放射治療的毒副作用與處理

第二炮兵總醫(yī)院腫瘤科陳火明寫在課前的話目前，對于腫瘤的治療，專家逐漸形成共識—綜合條件下的個體化治療能給腫瘤病人帶來很好的生存希望和受益。其中放射治療是利用電離輻射生物效應(yīng)原理，使受照射的腫瘤組織發(fā)生壞死而達(dá)到治療腫瘤的目的，是惡性腫瘤最重要的治療手段之一，也是手術(shù)、化學(xué)治療惡性腫瘤的重要補充。一、概述人類在與腫瘤斗爭的過程中，發(fā)明了許多種治療腫瘤的方法，但療效卻不盡人意，除少數(shù)腫瘤外，很難達(dá)到治愈的目的。單靠某一種方法難以達(dá)到很好療效。但對腫瘤的治療，專家逐漸形成共識——綜合條件下的個體化治療能給腫瘤病人帶來很好的生存希望和受益。近年來，隨著高新技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了許多新的腫瘤治療手段，如靶向治療、生物免疫治療以及各種新的物理治療技術(shù)，但手術(shù)、化療及放療三大技術(shù)作為腫瘤治療的基石地位仍然沒有動搖。放射治療是利用電離輻射生物效應(yīng)原理，使受照射的腫瘤組織發(fā)生壞死而達(dá)到治療腫瘤的目的，是惡性腫瘤最重要的治療手段之一，也是手術(shù)、化學(xué)治療惡性腫瘤的重要補充。據(jù)統(tǒng)計外科手術(shù)可治愈22%的惡性腫瘤,放療可治愈18%的惡性腫瘤,化療可治愈5%的惡性腫瘤,大約60-70%的腫瘤患者需接受放療。二、電離輻射的作用電離輻射是指能引起物質(zhì)電離的輻射，分粒子輻射和電磁輻射。粒子輻射是一些組成物質(zhì)的基本粒子，或只是由這些基本粒子組成的原子核，因此，粒子輻射既有能量，又有靜止質(zhì)量，是一些高速運動的粒子。α（β）射線能引起物質(zhì)分子的電離，為粒子輻射。電磁輻射，實質(zhì)上是電磁波，僅有能量沒有靜止質(zhì)量。γ（Ｘ）射線都是電磁波。γ（Ｘ）射線能引起物質(zhì)分子的電離，為電磁輻射。電離輻射的一個重要特點是能夠在被作用物質(zhì)的局部釋放很大的能量，引起被作用的物質(zhì)發(fā)生電離和激發(fā)。電離和激發(fā)是輻射生物效應(yīng)的基礎(chǔ)。電離作用是指生物組織中的分子被粒子或光子流撞擊時，其軌道電子被擊出，產(chǎn)生自由電子或帶正電的離子，即形成離子對，這一過程稱為電離作用。是高能離子如電磁輻射的能量粒子被生物組織吸收后引起效應(yīng)的最重要的原初過程。激發(fā)是當(dāng)電離輻射與組織分子相互作用時，其能量不足以將分子的軌道電子擊出時，可使電子躍遷到較高能及的軌道上，使分子處于激發(fā)狀態(tài)，這一過程稱為激發(fā)作用。被激發(fā)的分子很不穩(wěn)定，容易向鄰近的分子或原子釋放其能量，但在放射生物效應(yīng)的發(fā)生中其作用不如電離作用重要。（一）電離輻射的生物效應(yīng)電離輻射對生物大分子及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的作用。電離輻射作用于生物體的時候需要放射，在此過程中有放射能量的吸收和傳遞、分子的激發(fā)和電離、產(chǎn)生自由基、化學(xué)鍵的斷裂等分子水平的變化，這些變化會引起細(xì)胞、組織器官和系統(tǒng)的損傷，最終引起整體功能變化直至發(fā)生病變。1．輻射的直接作用直接作用是指電離輻射的能量直接沉積于生物大分子，引起生物大分子的電離和激發(fā)，破壞機體的核酸、蛋白質(zhì)、酶等具有生命功能的物質(zhì)。實驗證明，DNA分子被電離粒子直接擊中，可以發(fā)生單鏈或雙鏈斷裂、解聚、黏度下降等。此外輻射也可直接破壞膜系的分子結(jié)構(gòu)，如線粒體膜、溶酶體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、核膜和質(zhì)膜，從而干擾細(xì)胞器的正常功能。2．輻射的間接作用輻射引起組織細(xì)胞的作用還可通過間接作用引起，像輻影響輻射致癌的因素：（1）受照劑量：在一定劑量范圍內(nèi)某些癌癥的發(fā)生率與照射劑量是呈線性關(guān)系的。（2）輻射性質(zhì)：高LET射線誘發(fā)腫瘤的幾率與劑量成更嚴(yán)格的線性關(guān)系，單位劑量的腫瘤發(fā)生率高。（3）潛伏期：與腫瘤組織的敏感性有關(guān)，像骨髓對輻射比較敏感，就容易引起一些改變。（4）年齡與性別：青少年受照射后，腫瘤的發(fā)生率比成人高。2．放射性白內(nèi)障照射之后容易出現(xiàn)放射性白內(nèi)障，好發(fā)部位是后極后囊下皮質(zhì)（見下圖）。3．生長發(fā)育障礙妊娠10到17周對電離輻射最敏感，受精卵植入前或植入后受照射9天，胚胎不能植入或死亡。器官形成期受照，受照器官在9天到8周會發(fā)生器官發(fā)育異常、畸形。胎兒期受照，9周到38周容易出現(xiàn)發(fā)育障礙和畸形。4．對生殖功能的影響親代生殖細(xì)胞受照后會引起遺傳效應(yīng)，引起胚胎和子代發(fā)生相關(guān)影響。放射治療有哪些適應(yīng)證和禁忌證？三、放射治療的適應(yīng)證與禁忌證（一）適應(yīng)證隨著放射物理、放射生物及相關(guān)學(xué)科的進(jìn)展，放療在腫瘤中的作用日益提高，目前的統(tǒng)計表明，約70%的腫瘤病人在病程中需要放療。1、神經(jīng)系統(tǒng)：膠質(zhì)瘤浸潤性生長，術(shù)后放療（不適合γ刀治療）；轉(zhuǎn)移瘤、垂體瘤、髓母細(xì)胞瘤、腦干脊髓腫瘤等。2、頭頸部腫瘤：放射治療的重點和難點。鼻咽癌發(fā)病率高、療效好。鼻腔副鼻竇癌、口腔癌、喉癌等。3、胸部腫瘤：食管癌的放射治療是根治性療法之一，優(yōu)勢突出。肺癌是不手術(shù)的早期肺癌；術(shù)后放療。上腔靜脈綜合征是一種腫瘤急癥。乳腺癌也需術(shù)后放療。4、腹部腫瘤：肝膽胰腺、胃癌、結(jié)腸癌等，主要用于術(shù)后和姑息治療。5、盆腔腫瘤：宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌。姑息性放療的適應(yīng)證：1、止痛：溶骨性轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的疼痛均可采用放療止痛，有效率為80%。2、止血：頭頸部癌、宮頸癌出血，大劑量外照射或近距離治療可有效止血。3、解除梗阻或壓迫：脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤確診后應(yīng)盡早放療，截癱發(fā)生前放療多能有效防止截癱，截癱發(fā)生后應(yīng)爭取在2周內(nèi)照射。上腔靜脈壓迫綜合征或大范圍肺不張時均可先局部放療，解除梗阻，緩解癥狀。（二）禁忌證1.晚期惡液質(zhì)患者。2.重要器官功能衰竭。3.內(nèi)臟穿孔或大出血。4.伴發(fā)急性炎癥、骨髓移植、漿膜腔大量積液等。放射治療的適應(yīng)證不包括（）A.食管癌B.晚期惡液質(zhì)患者C.轉(zhuǎn)移瘤D.鼻咽癌正確答案：B解析：晚期惡液質(zhì)患者是放射治療的禁忌證。四、放療副作用的臨床觀察及處理（一）放療副作用的分類任何治療措施都是有利有弊的，放射線作用于腫瘤患者組織總有一定的生物效應(yīng)，人為的將效應(yīng)分為兩部分：1．放射反應(yīng)：放療副作用在允許范圍內(nèi)的，如咳嗽、輕度腹瀉等。2．放射損傷：副作用比較嚴(yán)重，甚至危及生命，如放射性脊髓炎、放射性腦炎等。放射性損傷和放射性反應(yīng)區(qū)別是相對的，兩者沒有嚴(yán)格的界限，是否繼續(xù)治療應(yīng)視臨床具體情況而定。正確交代病情、曉之利弊，避免糾紛。應(yīng)精確設(shè)野，爭取較高療效的同時將放射損傷降低到最低限度。另外放射副作用具有個體差異性，難以預(yù)測，所以需要臨床放療醫(yī)生一定給病人做詳細(xì)的交代。（二）正常組織對放射線的不同反應(yīng)敏感性與其增值能力成正比，與其分化程度成反比。身體受照面積越大，反應(yīng)越大。身體可以分為早反應(yīng)組織（亦稱急性反應(yīng)組織），三個月出現(xiàn)皮膚、造血細(xì)胞（骨髓）、淋巴組織，睪丸的生精上皮，卵巢及胃腸上皮等。腫瘤屬早反應(yīng)組織。晚反應(yīng)組織（亦稱慢反應(yīng)組織），放療結(jié)束三個月至幾年。與組織和血管的纖維化有關(guān)。有些組織同時存在早期和晚期效應(yīng)的機制。1．早反應(yīng)組織受照射后的表現(xiàn)（1）皮膚黏膜：皮膚的急性反應(yīng)一般分為三度：I度發(fā)生紅斑，表現(xiàn)為充血、潮紅，有燒灼和刺癢的感覺。最后可逐漸變成暗紅，表皮脫落，稱為干性皮炎。II度是充血、水腫、水泡形成、發(fā)生糜爛、有滲出，稱濕性皮炎。III度是放射性潰瘍，表現(xiàn)為灰白色壞死組織覆蓋，邊界清楚，底部較光滑，呈火山口樣凹陷、呈痂下潰瘍，有劇痛。慢性反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚萎縮變薄，淺表毛細(xì)血管擴張、色素沉著、脫屑，皮膚搔癢，易受損潰破。皮下組織纖維化，有時呈板樣堅硬。放射性皮炎治療：A.干性皮炎可不必處理。B.濕性皮炎，可用龍膽紫、粘花六一散，也可用氫地油、雞蛋涂抹局部。而慢性放射皮炎，可用尿素脂涂敷，使皮膚柔軟，防止破裂。C.放射性潰瘍可用維生素B12中成藥外用，嚴(yán)重感染者，選擇敏感抗生素濕敷；壞死纖維組織可用糜蛋白酶或彈性酶軟膏涂敷，利于控制感染，促進(jìn)肉芽組織的生長和愈合；嚴(yán)重皮膚潰瘍者可采取外科手術(shù)、皮瓣移植、修復(fù)等治療。D.保持皮膚干燥、清潔。避免理化刺激，忌用膠布、酒精、碘酒等刺激性藥物，禁用濕敷、熱敷、化妝品及有刺激的藥膏，避免烈日曝曬和嚴(yán)寒冷凍。避免搔抓或粗糙衣物的摩擦，避免外傷（數(shù)年后仍需注意）?？谇火つぜ胺磻?yīng)及處理：表現(xiàn)是出現(xiàn)時間較皮膚為早，修復(fù)較快，多不留后遺癥。一般在放療后2到3周最為嚴(yán)重，后可自行緩解，表現(xiàn)為充血、白斑融合成片或淺表潰瘍，偽膜形成。處理第一就是保持口腔清潔，戒煙，忌食過熱、過硬及刺激性的食物。第二，發(fā)現(xiàn)明顯時，可服清熱解毒、消炎或止痛藥，用口腔潰瘍糊、錫類散等局部涂拭及維生素B12含服。維生素B12含服對口腔黏膜潰瘍有較好的療效，能促進(jìn)愈合并有鎮(zhèn)痛作用。第三，疼痛嚴(yán)重者，進(jìn)食前可用2%的普魯卡因或1%的地卡因含服，以緩解疼痛。（2）造血系統(tǒng)：是高度敏感，急性反應(yīng)的靶細(xì)胞是各種前體細(xì)胞。照射后干細(xì)胞減少，使其對擴增部分的前體細(xì)胞的供應(yīng)減少，同時前體細(xì)胞的本身也受到了照射的損傷，白細(xì)胞和血小板壽命很短，因此外周血中計數(shù)很快會下降，而紅細(xì)胞生存時間比較長，貧血出現(xiàn)較晚。放療中要注意病人的營養(yǎng)，對已有血象下降者可用中西藥治療，有條件者可用造血生長因子等生物制劑，如果白細(xì)胞低于3千，或者血小板低于8萬要考慮暫停放療。（3）小腸、結(jié)腸和直腸：小腸受到40到50Gy劑量照射，小腸出現(xiàn)放射反應(yīng)、放射性壞死、潰瘍穿孔及梗阻。65Gy以上，小腸會上皮嚴(yán)重脫落，會出現(xiàn)致命的胃腸綜合征、水電解質(zhì)紊亂、蛋白質(zhì)丟失，進(jìn)一步的感染和出血使病情加重而直至死亡。結(jié)腸常出現(xiàn)照射后的6到18個月，大多數(shù)癥狀比較輕微，但2.5%到15%的患者表現(xiàn)為接受放療數(shù)天、數(shù)周后出現(xiàn)腹瀉、便秘、黏液便和里急后重、肛門疼痛等癥狀。放療后數(shù)月可因腸壁血管損傷引起廣泛的黏膜潰瘍，腸腔狹隘、出血甚至腸穿孔，直腸、乙狀結(jié)腸與陰道、膀胱之間形成瘺道等。預(yù)防：放療中應(yīng)避免吃刺激性、不易消化的食物；多數(shù)作者主張調(diào)整時間-劑量關(guān)系，即增加治療的間隔時間或減少總盡量及每次照射劑量，以減輕反射反應(yīng)；盡量避開小腸，可壓迫器推開小腸和改變體位，頭低足高\側(cè)臥。治療：目前尚無特效的治療，主要是對癥處理，包括使用鎮(zhèn)靜劑、肛管內(nèi)應(yīng)用麻痹性膏劑以舒緩腸痙攣、應(yīng)用膽酸結(jié)合樹脂治療腹瀉等。對里急后重嚴(yán)重者，可試用氫化可的松、氫氧化鋁直腸乳劑及抗生素等灌腸治療；出血可用止血藥、局部燒灼、激光等治療。（4）卵巢和睪丸：睪丸早期精原細(xì)胞受到照射后會耗盡，精子在一段時間內(nèi)明顯下降。精原細(xì)胞對放射線敏感，睪丸照射1.06Gy就可能發(fā)生不育，照射2Gy后十幾個月才能開始再產(chǎn)生精子。分次照射比單次照射更容易引起不育，這是由于分次照射使相對抗性的A型精原細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉派涿舾械腂型精原細(xì)胞，即相對分割效應(yīng)。卵巢濾泡對放射線極為敏感，較小劑量照射可致暫時不育，照射1.5到2Gy，月經(jīng)可受抑制，2到3Gy極有可能發(fā)生不孕，20歲的婦女受照射12—15Gy，45歲的婦女受照射5到7Gy可使卵巢的功能完全停止。因此，對年輕、需生育的婦女患者應(yīng)盡可能注意保護(hù)卵巢。預(yù)防及治療：放射時應(yīng)盡量保護(hù)睪丸。建議在放療前取患者精子存入“精子銀行”。仔細(xì)保護(hù)健側(cè)睪丸。為保留卵巢的生育和內(nèi)分泌功能，目前采用較多的方法是卵巢移植術(shù)。晚反應(yīng)組織受照射后有哪些表現(xiàn)？2．晚反應(yīng)組織受照射后的表現(xiàn)晚反應(yīng)組織一般是無再增值能力，僅有修復(fù)功能的一類組織，如脊髓、腎、肺、肝、皮膚、纖維脈管系統(tǒng)均屬于晚反應(yīng)組織。在照射區(qū)有重要晚反應(yīng)性正常組織時，一般不宜用大分割放療，每次量必須小于2Gy，以避免產(chǎn)生嚴(yán)重的放射并發(fā)癥。（1）肺：肺是放射中度敏感器官，早期主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)充血水腫、肺泡內(nèi)滲出增多。隨后是炎性細(xì)胞的浸潤，肺泡上皮細(xì)胞脫落。晚期主要表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管阻塞以及纖維化，膠原沉著。多發(fā)生在1個月左右。臨床上把放射性損傷分為早期的放射性肺炎和晚期的放射性纖維化。放射性肺炎的分類和治療：一個是急性放射性肺炎，多數(shù)發(fā)生在放射治療前后，常見的癥狀是刺激性干咳，可有低熱盜汗及氣短，偶有高熱、胸痛、紫紺氣急等。治療主要是使用大劑量的皮質(zhì)激素、抗生素和吸氧等。慢性肺炎主要是因放射性纖維化而造成，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、胸悶、刺激性干咳，可以導(dǎo)致慢性呼吸衰竭。通常于治療后2到3個月出現(xiàn)，可持續(xù)多年。治療措施為消炎、止咳及大劑量抗生素、皮質(zhì)激素、維生素支持治療。對重癥患者則要加用吸氧等措施。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)對放射治療一般有三期反應(yīng)。一是急性期主要發(fā)生在數(shù)小時到幾天，導(dǎo)致一時性充血水腫，有嗜睡、頭暈，可發(fā)生或加重顱內(nèi)或椎管內(nèi)壓力，嚴(yán)重者可以引起死亡。二是早發(fā)生延遲反應(yīng)，為放療后早期綜合征，一般在放療后6到12周，最常見是4到6周，有逐漸加重的嗜睡、記憶力和智力減退，腦神經(jīng)麻痹及頭痛、惡心等癥狀，具有非特異性及定位不明確的特點，臨床主要表現(xiàn)為嗜睡綜合征，不經(jīng)治療，2到4周后可以自然消失，應(yīng)該應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可加速恢復(fù)。三是晚發(fā)生延遲反應(yīng)，放療后數(shù)月至數(shù)年可發(fā)生放射性腦壞死、放射性脊髓炎通常不可逆，并呈進(jìn)行性，從而導(dǎo)致患者神經(jīng)功能喪失，甚至死亡。發(fā)生機制主要是全腦照射后神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性壞死，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，膠質(zhì)細(xì)胞包繞變性壞死的神經(jīng)細(xì)胞形成衛(wèi)星現(xiàn)象。膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)細(xì)胞，即所謂的噬節(jié)現(xiàn)象。局部神經(jīng)可以看見脫髓鞘，血管周圍細(xì)胞浸潤等。小腦內(nèi)可以看見大量的顆粒層細(xì)胞固縮，浦氏神經(jīng)細(xì)胞常發(fā)生變性壞死。治療措施是大劑量的皮質(zhì)激素，神經(jīng)細(xì)胞活化劑，還有高壓氧治療，局限性腦壞死必要時切除壞死病灶或減壓。（3）肝、腎：肝臟的耐受量與受照的肝體積有關(guān)，全肝照射大于30Gy，則有可能發(fā)生放射性肝炎，臨床表現(xiàn)有肝腫大、疼痛、腹水、黃疸及肝功能衰竭。目前尚無特效治療方法，預(yù)防為主。治療主要是臥床休息、高熱量、低脂肪飲食及中西藥保肝、對癥治療。腎臟屬放射敏感性組織。急性放射性腎炎，常發(fā)生在放療后6~8周，出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、貧血和心臟肥大等癥狀體征。慢性放射性腎炎則發(fā)生在照射后18月。治療方法同腎小球腎炎，必要時用人工腎以度過急性期，部分患者可發(fā)展為慢性腎炎，腎萎縮及腎功能衰竭。（4）血管系統(tǒng)：血管系統(tǒng)共有三期：急性期有血管擴張及滲透性的改變；中間期主要是射線對內(nèi)皮細(xì)胞的效應(yīng)；后期是大血管壁的變化。導(dǎo)致的結(jié)果