第3章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

PharmacologyChapter3第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

PharmacologyChapter3藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)Pharmacokinetics簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。前者主要以文字和圖表定性地描述藥物在體內(nèi)的變化過程；后者主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時(shí)間改變的變化過程。PharmacologyChapter3Fig.3-1SchematicrepresentationoftheADME

processofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,inwhichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.PharmacologyChapter3一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的吸收、分布和排泄本質(zhì)上是藥物分子在體內(nèi)跨過各部位生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)（跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。TheADMEprocessesofdrugsusuallyinvolvetheirpassageacrossbiomembranes.Themechanismsthroughwhichdrugscrossbiomembranesincludepassivetransport,activetransportandothers(e.g.,facilitateddiffusion,endocytosis,pinocytosis,andion-pairtransport,etc.).PharmacologyChapter3被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)和濾過(filtration)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的作用力來源于膜兩側(cè)的藥物的濃度差勢(shì)能，勢(shì)能越大轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力越大，也稱為順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或下山轉(zhuǎn)運(yùn)，大多數(shù)脂溶性藥物屬于此種轉(zhuǎn)運(yùn)方式。PharmacologyChapter3被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)為①不需要載體；②不消耗能量（ATP）；③無飽和現(xiàn)象；④不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；⑤當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)的濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。PharmacologyChapter3藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要影響因素

藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響。溶解性是指藥物具有的脂溶性和水溶性。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)必須先融入生物膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，然后達(dá)到膜的另一側(cè)?；瘜W(xué)物質(zhì)具有脂與脂相融，水與脂難融的特點(diǎn)，因此脂溶性強(qiáng)的藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而水溶性強(qiáng)的藥物難于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。++PharmacologyChapter3解離性和離子障(iontrapping)現(xiàn)象解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型。非離子型分子可以自由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，容易吸收。離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)，形成離子障(iontrapping)現(xiàn)象。臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們?cè)诓煌琾H值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的pKa值和解離比例可用Handerson-Hasselbalch公式計(jì)算。PharmacologyChapter3Handerson-Hasselbalch公式

PharmacologyChapter3藥物的pKa值

由公式可見，當(dāng)溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時(shí)，pH=pKa，即藥物的pKa值是該藥50%為離子型時(shí)所在溶液的pH值。溶液pH值改變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關(guān)系。pH值每增減１就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變10倍，從而影響其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（見圖3-2）。

藥物的理化性質(zhì)決定其固定的pKa值。PharmacologyChapter3Fig.3-2Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.

Iontrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabsorbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.離子障(iontrapping)PharmacologyChapter3堿化酸化體液和尿液通過用藥可輕微改變pH，如應(yīng)用碳酸氫鈉可堿化，而用氯化銨可酸化體液和尿液，應(yīng)用此原理可使藥物吸收或排泄的速度改變，對(duì)提高藥物的吸收或促進(jìn)中毒物質(zhì)的排泄有臨床意義。弱酸性藥物在pH低的溶液中解離度小，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在酸性胃液中吸收較快；但如用藥堿化尿液pH變大，則解離度增大而妨礙原形排泄的藥物在腎小管中的重吸收，促進(jìn)藥物從體內(nèi)排泄。PharmacologyChapter3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物不依賴膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以由生物膜的濃度低的向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，形成藥物在特殊部位的高濃度聚積，因而又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)。少數(shù)藥物和生命活動(dòng)的關(guān)鍵離子（如Na+、Ca２+、K+）依賴機(jī)體特有的載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量ATP進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)形成濃度勢(shì)能。PharmacologyChapter3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)①需要載體，載體對(duì)藥物有特異性和選擇性；②需要消耗能量；③受載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的最大能力的限制，因而有飽和現(xiàn)象；④同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同藥物時(shí)，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；⑤當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。

屬于此種轉(zhuǎn)運(yùn)藥物如丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)性抑制青霉素類在腎小管分泌，可延長青霉素類藥物的作用時(shí)間。PharmacologyChapter3(二)體內(nèi)藥物體內(nèi)藥物以游離型(free)和結(jié)合型(binding)兩種形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)或儲(chǔ)存，兩者間處于動(dòng)態(tài)平衡。游離型藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及發(fā)揮藥理活性；結(jié)合型藥物是藥物在體內(nèi)儲(chǔ)存的形式并暫時(shí)失去藥理活性。血漿蛋白PharmacologyChapter3藥物血漿蛋白結(jié)合率與競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合

血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物在長期用藥時(shí)可能發(fā)生具有臨床意義的藥物相互作用。極少數(shù)血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢和安全范圍窄的藥物，如華法林和磺胺或阿司匹林的相互作用。兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)共同的血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)時(shí),可能引起游離血藥濃度增加,作用和毒性增強(qiáng)。血漿蛋白PharmacologyChapter3二、藥物的體內(nèi)過程

(一)吸收藥物的吸收是指藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。除靜脈給藥直接進(jìn)入血液循環(huán)外，其他血管外給藥途徑都需要吸收。常用給藥途徑吸收快慢順序依次為：氣霧吸入>腹腔注射>舌下含服>直腸給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服給藥>皮膚貼劑。臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；最簡(jiǎn)便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診患者。PharmacologyChapter3口服吸收與首過消除

除直接注入血管外,一般的給藥方式都要經(jīng)過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn),以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收。藥物由消化道吸收后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，再進(jìn)入體循環(huán)血液?？诜幬镌谖者^程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首過消除(firstpasselimination，也稱為首過代謝firstpassmetabolism)。PharmacologyChapter3(二)分布(distribution)

藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官中的過程稱為分布。藥物分布的規(guī)律是藥物由靜脈回流到心臟，從動(dòng)脈先向體循環(huán)血流量相對(duì)大的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對(duì)小的組織器官，最終達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡。PharmacologyChapter3再分布(redistribution)

脂溶性高的藥物如靜脈麻醉藥硫噴妥鈉(pentothalsodium)先向血流量大的腦組織分布，藥物濃度迅速升高而產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，但腦組織中的藥物很快隨血流再向脂肪組織轉(zhuǎn)移，濃度迅速下降而麻醉效應(yīng)消失。藥物先分布于血流量大的組織器官，隨后向其他組織器官轉(zhuǎn)移的這種現(xiàn)象稱為再分布。PharmacologyChapter3藥物分布的屏障藥物在體內(nèi)的分布的不均勻性還表現(xiàn)在某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障，如血腦屏障(blood-brainbarrier)，血眼屏障(blood-ocularbarrier)，胎盤屏障(placentalbarrier)等。PharmacologyChapter3血腦屏障

在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通透性可增加。治療流行性腦膜炎和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)選用脂溶性高的藥物；相反把藥物季胺化,可阻止其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),減少藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。PharmacologyChapter3血眼屏障血眼屏障是指循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)，它使全身給藥時(shí)藥物在眼球內(nèi)難以達(dá)到有效濃度，因此大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥。PharmacologyChapter3

胎盤屏障胎盤屏障是指胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。由于胎盤屏障作用弱和新生兒血腦屏障發(fā)育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用對(duì)胎兒生長發(fā)育有影響的藥物。

不少的藥物有致畸胎的危險(xiǎn),故在妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對(duì)胎兒有影響的藥物,以策安全。PharmacologyChapter3(三)生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)生物轉(zhuǎn)化藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化。藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化的器官主要是肝臟，此外腸黏膜、腎、肺、體液和血液等組織的酶參與某些遞質(zhì)和藥物的轉(zhuǎn)化或滅活作用。生物轉(zhuǎn)化本質(zhì)上是藥物在體內(nèi)溫和環(huán)境中經(jīng)酶促作用產(chǎn)生生物化學(xué)反應(yīng)形成新的化合物。PharmacologyChapter3生物轉(zhuǎn)化過程生物轉(zhuǎn)化分為兩個(gè)時(shí)相：Ⅰ相包括氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)，主要由肝藥酶(cytochromeP450,CYP)和其他酶使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團(tuán)，如產(chǎn)生羥基、羧基、巰基、氨基等；Ⅱ相為結(jié)合(conjugation)

使藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的化學(xué)成分如葡萄糖醛酸(glucuronicacid)

、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙?；冉?jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成水溶性強(qiáng)、極性高的代謝物易于從腎排出體外。PharmacologyChapter3藥物代謝的Ⅰ、Ⅱ相和代謝酶metabolitesphaseⅠphaseⅡFig.3-3TheproportionofdrugsmetabolizedbymajorphaseⅠandphaseⅡenzymes.TherelativesizeofeachpiesectionstandsfortheestimatedpercentageofphaseIorphaseIImetabolismviadifferentenzymesshowninthefigure.Inmanycases,morethanoneenzymeisinvolvedinaparticulardrug'smetabolism.Inthisfigure:CYP,cytochromeP450;GST,glutathioneS-transferases;NAT,N-acetyltransferases;ST,sulfotransferases;TPMT,thiopurinemethyltransferase;UGT,UDP-glucuronosyltransferases.PharmacologyChapter3生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性的改變藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變。大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無活性，稱為滅活(inactivation)，少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可以被活化(activation)而出現(xiàn)藥理活性。脂溶性強(qiáng)的抗結(jié)核藥經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物可引起肝損害。原形藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后生成的代謝產(chǎn)物有多種形式，有的活性減弱或消失、活性增強(qiáng)或轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，甚至有毒性代謝物(toxicitymetabolite)產(chǎn)生。因此，將藥物的轉(zhuǎn)化稱之為“解毒”(detoxication)是不確切的。PharmacologyChapter3前體藥物(pro-drug)

前體藥物(pro-drug)是需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活化后才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)的藥物，制成前體藥物給藥?？杀苊饪诜o藥時(shí)的首過消除對(duì)藥物的滅活。PharmacologyChapter3酶催化反應(yīng)類型藥物的生物轉(zhuǎn)化是酶的催化反應(yīng)，催化酶有專一性酶和非專一性酶兩大類。專一性酶是指催化作用選擇性很強(qiáng)、活性很高的酶，如膽堿酯酶(cholinesterase)滅活乙酰膽堿(acetylcholine，ACh、單胺氧化酶monoamineoxidase，MAO)轉(zhuǎn)化單胺類藥物。適度抑制某專一性酶活性的物質(zhì)可以延緩遞質(zhì)或藥物的滅活速度，成為具有臨床用途的藥物，如膽堿酯酶抑制藥新斯的明。非專一性酶主要是指肝細(xì)胞的微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)(hepaticmicrosomalmixed-functionoxidasesystem，也稱為肝藥酶)。PharmacologyChapter3肝藥酶肝藥酶由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細(xì)胞色素P450同工酶(cytochromeP450isozyme，CYP)組成。研究發(fā)現(xiàn)，CYP的基因和同工酶的多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）很普遍，如迄今發(fā)現(xiàn)人體對(duì)藥物代謝重要的P450酶系統(tǒng)的組成的等多種亞型，它們主要參與藥物代謝的第Ⅰ相反應(yīng)。它們的代謝底物(藥物)各有差異，酶的變異也較大，如對(duì)CYP2D6研究發(fā)現(xiàn)，其亞型的變異已達(dá)50多種，對(duì)藥物代謝有顯著的影響，其代謝活性的個(gè)體差異（individualdifference）可達(dá)1萬倍以上。PharmacologyChapter3Fig.3-5CytochromeP450cycleindrugoxidations.

Inthefigure,O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.PharmacologyChapter3肝藥酶的特性①選擇性低，能催化多種藥物轉(zhuǎn)化；②變異性較大，常因遺傳、年齡、營養(yǎng)和疾病等機(jī)體狀態(tài)的影響而存在明顯的個(gè)體差異；③酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。PharmacologyChapter3酶誘導(dǎo)和酶抑制

細(xì)胞色素P450同工酶受藥物等因素的影響可引起活性的改變。能夠增強(qiáng)酶活性的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)，而能夠減弱CYP酶活性的藥物稱為酶抑制劑(enzymeinhibiter)。酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑可增強(qiáng)或減弱自身的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致效應(yīng)強(qiáng)弱變化。PharmacologyChapter3酶誘導(dǎo)和酶抑制長期應(yīng)用苯巴比妥(barbiphenyl)后出現(xiàn)的耐受性(tolerance)與酶誘導(dǎo)作用(induction)使血濃度降低有關(guān)。當(dāng)合用藥物時(shí)酶誘導(dǎo)劑可使合用藥物的效應(yīng)減弱，而酶抑制劑可使合用藥物效應(yīng)增強(qiáng)。

其臨床意義在于CYP酶活性改變引起藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變，導(dǎo)致血濃度和藥物效應(yīng)的改變，也因代謝減少或毒性代謝物生成增多而增加藥物毒性，以及導(dǎo)致其他藥物間的相互作用。PharmacologyChapter3(四)排泄排泄藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過程稱為藥物的排泄。這些器官主要是腎臟，其次是肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺等。PharmacologyChapter3排泄的特點(diǎn)有：

大多數(shù)藥物和代謝物的排泄屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)藥物屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(如青霉素類)；在排泄或分泌器官中藥物或代謝物濃度較高時(shí)既具有治療價(jià)值，同時(shí)又會(huì)造成某種程度的不良反應(yīng)(如氨基糖苷類抗生素原形由腎臟排泄，可治療泌尿系統(tǒng)感染，但是也容易導(dǎo)致腎毒性)；各藥物的主要排泄器官功能障礙時(shí)均能引起排泄速率減慢，使藥物蓄積、血濃度增加而導(dǎo)致中毒，此時(shí)應(yīng)根據(jù)排泄速率減慢程度調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。PharmacologyChapter31.腎臟排泄

藥物及代謝物經(jīng)腎臟排泄時(shí)先是經(jīng)腎小球?yàn)V過(glomerularfiltration)或／和腎小管主動(dòng)分泌(activetubulesecretion)進(jìn)入腎小管腔內(nèi)，此時(shí)，非離子化藥物可再透過生物膜由腎小管被動(dòng)重吸收(passivetubulereabsorption)。腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)的基底膜對(duì)相對(duì)分子質(zhì)量小于20000的物質(zhì)可自由濾過，因此，除了血細(xì)胞成分、血漿蛋白及其與之結(jié)合的藥物等較大分子的物質(zhì)之外，絕大多數(shù)游離型藥物和代謝物都可經(jīng)腎小球?yàn)V過。脂溶性高、極性小、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物容易經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血；PharmacologyChapter3影響腎臟排泄的因素藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是pH依賴性的（pH-dependent）,因而人為改變尿液pH值可以明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而調(diào)節(jié)藥物重吸收程度。如弱酸性藥物苯巴比妥中毒時(shí)，堿化尿液使藥物解離度增大，重吸收減少，增加排泄。經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌而排泄藥物是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，弱酸性藥物和弱堿性藥物分別由有機(jī)酸和有機(jī)堿主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的載體轉(zhuǎn)運(yùn)而排泄。如果將由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物合用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制(competitiveinhibition)現(xiàn)象。PharmacologyChapter3

由腎小管主動(dòng)分泌排泄的常用藥物弱酸性藥物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥物有阿米洛利、嗎啡、5—羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。PharmacologyChapter32.膽汁排泄

膽汁排泄肝臟也存在類似腎臟的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式將藥物和代謝物從膽汁排泄。

P-糖蛋白（p-glycoprotein）載體轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物。而多藥耐藥相關(guān)蛋白２（multidrugresistance-associatedprotein-type2，MRP）載體主要轉(zhuǎn)運(yùn)藥物結(jié)合型代謝物和內(nèi)源性物質(zhì)。此載體的基因缺失導(dǎo)致家族性黃疸、伴肝脂肪化的Dubin-Johnson綜合征的發(fā)生。PharmacologyChapter3肝腸循環(huán)

(hepato-enteralcirculation)

由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合型的代謝產(chǎn)物，排泄入小腸后被酶水解又成為原型藥物并被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，這種現(xiàn)象為肝腸循環(huán)。肝腸循環(huán)使藥物反復(fù)循環(huán)于肝、膽汁與腸道之間，延緩排泄而使血藥濃度維持時(shí)間延長。人為干預(yù)中止肝腸循環(huán)可促使藥物排泄，可用于地高辛等強(qiáng)心藥中毒的搶救。PharmacologyChapter33.腸道排泄腸道排泄經(jīng)腸道排泄的藥物主要是未被吸收的口服藥物、隨膽汁排泄到腸道的藥物和由腸黏膜主動(dòng)分泌排入腸道的藥物。PharmacologyChapter34.其他途徑排泄其他途徑排泄許多藥物可通過唾液、乳汁、汗液、淚液排泄，有一定的臨床意義。如利用唾液中的藥濃度與血藥濃度之間良好的相關(guān)性，在臨床上就可測(cè)定唾液中的藥濃度來進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。乳汁的pH比血液偏酸性，弱堿性藥物如嗎啡等在乳汁中可達(dá)較高濃度，通過哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。PharmacologyChapter3第二節(jié)速率過程 藥物的體內(nèi)過程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時(shí)間變化而改變，此動(dòng)態(tài)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程，稱為動(dòng)力學(xué)過程或速率過程。為了客觀、準(zhǔn)確地描述這種動(dòng)態(tài)變化，首先要進(jìn)行給藥后藥物濃度隨時(shí)間變化的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，取得的數(shù)據(jù)用計(jì)算機(jī)繪制藥物濃度—時(shí)間曲線，進(jìn)行模型擬合以及應(yīng)用適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)方程進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算。實(shí)驗(yàn)所得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)能夠定量地反映藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的過程，為臨床制定和調(diào)整給藥方案提供重要依據(jù)。PharmacologyChapter3一、藥物濃度—時(shí)間曲線給藥后隨著時(shí)間的改變血藥濃度隨之不斷變化，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物濃度(或?qū)?shù)濃度，logarithmconcentration，lgC)為縱坐標(biāo)繪制的圖形，稱為藥物濃度—時(shí)間曲線圖(concentration-timecurve，C-T)，也稱時(shí)量曲線。PharmacologyChapter3血藥物濃度的代表性循環(huán)血液作為藥物和代謝物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的媒介，在達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，各種體液、組織和藥物作用部位的藥物濃度與血液中的藥物濃度有固定的比例關(guān)系。有些體液是難于采集的，血藥濃度具有代表性而外周血的采集很便利，因此在實(shí)驗(yàn)中成為最常用的樣本。PharmacologyChapter3血藥物濃度—時(shí)間曲線及其變化規(guī)律

初期，藥物吸收大于消除，形成曲線的上升部分，稱為藥物吸收分布相；當(dāng)藥物吸收與消除的速度相等時(shí)，達(dá)到峰濃度(peakconcentration)；以后藥物吸收小于消除，形成曲線的下降部分，稱為藥物代謝排泄相；圖中曲線處于滿意效應(yīng)的最小有效濃度(minimaleffectconcentration,MEC)之上的時(shí)間段是藥物生效和失效的維持時(shí)間(durationofeffect)。MEC到峰濃度的高度是藥物作用的強(qiáng)度(intensity)，MEC與最小不良反應(yīng)濃度(MECforadverseresponse)之間的范圍是用藥的治療劑量窗(therapeaticdosagewindow)。從給藥開始到MEC的時(shí)間稱為潛伏期（latentperiod）PharmacologyChapter3Fig.3-6Theblooddrugconcentration-timecurveofasingledosageadministeredextravenously.

MEC,

minimaleffectconcentration.

由圖3-6可見血管外單次用藥后的曲線圖能反映出血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。給藥后，藥物的體內(nèi)過程即吸收、分布、代謝和排泄共同起作用形成藥物的血藥濃度變化曲線。代謝排泄相吸收分布相峰濃度

潛伏期（latentperiod）areaunderthecurve，AUC與藥物吸收的總量成正比。PharmacologyChapter3二、藥動(dòng)學(xué)模型藥動(dòng)學(xué)資料分析的目標(biāo)是確定藥物的吸收、分布和消除等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并應(yīng)用于給藥方法和血藥濃度的調(diào)控。用藥動(dòng)學(xué)模型能實(shí)現(xiàn)給藥后藥物的吸收、分布和消除的數(shù)學(xué)定量描述，使應(yīng)用不同劑量以及由于機(jī)體的生理和病理改變所引起的藥動(dòng)學(xué)變化能夠數(shù)量化地預(yù)測(cè)。在藥動(dòng)學(xué)模型中房室模型是研究、應(yīng)用較早和常用的模型。PharmacologyChapter3房室模型房室模型是藥動(dòng)學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率的差異，以實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型。它是一種抽象地假設(shè)機(jī)體是一個(gè)不分具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率劃分為不同房室的系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運(yùn)速率快速和能夠轉(zhuǎn)化消除的是中央室(centralcompartment，Vc)，轉(zhuǎn)運(yùn)速率較慢的是周邊室(peripheralcompartment，Vp)，分布在周邊室的藥物要返回中央室代謝與排泄。PharmacologyChapter3常用的房室模型房室模型中房室數(shù)目的確定是以藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率的特點(diǎn)進(jìn)行劃分，目前常用的有：開放性一室模型(openonecompartmentmodel)開放性二室模型(opentwocompartmentmodel)無房室模型藥動(dòng)學(xué)分析(noncompartmentalpharmacokineticsanalysis)各種模型有相應(yīng)的數(shù)學(xué)方程式和圖解分析方法PharmacologyChapter3Fig.3-7Schematicrepresentationofthecompartmentmodelsandtheirconcentrationcurves.Inthetwoopencompartmentmodel,thecentralcompartmentconsistsofintravascularfluidandhighlyperfusedtissues,includingheart,liver,brain,lungandkidney.一室模型和二室模型PharmacologyChapter3三、消除速率的類型藥物的吸收、分布和轉(zhuǎn)化的速率都存在一級(jí)速率和零級(jí)速率兩種類型。但吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物在分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡之后，轉(zhuǎn)化消除的速率決定血藥濃度的高低和效應(yīng)。因此，以下主要以消除速率為例說明其規(guī)律及相關(guān)的問題。PharmacologyChapter31.一級(jí)速率1.一級(jí)速率單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。公式為：(1)式中消除速率與消除速率常數(shù)和當(dāng)時(shí)的藥物濃度c兩者均成正比，前的負(fù)號(hào)表示在消除速率過程中藥物濃度下降。公式中Ｃ的指數(shù)為1，因此稱此速率類型為一級(jí)速率或一級(jí)動(dòng)力學(xué)(first-orderkinetics)。

PharmacologyChapter3一級(jí)速率(first-orderkinetics)Fig.3-8Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.PharmacologyChapter3一級(jí)速率

上圖的時(shí)量曲線的下降部分在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上呈直線，故又稱為線性動(dòng)力學(xué)(linearkinetics)。絕大多數(shù)臨床藥物在體內(nèi)的消除速率符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，由于為，Ke為常數(shù)，單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。PharmacologyChapter32.零級(jí)速率2.零級(jí)速率單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除。公式為：∵＝１∴(2)

因其C的指數(shù)為零，所以稱為零級(jí)速率或零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-orderkinetics)。其藥時(shí)曲線下降部分在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上呈曲線，故又稱為非線性動(dòng)力學(xué)(nonlinearkinetics)，見圖3-8。PharmacologyChapter3zero-orderkineticsFig.3-9Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.PharmacologyChapter33.米—曼氏速率米—曼氏速率少部分藥物小劑量時(shí)以一級(jí)速率消除，而在大劑量時(shí)以零級(jí)速率消除。描述這類藥物的消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來，通常以米—曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。

PharmacologyChapter3米—曼氏速率在藥代動(dòng)力學(xué)，描述血藥濃度下降，方程轉(zhuǎn)換為：在方程式轉(zhuǎn)換時(shí)，反應(yīng)速度含義上轉(zhuǎn)為以動(dòng)態(tài)表達(dá)血藥濃度隨時(shí)間變化的速率；酶促反應(yīng)最大反應(yīng)速率轉(zhuǎn)為表達(dá)藥物消除的最大速率，米—曼氏常數(shù)轉(zhuǎn)為消除速率為最大速率一半時(shí)的藥物濃度，底物濃度轉(zhuǎn)為血藥濃度，負(fù)號(hào)表示血藥濃度隨時(shí)間下降。PharmacologyChapter3兩個(gè)限制速率的情形（tworate-limitingsituations）,分析如下：PharmacologyChapter3一級(jí)動(dòng)力學(xué)與零級(jí)動(dòng)力學(xué)的關(guān)系極少數(shù)藥物(如苯妥英、水楊酸、乙醇等)在用量大時(shí)，超過機(jī)體的消除速率的消除最大速率（極限），單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度只能按恒定的極限量消除，即零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。隨著血藥濃度的降低，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除可轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。PharmacologyChapter3四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義由實(shí)驗(yàn)得到的時(shí)量曲線經(jīng)數(shù)據(jù)處理可得到藥物在體內(nèi)吸收、分布、消除各環(huán)節(jié)的參數(shù)。這些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以定量地描述藥物的體內(nèi)過程，給藥后血藥濃度的變化規(guī)律，對(duì)調(diào)節(jié)和控制血藥濃度達(dá)到期望的藥物效應(yīng)有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)將藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的理論依據(jù)、計(jì)算得到的參數(shù)及其意義介紹如下：PharmacologyChapter3藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)屬于一級(jí)速率變化。根據(jù)一級(jí)速率公式，積分得：(5)其中：Ct為時(shí)間為的瞬時(shí)血藥濃度，C0為初始血藥濃度，e為自然對(duì)數(shù)的底，其指數(shù)中：Ke為消除速率常數(shù)，t為給藥后某個(gè)時(shí)間點(diǎn)。按此公式的c-t作圖為指數(shù)曲線(圖3-7A)。對(duì)公式(5)對(duì)數(shù)化可得其直線化方程：

(6)其中：為Ｙ，為a，-ke/2.303為b，t為X，符合：Ｙ＝a＋bX直線方程式。按此公式的—作圖為直線圖（圖3-7B）。PharmacologyChapter3四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟：按給藥方式給予已知的給劑量（dose，Ｄ），以后按多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣本，測(cè)定其相應(yīng)濃度，然后按公式(5)或(6)繪圖和計(jì)算，得到時(shí)量曲線和最原始的數(shù)據(jù)：初始濃度和消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant，)。再經(jīng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理，可得到以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。PharmacologyChapter3（一）表觀分布容積（一）表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution，Vd)指假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用L／kg，也有用L。靜注給藥測(cè)定最為簡(jiǎn)便，此時(shí)：

(7)式中D０為已知的給藥量，C０為初始濃度；D和C則是任意時(shí)間體內(nèi)藥量與血藥濃度。Apparent意為外觀上，而實(shí)際上體內(nèi)藥物不是均勻分布，因此Vd不代表藥物在體內(nèi)分布的真實(shí)體液容積。PharmacologyChapter3止（二）血漿清除率血漿清除率(Plasmaclearance，CL)是肝腎等的藥物清除率的總和，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿總的藥物被清除干凈，單位為：L·h-1，如按體重計(jì)算單位為L·kg·h-1。從實(shí)驗(yàn)的曲線圖和計(jì)算中，消除速率常數(shù)Ke和Vd已知，，因此很容易得出：

(8)

即(9)

PharmacologyChapter3（三）半衰期(half-life，t1/2)

t1/2指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。即t1/2的概念為Ct／C0=１／2，將之代入公式(6)變換得：

(11)由此，按一級(jí)速率消除的藥物t1/2為一恒定值，且不因血漿藥物濃度高低而變化。但從公式(8)可推論：Ke＝CL／Vd，Vd值相對(duì)固定而CL受機(jī)體的肝、腎功能影響時(shí)，Ke相應(yīng)地與CL成正比例降低，可使Ke值變小而t1/2延長。Vd值和Ke綜合表達(dá)了藥物與機(jī)體在藥物分布與消除兩方面的因素，在臨床上簡(jiǎn)便易用。在一室模型：t1/2＝0.693/ke；在二室模型：t1/2＝0.693／βPharmacologyChapter3一級(jí)速率消除時(shí)體內(nèi)藥量

按一級(jí)速率消除的藥物，體內(nèi)藥量每個(gè)t1/2消除一半。單次給藥后，經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢（剩余量＜5％）。若以每間隔1個(gè)t1/2重復(fù)靜脈注射給藥，體內(nèi)藥物剩余量（restdose），經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到96.9%，此后無論重復(fù)給藥多少次，其達(dá)到的最高藥物累積量（accumulationdose）逼近初始給藥量的一倍(見表3-2)。PharmacologyChapter3Table3-2TheRelationshipbetweentheRestDose(orAccumulationDose)andthet1/2forMedicationaFirst-orderKineticsEliminationDrug.numberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2interval

giveasingledoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%PharmacologyChapter3t1/2的意義t1/2的意義在于：①t1/2反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；②t1/2與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系為，一次用藥后經(jīng)過5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，則給藥5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平的98.4%；③按t1/2的長短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長效為8～24h，超長效為>24h；④肝腎功能不良者，如影響到藥物消除速率常數(shù)Ke值變小，