巴胺受體（D受體），、1受體 心血管系統(tǒng) D1受體：血管擴(kuò)張（小劑量滴注） 受體：血管收縮（高劑量滴注） 1受體：心臟興奮（高劑量滴注） 腎臟 D1受體：血管舒張/排鈉利尿（小劑量） 受體：血管收縮(大劑量）,擬AD作用,96,.,多巴胺：臨床應(yīng)用，不良反應(yīng),臨床應(yīng)用 休克：補(bǔ)充血容量 充血性心力衰竭 急性腎功能衰竭：合用利尿藥 不良反應(yīng)：輕微 惡心、嘔吐 心動(dòng)過速、心律失常（劑量過大） 腎功能下降（血管收縮） （劑量過大）,97,.,、受體激動(dòng)藥麻黃堿,麻黃中提（現(xiàn)人工），口服易吸收，也可皮下及肌注給藥，不易代謝 激動(dòng)

34、及受體；和AD相似，弱而持久 促進(jìn)NA釋放 心血管：興奮心臟、收縮血管 支氣管平滑?。核沙?，較AD弱而持久， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮，較AD強(qiáng),98,.,麻黃堿：臨床應(yīng)用，ADRs,臨床應(yīng)用 防治某些低血壓 鼻粘膜充血腫脹：滴鼻 預(yù)防或緩解支氣管哮喘發(fā)作 緩解蕁麻疹等 ADRs 失眠（+催眠藥）、不安、頭痛、心悸 快速耐受性（停藥恢復(fù)：受體飽和遞質(zhì)消耗） 禁忌證同腎上腺素,99,.,第三節(jié) 受體激動(dòng)藥,1、2 受體激動(dòng)藥： 異丙腎上腺素（人工合成） 1受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺 2 受體激動(dòng)藥： 沙丁胺醇、特布他林,100,., 受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素,1、2激動(dòng) 口服無效（腸硫酸基），舌下給藥、吸入

35、、注射；吸收迅速 COMT代謝（主），少量被MAO代謝 作用時(shí)間略長于AD，NA,101,.,異丙腎上腺素藥理作用,心血管系統(tǒng)： 1 ：心臟興奮竇房結(jié)，心率，傳導(dǎo)，收縮力，輸出量（不易引起心律失常） 2 ：舒血管，骨骼肌血管舒張 血壓：收縮壓，舒張壓，脈壓差 支氣管平滑肌 2 ：舒張，作用比AD強(qiáng)； 抑制組胺，支氣管粘膜的血管無收縮（無 其他 糖原和脂肪分解、耗氧量,102,.,異丙腎上腺素臨床應(yīng)用,支氣管哮喘（長期用有耐受） 舌下或氣霧劑吸入 房室傳導(dǎo)阻滯：舌下或靜脈 心臟驟停（心室自身節(jié)律緩慢，高度房室傳導(dǎo)阻滯或竇房結(jié)功能衰竭） 休克 （少用）,103,.,異丙腎上腺素 ADRs,心悸、頭

36、暈、皮膚潮紅 誘發(fā)心絞痛或心律失常（用量過大，支氣管哮喘病人） 加重心梗者病情 禁用： 冠心病、心肌炎和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病人,104,.,1受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺,人工合成消旋體 多巴酚丁胺：右旋多巴酚丁胺 +左旋多巴酚丁胺。 右旋阻斷1受體，左旋激動(dòng)1受體受體的作用抵消。 兩者都激動(dòng)受體，但右旋激動(dòng)受體作用為左旋的10倍。 消旋多巴酚丁胺的作用激動(dòng)1受體,105,.,1受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺,121 作用 正性肌力 促進(jìn)房室傳導(dǎo) 心率影響小 臨床 短期治療急性心肌梗死，心力衰竭，中毒性休克伴有心肌收縮力減弱或心力衰竭,106,.,2受體激動(dòng)藥,沙丁胺醇 特布他林 使支氣管，子宮和血管平滑肌松弛 主

37、要用于治療哮喘 鹽酸克倫特羅,107,.,第九章 腎上腺素受體阻斷藥,一、 受體阻斷藥： 12、1 二、 受體阻斷藥： 12、1和,108,.,腎上腺素受體分類及阻斷藥,1、2受體阻斷藥,1、2受體阻斷藥,、受體阻斷藥,1受體阻斷藥,1受體阻斷藥,109,.,受體阻斷藥 （與AD合用）,選擇性:1/2 非選擇性 短效: 酚妥拉明（競爭性）結(jié)合力弱，容易解離，作用溫和維持時(shí)間短暫 長效: 酚芐明（非競爭性）共價(jià)鍵結(jié)合,腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn),110,.,受體阻斷藥酚妥拉明,藥動(dòng)學(xué): 可口服(利用度低) 迅速代謝 藥理（競爭性）: 阻斷1受體 直接舒張血管 擬膽堿和組胺樣,血管擴(kuò)張 血壓 心跳 ,胃腸

38、道平滑肌張力 胃酸 皮膚潮紅,阻斷突觸前膜2受體，促NA釋放，激1 ； 血壓下降，反射性興奮交感神經(jīng),111,.,酚妥拉明臨床應(yīng)用,外周血管痙攣性疾病 抗休克，擴(kuò)張小動(dòng)脈與小靜脈（先補(bǔ)充血容量） 去甲腎上腺素外漏（靜滴時(shí)） 緩解嗜鉻細(xì)胞瘤性高血壓（也是診斷方法） 充血性心力衰竭（外周阻力降低，后負(fù)荷降低，輸出量增加）輔助藥物,112,.,酚妥拉明ADRs,擬膽堿樣作用 胃腸道興奮 胃酸過多 大劑量：心動(dòng)過速、心絞痛、體位性低血壓 消化道潰瘍及冠心病患者慎用 嚴(yán)重動(dòng)脈硬化及腎功能不全者禁用,113,.,受體阻斷藥妥拉唑林,藥理作用 作用略弱 擬膽堿及組胺樣作用較強(qiáng) 胃腸道吸收好 藥動(dòng) 大部分以原形從尿中排出 臨床 外周血管痙攣性疾病,與酚妥拉明比較,114,.,受體阻斷藥酚芐明,共價(jià)鍵結(jié)合（非競爭），長效類 藥動(dòng) 口服或靜注給藥（局部刺激，肌注或皮下） 起效慢 蓄積于脂肪組織（脂溶性高） 維持時(shí)間長,115,.,酚芐明 ：作用,應(yīng)用與ADRs,作用：強(qiáng)大而持久地阻斷