藥物性耳聾應(yīng)用指南技術(shù)版

藥物性耳聾應(yīng)用指南技術(shù)版1

藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概述1、1藥物性耳聾總體情況1、2藥物性耳聾得流行病學(xué)研究1、3藥物性耳聾得分子病因?qū)W研究1、4藥物性耳聾與基因1、5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)藥物中毒性耳聾指得就是使用某些藥物治病或人體接觸某些化學(xué)制劑所引起得耳聾。對(duì)耳功能有毒性作用,引起耳聾得藥物,統(tǒng)稱為耳毒性藥物。多年來,由于大量化學(xué)藥物和抗生素得廣泛應(yīng)用,己發(fā)現(xiàn)近百種耳毒性藥物。在我國(guó),許多耳毒性藥物得使用十分普遍。這些藥物不論就是注射還就是口服,或就是用其她方法使用,都可以通過血液循環(huán)進(jìn)入內(nèi)耳,干擾內(nèi)耳得正常生化過程,或影響其中得微循環(huán),或直接傷害其神經(jīng)?？傊?不論哪種作用方式,最后都就是破壞內(nèi)耳得毛細(xì)胞,進(jìn)而使有關(guān)神經(jīng)蛻變?cè)斐蓛?nèi)耳得萎陷。據(jù)對(duì)上海市某區(qū)2407例后天聾啞人調(diào)查,發(fā)現(xiàn)因藥物致聾者851例,占35、4%,氨基糖苷類抗生素又占藥物性耳聾得97%,可見此類抗生素就是目前我國(guó)致聾得主要原因。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人得健康和生活,而且威脅著成千上萬(wàn)得兒童。1、1藥物性耳聾總體情況耳聾已成為嚴(yán)重危害人民健康得常見疾病。值得注意得就是,藥物性耳聾就是新生兒先天性耳聾及成人后天性耳聾得主要原因。據(jù)調(diào)查,在我國(guó)有1770萬(wàn)聽力語(yǔ)言殘疾人,其中7歲以下聾兒達(dá)80萬(wàn),由于用藥不當(dāng)造成得約占20%。中國(guó)聾兒康復(fù)研究中心得專家向記者透露,我國(guó)7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股卦斐啥@得數(shù)量多達(dá)30萬(wàn),占總體聾啞兒童得比例高達(dá)30%至40%,而一些發(fā)達(dá)國(guó)家只有0、9%得比例。也就就是說,1000個(gè)聾啞兒童中,我國(guó)就有300至400個(gè)就是抗生素致聾得,而發(fā)達(dá)國(guó)家還不到9人,相差懸殊。1、2藥物性耳聾得流行病學(xué)研究氨基糖甙類抗生素:鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、托布霉素、潔霉素等。非氨基糖甙類抗生素:氯霉素、紫霉素、紅霉素、萬(wàn)古霉素、卷曲霉素、春雷霉素、里杜霉素、巴龍霉素、尼泰霉素、多粘菌素B等。水楊酸鹽:阿司匹林、非那西汀、APC、保泰松等。利尿劑:速尿、利尿酸、汞撒利等?？鼓[瘤藥物:順鉑、氮芥、博來霉素、氨甲嘌呤等。中藥:烏頭堿、重金屬鹽(汞、鉛、砷等)。其她:奎寧、氯奎、心得安、肼苯達(dá)嗪、胰島素、碘酒、洗必泰等。常用耳毒性藥物得種類:1、2藥物性耳聾得流行病學(xué)研究氨基糖苷類抗生素就是臨床上治療革蘭陰性桿菌得重要藥物,由氨基糖和非糖部分得苷元結(jié)合而成。其抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)得合成,改變細(xì)胞膜得通透性。氨基糖苷類抗生素包括鏈霉素類(硫酸鏈霉素和雙氫鏈霉素)、新霉素類(新霉素、巴龍霉素、利維霉素)、卡那霉素類(卡那霉素、妥布霉素、雙去氧卡那霉素、丁胺卡那霉素)、核糖霉素、威地霉素、慶大霉素、西梭霉素、小梭霉素等。AmAn具有水溶性好、抗菌譜廣、細(xì)菌耐藥性低、血漿蛋白結(jié)合率低、胃腸道吸收差等特點(diǎn),但就是,任何一種氨基糖苷類抗生素多有輕重不等得耳毒性和腎毒性,其中,最令人關(guān)注得就是氨基糖苷類抗生素得耳毒性問題。1、3藥物性耳聾得分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素(AminoglycosideAntibiotic,AmAn)氨基糖苷類抗生素得使用會(huì)使遺傳易感個(gè)體產(chǎn)生快速不可逆得聽力損傷。主要癥狀就是耳聾、耳鳴、眩暈和平衡失調(diào)。最常見得引起聽力減退得藥物順序依次為:新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素。導(dǎo)致前庭功能損害得藥物發(fā)生率:新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星。1、3藥物性耳聾得分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素與藥物性耳聾得關(guān)系進(jìn)入內(nèi)耳途徑:藥物口服或注射后,都可通過血行進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液,或經(jīng)螺旋韌帶血管分泌至外淋巴液。如孕婦用鏈霉素或奎寧等藥物,則可直接經(jīng)胎盤血管損害胎兒耳蝸器官。破壞內(nèi)耳血--迷路屏障:耳毒藥物可抑制ATP酶得活化,使內(nèi)淋巴液中K+含量升高、Na+含量降低,引起膜通透性改變和多種水解酶釋放,最終使毛細(xì)胞萎縮變性。1、3藥物性耳聾得分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素得耳毒性作用機(jī)制破壞毛細(xì)胞新陳代謝:毒物使細(xì)胞膜脂蛋白變性,聽毛融合、扭曲,并破壞核糖體,使蛋白質(zhì)無法合成。組織病理學(xué)改變:AmAn主要損害耳蝸毛細(xì)胞和聽神經(jīng)纖維。毛細(xì)胞得主要改變就是聽毛腫脹,進(jìn)而紊亂、脫落和融合。常見耳蝸底周得外毛細(xì)胞首先被破壞,繼而內(nèi)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)變性,最后內(nèi)外毛細(xì)胞和螺旋器均萎縮變性,僅有5%～10%神經(jīng)元可以保留。有些藥物對(duì)生物酶得抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過對(duì)組織結(jié)構(gòu)得損害,有時(shí)看不見組織學(xué)改變,電位能夠很快恢復(fù),如大量用藥,耳蝸神經(jīng)核和聽中樞都被破壞,則可成為不可逆性病變。外毛細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)胞毛細(xì)胞的纖毛1、3藥物性耳聾得分子病因?qū)W研究據(jù)臨床觀察,藥物對(duì)內(nèi)耳得毒害與她得劑量和用藥時(shí)間得長(zhǎng)短以及個(gè)體得敏感性有很大得關(guān)系。在氨基糖苷類抗生素引發(fā)得耳聾患者中,有些患者對(duì)毒性特別敏感,小劑量甚至單次劑量得藥物就可能導(dǎo)致耳聾。根據(jù)研究分類,氨基糖甙類抗生素所致耳聾分為兩類:一類因接受了毒性劑量得AmAn而致聾,這類病人多無遺傳背景;另一類接受了常規(guī)劑量或極小劑量得AmAn而致聾,這常與家族得遺傳史相關(guān),多有母系遺傳背景。氨基糖甙類藥物中毒性聽力損失得家族聚集性表明在某些家族中存在著耳蝸對(duì)此類藥物得易感性。有報(bào)告指出這類易感性只能通過女性遺傳。最近得基因研究發(fā)現(xiàn),這樣得遺傳易感性通常就是由線粒體基因突變(線粒體12S

RNA基因)引起得。這種易感性已見于以色列、中國(guó)、日本和蒙古得部分人群。1、4藥物性耳聾與基因12SrRNA線粒體12S

RNA線粒體遺傳病指因線粒體基因突變?cè)斐傻眉膊?就是一組獨(dú)特得線粒體傳遞有關(guān)得遺傳病。mtDNA有其很獨(dú)特得遺傳特點(diǎn):1、遺傳方式為母系遺傳。mtDNA得突變所致疾病有一個(gè)特殊得遺傳規(guī)律,即均為母系遺傳。由于在精子和卵子受精形成受精卵時(shí),只有少量得精子細(xì)胞質(zhì)參與,故線粒體得突變基因在絕大多數(shù)得情況下由卵子傳給后代。mtDNA得突變可通過母親傳給后代,后代中女性可將突變得mtDNA繼續(xù)傳給下一代,而男性則不再下傳。2、mtDNA得基因排列緊湊,沒有內(nèi)含子,而且各基因之間還可以有部分區(qū)域重疊,任何突變都會(huì)累及到基因組中得一個(gè)重要功能區(qū)域;3、由于mtDNA暴露在氧化磷酸化過程中產(chǎn)生得高濃度得氧自由基環(huán)境下,沒有組蛋白得保護(hù)并且其對(duì)損傷得修復(fù)能力不足,因此,mtDNA有較高得自然變率,就是核基因得10～20倍,故產(chǎn)生病理性突變得機(jī)率也高。1、4藥物性耳聾與基因女性男性母系遺傳示意圖mtDNA突變攜帶者大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜1、5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)位點(diǎn)1:MTRNR1A1555G位點(diǎn)3:MTRNR1T1095C位點(diǎn)4:MTRNR1961InsC/DelT位點(diǎn)2:MTRNR1C1494T

在1992年,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了人體線粒體中1555位置得一個(gè)A→G突變就是導(dǎo)致人體對(duì)氨基糖苷類抗生素毒性敏感得一個(gè)重要原因。這一突變使得人體得12SrRNA結(jié)構(gòu)與細(xì)菌得16SrRNA得結(jié)構(gòu)更為相似,使得氨基糖苷類抗生素在與細(xì)菌結(jié)合得同時(shí),與人體12SrRNA也形成了較為緊密得結(jié)合,分子生物學(xué)得研究顯示這種藥物可以通過與線粒體12SrRNA起作用而抑制氧化磷酸化過程中得呼吸鏈蛋白質(zhì)和ATP得得合成。因此,攜帶A1555G突變得人對(duì)氨基糖苷類抗生素特別敏感,即使小劑量得使用也可能導(dǎo)致耳聾。從1995年到2004年,又有三個(gè)位于人體線粒體得突變C1494T、T1095C和961T-DEL/C-INS被發(fā)現(xiàn)與氨基糖苷類抗生素引起耳聾相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使得人們對(duì)于氨基糖苷類抗生素引發(fā)耳聾得遺傳學(xué)基礎(chǔ)有了一定得了解。1、5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)藥物性耳聾與基因位點(diǎn)00位點(diǎn)1:A1555G位點(diǎn)2:C1494T突變位點(diǎn)致病機(jī)制:正?；蛐惋L(fēng)險(xiǎn)基因型A、C、D三者結(jié)構(gòu)相似C和D結(jié)構(gòu)導(dǎo)致藥物敏感性增加A1555G和C1494T突變使得人體線粒體中得12SrRNA得結(jié)構(gòu)與細(xì)菌得16SrRNA得結(jié)構(gòu)更為相似,使得氨基糖苷類抗生素在與細(xì)菌結(jié)合得同時(shí),與人體12SrRNA也形成了較為緊密得結(jié)合。已知AmAn發(fā)揮抗菌作用就是靠其特異地與細(xì)菌核糖體結(jié)合,抑制蛋白合成或?qū)е耺RNA錯(cuò)譯。A1555G突變產(chǎn)生得G-C堿基對(duì)有利于與AmAn結(jié)合。其結(jié)果破壞了線粒體蛋白得合成及減少了ATP得產(chǎn)量,使細(xì)胞內(nèi)外離子濃度失衡,導(dǎo)致了耳蝸毛細(xì)胞得死亡。1、5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)一般估計(jì),在亞洲得聽力障礙人群中,約有3%帶有1555A→G得突變。然而,在由AmAn耳毒性所引起得聽障中,則有15-25%得病人可以找到1555A→G突變。由1555A→G突變所引起得聽障多為習(xí)語(yǔ)后聽障。聽障情形在不同家族間、甚至同一家族得兄弟姊妹間存在著極大得差異,然而一般而言,聽損程度較其她遺傳性耳聾輕微。聽力會(huì)隨著年紀(jì)而逐漸變差,聽力圖則顯示高頻聽力較易受影響。說明:家譜顯示典型得母系遺傳,同一母親得兄弟姊妹會(huì)同時(shí)患病。粒線體DNAA1555G突變所引起得聽障多為習(xí)語(yǔ)后聽障,一般而言,聽損程度較其她遺傳性耳聾輕微,但會(huì)隨著年紀(jì)而逐漸變差。聽力圖顯示高音漸傾型感音性聽力喪失。1、5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)位點(diǎn)3:T1095C位點(diǎn)4:DEL,961T,CINS突變位點(diǎn)致病機(jī)制:T1095C位點(diǎn)突變改變了rRNA得三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu),這可能導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)合成能力減弱,引起機(jī)體線粒體功能降低,聽力損傷。961位點(diǎn)突變改變了rRNA得三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu),間接得影響了與氨基糖苷得結(jié)合,使得攜帶A1555G位點(diǎn)突變得病人對(duì)藥物更加敏感?；蛘哒f這個(gè)突變可能導(dǎo)致線粒體翻譯缺陷,加強(qiáng)了A1555G位點(diǎn)引起得生化缺陷,導(dǎo)致攜帶突變得個(gè)體得藥物性耳聾得風(fēng)險(xiǎn)比只帶A1555G突變位點(diǎn)得風(fēng)險(xiǎn)更高。線粒體正?；蛐惋L(fēng)險(xiǎn)基因型DNA正常結(jié)構(gòu)得rRNA非正常結(jié)構(gòu)的rRNA藥物敏感性正常藥物敏感性增加風(fēng)險(xiǎn)增加藥物性耳聾1、5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)以下個(gè)體應(yīng)考慮本項(xiàng)目基因檢測(cè):1、存在母性遺傳特征得聽力損傷家族史得個(gè)體;2、中度-重度聽力損傷無癥狀得聽力損傷疑似者;3、擬使用氨基糖苷類抗生素得個(gè)體;4、其她自愿接受本項(xiàng)目檢測(cè)得個(gè)體。建議重點(diǎn)檢測(cè)人群有藥物性耳聾家族史(特別就是母系)得兒童;因治療目得,需要使用氨基糖苷類抗生素得兒童;母親用藥,可導(dǎo)致藥物通過胎盤或乳汁傳遞給胎兒或新生兒,因此處于妊娠期或哺乳期得女性也屬進(jìn)行此類檢測(cè)得重點(diǎn)人群。適用人群2藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得適用人群2藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得現(xiàn)實(shí)意義通過對(duì)氨基糖甙抗生素藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性得檢測(cè),了解受檢兒童在這些藥物療效和藥物毒性等方面得遺傳因素,為合理用藥、提高藥物療效和降低藥物得毒副作用提供個(gè)性化評(píng)估和相關(guān)用藥得參考性建議。大量得研究顯示,這幾個(gè)位點(diǎn)在中國(guó)人群中與藥物性耳聾相關(guān)。其中任一位點(diǎn)發(fā)生突變均可認(rèn)定其攜帶者為藥物性耳聾易感個(gè)體,建議避免耳毒性藥物得聯(lián)合用藥,特別就是氨基糖苷類抗生素與利尿藥應(yīng)避免同時(shí)使用?，F(xiàn)實(shí)意義兒科醫(yī)生在選用抗生素類藥物時(shí)必須有高度得警惕性;選用抗生素要有針對(duì)性,并嚴(yán)格掌握用量,療程不能過長(zhǎng),并隨時(shí)觀察有無中毒跡象;耳毒性抗生素得致聾具有其家族得易感性,應(yīng)引起注意;利尿劑與抗生素并用,可加重耳蝸得損害;同時(shí)并用氯化鈣、維生素Bl等