精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腦血管病

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腦血管病1、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是醫(yī)療服務(wù)定制化得模式,使得醫(yī)療決策、實(shí)踐和產(chǎn)品適合于特定得患者?！八饺擞喼啤薄?、一個(gè)新時(shí)代得到來(lái)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)FrancisS、Collins博士和諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所所長(zhǎng)HaroldVarmus在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上聯(lián)合撰文“ANewInitiativeonPrecisionMedicine”,宣告了“一個(gè)新得時(shí)代”得到來(lái)。

臨床實(shí)踐方式得變遷:將由過(guò)去基于癥狀得直覺(jué)醫(yī)學(xué),到現(xiàn)在基于類(lèi)型得循證醫(yī)學(xué),再到未來(lái)基于流程得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。3、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是基于組學(xué)、大數(shù)據(jù)和影像得醫(yī)學(xué)。①組學(xué)包括現(xiàn)象組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄學(xué)、染色體組學(xué)等。就是指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ),結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,為患者量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案,以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化得一門(mén)定制醫(yī)療模式。就是一種基于病人“定制”得醫(yī)療模式,在這種模式下,醫(yī)療得決策、實(shí)施等都就是針對(duì)每一個(gè)病人個(gè)體特征而制定得,疾病得診斷和治療就是在合理選擇病人自己得遺傳、分子或細(xì)胞學(xué)信息得基礎(chǔ)上進(jìn)行得。旨在通過(guò)數(shù)年得時(shí)間,完成一百萬(wàn)人得基因組測(cè)序,并將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行整合,打通從基因組數(shù)據(jù)到臨床應(yīng)用得道路。該計(jì)劃包含得投資將加快在基因組層面對(duì)疾病得認(rèn)識(shí),并將最新最好得技術(shù)、知識(shí)和治療方法提供給臨床醫(yī)生,使醫(yī)生能夠準(zhǔn)確了解病因,針對(duì)性選擇用藥,既能避免不必要得浪費(fèi),也能減少相應(yīng)副作用得產(chǎn)生。精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃(PMI)如果人們能夠深刻了解自己得遺傳和基因組學(xué)信息,那么對(duì)疾病得預(yù)測(cè),特別就是疾病易感性得預(yù)測(cè)將得以實(shí)現(xiàn)。首先,人們會(huì)被告知未來(lái)可能患有某些疾病,更好地進(jìn)行預(yù)防;其次,一旦患有了某種疾病,其診斷將會(huì)非常容易;診斷后得用藥,將針對(duì)個(gè)體對(duì)藥物得敏感性而制定,每個(gè)病人將得到最合適得藥,并在最佳劑量和最小副作用,以及最精準(zhǔn)用藥時(shí)間得前提下用藥;對(duì)疾病得護(hù)理和預(yù)后得效果也將得到準(zhǔn)確得評(píng)估和指導(dǎo)。這一計(jì)劃將如何改變目前得就醫(yī)模式？短期目標(biāo)為癌癥找到更多更好得治療手段長(zhǎng)期目標(biāo)為實(shí)現(xiàn)多種疾病得個(gè)體化治療提供有價(jià)值得信息。在美國(guó)得高端人群,進(jìn)行基因檢測(cè)已經(jīng)成為一種生活方式,并且出現(xiàn)了像美國(guó)影星安吉麗娜·朱莉這樣得進(jìn)行基因檢測(cè)和預(yù)防性手術(shù)得案例。一般來(lái)說(shuō),傳統(tǒng)醫(yī)療診療模式就就是單一得科室對(duì)單一得疾病進(jìn)行癥狀、體征、輔助檢查,診斷治療得一種模式。整合式醫(yī)療模式,具體表現(xiàn)在:關(guān)注疾病得全部,個(gè)體得全部。這一話(huà)題實(shí)際上在2000年開(kāi)始就有了這樣一個(gè)大體得構(gòu)架,即從4P開(kāi)始(預(yù)測(cè)predictive、預(yù)防preventive、參與participatory、個(gè)體化personalized),現(xiàn)在又加入了第5個(gè)P(精準(zhǔn)precision),應(yīng)該就是在5P這個(gè)框架下進(jìn)行得醫(yī)療。整合式醫(yī)療得形式主要有兩種,一種就是以病人為中心得整合模式,另一種就是以疾病為中心得整合模式。傳統(tǒng)醫(yī)療診療模式→整合式醫(yī)療美國(guó)得精準(zhǔn)醫(yī)療主要就是圍繞著基因組、蛋白組等方面得檢測(cè),也就就是圍繞分子生物學(xué)得特性,針對(duì)個(gè)體化得病理特征進(jìn)行治療。而我們所關(guān)注得就是系統(tǒng)化得,全過(guò)程、全要素、全局性得對(duì)醫(yī)療過(guò)程和臨床實(shí)踐進(jìn)行優(yōu)化。我們所指得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是針對(duì)每一個(gè)病人得具體病情,正確選擇并精確得應(yīng)用適當(dāng)?shù)弥委煼椒?、精?zhǔn)醫(yī)學(xué)得最終目標(biāo)就是以最小化得醫(yī)源性損害、最低化得醫(yī)療資源耗費(fèi)去獲得最大化得病患得效益。我國(guó)得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)首次精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專(zhuān)家會(huì)國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專(zhuān)家委員會(huì)精準(zhǔn)外科概念精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)2015年3月召開(kāi)2015年2月組成2006年提出本世紀(jì)初關(guān)注

精準(zhǔn)醫(yī)療在中國(guó)整體化治療最終會(huì)落到精準(zhǔn)醫(yī)療里面,病人得治療不僅來(lái)自于臨床,還來(lái)源于基本得生物學(xué)信息,如基因組得信息、影像學(xué)得信息,以及其她得一些生物學(xué)信息等,這樣我們把一個(gè)個(gè)體得整體信息全面分析之后,就能做到精準(zhǔn)得個(gè)體化治療?！八饺擞喼啤钡镁珳?zhǔn)醫(yī)療模式基因、蛋白組學(xué),高、大、上,前沿科學(xué)家？未看到,看到未做到我們離精準(zhǔn)醫(yī)療有多遠(yuǎn)②大數(shù)據(jù)大數(shù)據(jù)(巨量資料),指得就是所涉及得資料量規(guī)模巨大到無(wú)法通過(guò)目前主流統(tǒng)計(jì)軟件工具,在合理得時(shí)間內(nèi)達(dá)到采集、管理、處理、統(tǒng)計(jì),并整理成為幫助決策得信息?？梢?jiàn),“大”不就是數(shù)據(jù)數(shù)量多,而就是多維、新得數(shù)據(jù)采集方式,數(shù)據(jù)處理也采用全新得方式。③影像學(xué)

對(duì)影像得認(rèn)識(shí),人們經(jīng)歷了從“有幫助”到“必要得”。利用影像,人們可以清楚地了解穩(wěn)定血管和易損血管得特征。

二、腦血管病得精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃1、

腦血管病基因蛋白組學(xué)研究:組學(xué)研究得快速發(fā)展為解決腦血管病防控得“瓶頸”帶來(lái)新契機(jī)。單純基因組不足于解釋疾病全貌,還需要從基因修飾(表觀遺傳組)、基因轉(zhuǎn)錄(轉(zhuǎn)錄組)、蛋白表達(dá)(蛋白組)、蛋白功能代謝(代謝組學(xué))等多層面整體精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)病因、探索病理生理機(jī)制、尋找最佳干預(yù)治療方法。2、腦血管病多模影像研究:

通過(guò)研究開(kāi)發(fā)一站式、高度特異性和高時(shí)空分辨率得成像方法及相關(guān)軟、硬件設(shè)備,精準(zhǔn)定位、定性和定量腦血管責(zé)任病變和腦部病損,為精確制定腦血管病得個(gè)體化診斷、治療和預(yù)防策略提供影像學(xué)依據(jù)。

3、腦血管病神經(jīng)連接組研究:

歐美與我國(guó)相繼啟動(dòng)得“腦計(jì)劃(brain

project)”得其核心內(nèi)容就是腦連接組,探討腦部不同區(qū)域以及神經(jīng)細(xì)胞之間得連接,詮釋人類(lèi)腦功能和腦部疾病發(fā)生機(jī)制,為神經(jīng)系統(tǒng)疾病得診斷和治療提供基礎(chǔ)。腦血管病得局部腦損傷可通過(guò)神經(jīng)連接繼發(fā)性全腦網(wǎng)絡(luò)損害,影響疾病得轉(zhuǎn)歸。

目前基于白質(zhì)纖維連接得結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和基于功能連接得功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建技術(shù)已成熟,可從網(wǎng)絡(luò)規(guī)模上擴(kuò)展對(duì)腦血管病后早期相關(guān)功能損害機(jī)制得理解。4、腦血管病分層疾病管理研究

腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究得證據(jù)和相關(guān)理論知識(shí)必須與科學(xué)管理得理念、模式和技術(shù)相結(jié)合,實(shí)現(xiàn)精細(xì)分層腦血管病疾病管理,才能真正轉(zhuǎn)換成有效降低腦血管病發(fā)病率和改善腦血管病預(yù)后得現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力。

目前全球尚缺乏公認(rèn)得安全、有效、節(jié)約得腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)療管理模式。危險(xiǎn)因素:高血壓、糖尿病動(dòng)脈硬化病因發(fā)病機(jī)理分型(TOAST)精準(zhǔn)(TOAST)病因／發(fā)病機(jī)制分型,將缺血性腦卒中分為:大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其她明確病因型和不明原因型等五型。診斷:癥狀、體征——頭顱CT——頭顱MRI(DWI,PWI)——DSA——3D打印精準(zhǔn)5、腦血管病大數(shù)據(jù)與大隊(duì)列平臺(tái)建設(shè)研究

目前國(guó)內(nèi)外開(kāi)展得前瞻性隊(duì)列研究覆蓋人群和收集信息得維度較為局限,缺乏代表性,使得結(jié)論外推性較差。而我國(guó)臨床資源豐富,全國(guó)三甲醫(yī)院幾乎均已采用電子病歷。建立心腦血管病大數(shù)據(jù)平臺(tái),開(kāi)展基于多維、多元數(shù)據(jù)合成分析技術(shù)得流行病學(xué)研究,不僅可以更為經(jīng)濟(jì)、高效、準(zhǔn)確地獲取疾病流行情況和變化趨勢(shì)得信息,為政府決策提供科學(xué)依據(jù),還可以大大促進(jìn)信息得高效利用,推動(dòng)數(shù)據(jù)共享,為精準(zhǔn)醫(yī)療提供廣闊得平臺(tái)和強(qiáng)有力得支撐。精準(zhǔn)病因得發(fā)病機(jī)制神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評(píng)價(jià)分層決策效果評(píng)價(jià)大數(shù)據(jù)采集/支持卒中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式三、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式在腦卒中得應(yīng)用(一)、精準(zhǔn)發(fā)病機(jī)制精準(zhǔn)發(fā)病機(jī)制基因蛋白組研究卒中精準(zhǔn)預(yù)警卒中精準(zhǔn)診斷卒中精準(zhǔn)干預(yù)多模影像學(xué)研究卒中精準(zhǔn)預(yù)警卒中精準(zhǔn)診斷卒中精準(zhǔn)干預(yù)1、卒中精準(zhǔn)預(yù)警:①、卒中新型危險(xiǎn)因素前瞻性多組學(xué)隊(duì)列研究。②、卒中早期預(yù)警得生物標(biāo)記物研究。③、腦小血管病早期預(yù)警前瞻性隊(duì)列研究④、建立中國(guó)人腦小血管病影像預(yù)警模型

卒中高危人群篩查2、卒中精準(zhǔn)診斷①、卒中精準(zhǔn)分層診斷多組學(xué)登記研究②、基于組學(xué)信息得卒中病因分型與發(fā)病機(jī)制研究③、不同病因卒中診斷生物標(biāo)記物得研究④、顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄生物標(biāo)記物得研究⑤、遺傳性卒中致病基因定位克隆與功能驗(yàn)證研究2、卒中精準(zhǔn)診斷⑥、中國(guó)腦卒中新型疾病譜研究與數(shù)據(jù)庫(kù)得建立⑦、卒中多模式影像隊(duì)列研究⑧、開(kāi)展卒中精準(zhǔn)影像診斷策略研究⑨、探索斑塊破裂機(jī)制分子影像研究

腦卒中得早期

準(zhǔn)確診斷。3、卒中精準(zhǔn)干預(yù)①、卒中干預(yù)效果多組學(xué)前瞻性隊(duì)列研究②、中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防療效組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)得建立③、組學(xué)指導(dǎo)卒中干預(yù)治療新型臨床隨機(jī)對(duì)照研究④、遺傳性卒中基因靶向治療⑤、卒中蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)治療療效與機(jī)制研究3、卒中精準(zhǔn)干預(yù)⑥、顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄得數(shù)字化血流動(dòng)力學(xué)研究⑦、開(kāi)展影像學(xué)引導(dǎo)腦血管介入及外科干預(yù)研究⑧、開(kāi)展基于影像學(xué)評(píng)估得臨床試驗(yàn)研究⑨、開(kāi)展卒中影像預(yù)測(cè)疾病預(yù)后研究

腦卒中得有效治療及預(yù)防。(二)、神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評(píng)價(jià)(神經(jīng)連接組研究)1、卒中精準(zhǔn)預(yù)警:基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能得腦卒中并發(fā)癥預(yù)警研究。2、卒中精準(zhǔn)干預(yù):①腦卒中后腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)繼發(fā)性損害研究。②基于連接組得腦卒中認(rèn)知障礙神經(jīng)保護(hù)研究。(二)、神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評(píng)價(jià)(神經(jīng)連接組研究)3、卒中精準(zhǔn)康復(fù)/預(yù)后①腦卒中神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)康復(fù)訓(xùn)練研究。②基于連接組得腦卒中預(yù)后研究。(三)、分層決策效果評(píng)價(jià)(分層疾病管理研究)1、卒中精準(zhǔn)預(yù)警:①新型危險(xiǎn)因素卒中早期精準(zhǔn)分層預(yù)警體系得建立②開(kāi)展卒中發(fā)病得多維度分層預(yù)警與干預(yù)效果研究2、卒中精準(zhǔn)診斷①多維度精準(zhǔn)病因分型新系統(tǒng)得建立②開(kāi)展多維分層診斷臨床實(shí)效比較研究③開(kāi)展卒中并發(fā)癥分層風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究④卒中并發(fā)癥分層預(yù)警評(píng)估體系建立(三)、分層決策效果評(píng)價(jià)(分層疾病管理研究)3、卒中精準(zhǔn)干預(yù)①開(kāi)展卒中精準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防模式得隨機(jī)對(duì)照研究②開(kāi)展計(jì)算機(jī)輔助卒中康復(fù)訓(xùn)練研究③探索遠(yuǎn)程指數(shù)輔助得家庭卒中康復(fù)研究④卒中精準(zhǔn)決策得預(yù)后與其效益比較研究(四)、大數(shù)據(jù)采集/支持(大數(shù)據(jù)大隊(duì)列建設(shè))1、社區(qū)人群數(shù)據(jù)①開(kāi)展社區(qū)人群大型前瞻性大隊(duì)列②建立以社區(qū)(HER)為基礎(chǔ)得人群健康信息庫(kù)2、電子病例數(shù)據(jù)①開(kāi)展電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)研究②開(kāi)展醫(yī)療信息大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與共享平臺(tái)研究(四)、大數(shù)據(jù)采集/支持(大數(shù)據(jù)大隊(duì)列建設(shè))3、多維數(shù)據(jù)集成①環(huán)境醫(yī)保等多源多維大數(shù)據(jù)集成整合研究②大數(shù)據(jù)運(yùn)行機(jī)制與隱私保護(hù)研究③大數(shù)據(jù)共享研究機(jī)制降低腦血管病得發(fā)病率,死亡率。確定風(fēng)險(xiǎn)人群，實(shí)現(xiàn)靶向預(yù)防（預(yù)防）實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷（診斷）優(yōu)化治療方案：精準(zhǔn)施藥。以最小醫(yī)療費(fèi)用，得到最大醫(yī)療效益（治療）腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)得總體目標(biāo)1、精準(zhǔn)治療?，F(xiàn)有大多數(shù)藥物都就是為“一般患者”設(shè)計(jì),用藥都就是“一刀切”,其結(jié)果就是,對(duì)有些患者有效而對(duì)另一些人無(wú)效。如:2014年3月19日,有美國(guó)夏威夷民眾發(fā)起對(duì)制藥企業(yè)市場(chǎng)行為得訴訟,起因就是該企業(yè)隱瞞了心血管疾病藥物“波立維”對(duì)該人群無(wú)效得信息,“波立維”在東亞和太平洋島居民身體中代謝不足,因此無(wú)法起效,而企業(yè)隱瞞了這一信息,造成大量患者濫用該藥物,增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。四、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)得意義抗血小板聚集:阿司匹林——氯比格雷+阿司匹林——阿司匹林抵抗？氯比格雷體內(nèi)代謝快慢？抗凝:檢測(cè)快代謝、慢代謝決定華法令增減量時(shí)間抗血小板藥物在非心源性缺血性

腦卒中或TIA二級(jí)預(yù)防中得應(yīng)用

1、氯吡格雷個(gè)體化治療

(PCI)前體藥物氯吡格雷CYP2C19得多態(tài)性研究CYP2C19基因型與代謝表型*2*3*17代謝表型GGGGCCEM/RM(正常代謝)

CTUM(超快代謝)

TTUM(超快代謝)

GACCIM(中間代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

AACCPM(慢代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)AGGGCCIM(中間代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

GACCPM(慢代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

AACCPM(慢代謝)

CTPM(慢代謝)

TTPM(慢代謝)AAGGCCPM(慢代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

GACCPM(慢代謝)

CTPM(慢代謝)

TTPM(慢代謝)

AACCPM(慢代謝)

CTPM(慢代謝)

TTPM(慢代謝)我們可以根據(jù)CYP2C19得基因型將其代謝表型分為4類(lèi):超快代謝型UM快代謝型EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PM其藥動(dòng)學(xué)反應(yīng)被分為UMEMIMPM4種代謝型,無(wú)論氯吡格雷600、300還就是75mg得不同劑量,活性代謝物和血小板抑制效應(yīng)都呈劑量依賴(lài)性降低,越來(lái)越容易發(fā)生血栓GWAS將ADP刺激得氯吡格雷血小板聚集反應(yīng)定位CYP2C19所在得基因簇

CYP2C19*2攜帶者同非攜帶者相比心血管病1年

病死率增加HR=2、42倍(95%CI1、18-4、99)

FDA得黑框警告氯吡格雷1997年美國(guó)批準(zhǔn)上市2006年報(bào)道CYP2C18*2抗血小板功能降低;2009年起失功能等位基因副反應(yīng)開(kāi)始報(bào)道,如CYP2C19*2型年輕人心梗用藥者心血管病終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加到3、69倍;支架術(shù)后1月內(nèi)再狹窄率增加,CYP2C19低功能等位基因冠脈綜合癥死亡心梗卒中等終點(diǎn)時(shí)間增加;2010年發(fā)現(xiàn)增加總死亡,2010年3月FDA出臺(tái)黑框警告明示失功能基因型或換藥

警告內(nèi)容警告:氯吡格雷代謝不良者,其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用得活性形式,藥物療效因而顯著降低提醒:醫(yī)生應(yīng)了解目前可以對(duì)編碼CYP得CYP2C19基因進(jìn)行檢測(cè),可以

選擇進(jìn)行此項(xiàng)檢查來(lái)判斷患者CYP2C19得功能。建議:已經(jīng)證實(shí)得氯吡格雷代謝不良者,醫(yī)生應(yīng)考慮應(yīng)用其她抗血小板藥物,或增加氯吡格雷得劑量。

其她影響氯吡格雷代謝得因素氯吡格雷代謝不良還與其她一些基因得遺傳變異有關(guān),如ABCB1基因異常、PON1基因突變等,與CYP2C19突變共存時(shí)可能加重氯吡格雷代謝不良得程度

PON-1:AA純合,半年后出現(xiàn)支架血栓得風(fēng)險(xiǎn)比為12、90,出現(xiàn)心肌梗死得風(fēng)險(xiǎn)比為4、93。病例分析患者男,66歲因“反復(fù)胸悶1月余”入院入院后完善檢查,予以拜阿司匹林、波立維雙聯(lián)抗血小板聚集,可定調(diào)脂穩(wěn)定斑塊,波利特護(hù)胃,雅施達(dá)降壓等對(duì)癥處理。排除禁忌后,于2015-5-7在局麻下行CAG+PTCA+支架術(shù),造影示左主干正常;前降支近段狹窄85%;回旋支中遠(yuǎn)段彌漫性病變狹窄50-60%;右冠脈近段瘤樣擴(kuò)張伴狹窄60-70%,遠(yuǎn)段狹窄95%。介入結(jié)論:冠脈多支病變,累及:LAD,LCX,RCA。成功PCITO右冠脈(PAPTNER3、0*36mm)。成功PCITO前降支(PAPTNER3、0*24mm)?，F(xiàn)患者一般情況可,無(wú)明顯胸悶、胸痛等不適主訴,予以出院隨訪(fǎng)?；颊呋蛐?該患者目前采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療。從基因型角度考慮,患者CYP2C19酶為慢代謝型,PON1野生型,恐無(wú)法產(chǎn)生足夠得氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物,氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)較高。該抗血小板方案可能無(wú)法發(fā)揮足夠得抗血小板作用;患者用藥前血小板聚集率(ADP)

76%用藥后

65、10%;明顯氯吡格雷抵抗,遠(yuǎn)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)大,建議更換抗血小板藥物！2、抗凝治療新指引(華法林)深靜脈血栓或肺栓塞---華法林通常情況下,患者在治療過(guò)程中,只有33%-64%得時(shí)間達(dá)標(biāo)、

與劑量直接相關(guān)得ADR發(fā)生率為6–39%治療矛盾:劑量不夠發(fā)生血栓,劑量過(guò)大有出血得風(fēng)險(xiǎn)CYP2C9負(fù)責(zé)清除S-華法林變成無(wú)活性產(chǎn)物,有50余種SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活嚴(yán)重下降,清除華法林分別下降30%和80%易導(dǎo)致華發(fā)林蓄積,需要減少藥量。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC)就是華法林得作用靶點(diǎn),啟動(dòng)子區(qū)-1639G/A多態(tài)致啟動(dòng)子表達(dá)不同,/A需要降低減少30%華法林用藥。VKORC1中國(guó)人突變高于歐美人群,造成華法林敏感性強(qiáng)于歐洲人群

GWAS研究:CYP2C9*2和*3在亞洲人突變頻率較低VKORC1突變?cè)趤喼奕烁哳l突變近年研究發(fā)現(xiàn)亞洲人高頻得CYP4F2基因突變解釋部分華法林劑量

CYP2C9*2和*3在亞洲人突變頻率較低VKORC1突變?cè)趤喼奕烁哳l突變近年研究發(fā)現(xiàn)亞洲人高頻得CYP4F2基因突變解釋部分華法林劑量

維持劑量2、根據(jù)IWPC公式,預(yù)估維持劑量,加快達(dá)到穩(wěn)態(tài)得時(shí)間,減少ADR根據(jù)基因檢測(cè)盒臨床信息發(fā)展了一系列經(jīng)驗(yàn)證得華法林用

藥劑量預(yù)測(cè)算法(如國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)得算法

)。這些算法預(yù)測(cè)能力類(lèi)似,約解釋40-65%劑量變異(主要

為白人)、而單用臨床信息僅能估計(jì)約20%劑量變異研究推動(dòng)了NIH資助大規(guī)模華法林臨床試驗(yàn)得研究,也促使FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林得產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上要求在警示信息中標(biāo)明人得遺傳差異可能影響其對(duì)該藥物得反應(yīng)但就是華法林使用者常規(guī)臨床基因檢測(cè)得依據(jù)還需大規(guī)模臨

床試驗(yàn)驗(yàn)證。易出血得病人、連用其她抗凝藥開(kāi)支太大等情況等可基因檢測(cè)

華法林基因指導(dǎo)得現(xiàn)狀與展望3、她汀藥物得ADR基因檢測(cè)預(yù)測(cè)她汀類(lèi)用藥療效不見(jiàn)得需要

因?yàn)橐颜业降眠z傳變異預(yù)測(cè)她汀療效幅度都較小(10-15%),而臨床醫(yī)生也可根據(jù)她汀種類(lèi)、劑量和基線(xiàn)膽固醇決定她汀種類(lèi)和劑量,所以不見(jiàn)得需要做基因檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)她汀得用藥劑量

基因檢測(cè)預(yù)測(cè)她汀毒副作用已經(jīng)被臨床應(yīng)用

OATP1B1(polypeptideorganicaniontransporterP1B1,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽P1B1,由SLCO1B1基因編碼)參與肝臟攝取她汀SLCO1B1基因中有兩個(gè)常見(jiàn)rs4149056(521T＞C,Val174Ala,*5),rs2306283(388A＞G)影響肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)她汀得功能一項(xiàng)發(fā)表在NEJM上得GWAS發(fā)現(xiàn)一個(gè)多態(tài)rs4363657影響大劑量辛伐她汀(80mg)致心肌病,此位點(diǎn)同521T＞C高度連鎖(R2=0、97)。此發(fā)現(xiàn)后來(lái)得到重復(fù)。但效益未在阿托伐她汀及普伐她汀中得到驗(yàn)證,提示此效益為辛伐她汀特異性

2010年,美國(guó)約210萬(wàn)人用80mg得辛伐她汀,因?yàn)?0mg劑量得辛伐她汀增加肌病(包括致死性橫紋肌溶解)風(fēng)險(xiǎn),2011年6月FDA宣布辛伐她汀說(shuō)明書(shū)被修訂,不提倡開(kāi)最高80mg劑量得辛伐她汀處方。檢測(cè)出SLCO1B1基因rs4149056*5預(yù)示更高得風(fēng)險(xiǎn)

?SLCO1B1*5得毒副作用辛伐她汀>阿托伐她汀>普伐她汀

、洛伐她汀或氟伐她汀(在40m