天然藥物化學(xué)第一章 總論課件

天然藥物化學(xué)

(CHEMISTRYOFNATURALPRODUCTS)

天然藥物化學(xué)第一章總論第一章總論天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)的涵義天然藥化的研究對(duì)象及其任務(wù)天然藥化發(fā)展簡(jiǎn)史天然藥化研究發(fā)展趨勢(shì)天然藥物化學(xué)的學(xué)習(xí)方法第一節(jié)緒論天然藥物化學(xué)第一章總論一、天然藥物化學(xué)（一）定義：

天然藥物化學(xué)是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。天然藥物化學(xué)第一章總論（二）主要內(nèi)容

▲化學(xué)成分類型；▲化學(xué)成分結(jié)構(gòu)特征；▲化學(xué)成分的理化性質(zhì)；▲各類化學(xué)成分提取分離方法；▲化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定；▲主要化學(xué)成分類型的生物合成途徑。天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物天然產(chǎn)物中草藥中藥草藥植物、動(dòng)物、礦物（三）相關(guān)概念天然藥物化學(xué)第一章總論▲中草藥成分化學(xué)(ChemistryofChineseTraditionalMedicineandHerbalDrugs)▲中藥化學(xué)(ChemistryofChineseTraditionalMedicine)▲植物化學(xué)(Phytochemistry)▲天然藥物化學(xué)（

Medicinalchemistryofnaturalproducts）天然藥物化學(xué)第一章總論（四）相關(guān)術(shù)語(yǔ)

一般成分▲

活性成分▲

有效成分▲有效部位▲指標(biāo)成分▲無(wú)效成分

天然藥物化學(xué)第一章總論（五）相關(guān)課程

天然藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)必修的專業(yè)課程，是多學(xué)科交叉的前沿學(xué)科，需要具有全面系統(tǒng)的藥學(xué)知識(shí)。生藥學(xué)/藥用植物學(xué)有機(jī)化學(xué)/無(wú)機(jī)化學(xué)/物理化學(xué)分析化學(xué)(有機(jī)及分析)/有機(jī)波譜分析藥理學(xué)藥劑學(xué)天然藥物化學(xué)第一章總論二、天然藥化的研究對(duì)象及其任務(wù)

（一）主要研究對(duì)象

1、植物藥

2、動(dòng)物藥物

3、礦物藥物

4、海洋生物

5、微生物

天然藥物化學(xué)第一章總論（二）主要任務(wù)1、新藥物研究2、功能性食品及相關(guān)產(chǎn)品3、中藥現(xiàn)代化研究天然藥物化學(xué)第一章總論三個(gè)主要時(shí)期：

19世紀(jì)初期－發(fā)展初期（）基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)已有相當(dāng)基礎(chǔ)，人們能夠用化學(xué)方法，從植物中提取有效成分。

1806年Morphine成為第一個(gè)從天然界分離的生物活性成分。三、天然藥物化學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史

此后的數(shù)十年間，相繼分離得到莨菪堿（顛茄）、奎寧（金雞納樹皮）、阿托品、麻黃堿、強(qiáng)心甙等，至今仍廣為應(yīng)用，無(wú)法代替。但當(dāng)時(shí)只能利用分餾和重結(jié)晶來(lái)純化單體成分。生物堿的研究是天然藥物化學(xué)發(fā)展的開(kāi)端.天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史

19世紀(jì)中期－發(fā)展中期（）

19世紀(jì)中期，染料工業(yè)及其它化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，帶來(lái)大量副產(chǎn)物，人們利用它或直接藥理試驗(yàn)，或作為原料進(jìn)行合成，尋找新藥。至20世紀(jì)五十年代，是全合成藥的黃金時(shí)期，研制出一批有效藥物。如磺胺類等。天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史20世紀(jì)中期－－發(fā)展迅速（）20世紀(jì)中期以后：利血平－印度民間草藥蘿芙木中發(fā)現(xiàn)具有降壓作用的有效成分。長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿－我國(guó)民間降血糖草藥長(zhǎng)春花中發(fā)現(xiàn)。抗腫瘤活性.重新引起關(guān)注天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史

合成藥發(fā)展的困難時(shí)期

新產(chǎn)品上市越來(lái)越慢

1960年前，上市40只/年

1960年后，上市10只/年目前，一般10-15年完成一個(gè)新藥。天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史研究費(fèi)用激增當(dāng)時(shí)：幾千萬(wàn)目前：2-3,10億篩選率下降

1935年前，幾百種化合物篩出1-2種

1948-1964年，5000-10000中篩出1種目前，大于10000種，抗癌藥篩選命中更低，幾十萬(wàn)選一。天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史篩選率降低是必然趨勢(shì)，而且合成的新藥在結(jié)構(gòu)母核、作用類型上很難突破過(guò)去的框框，新增的新藥，往往是過(guò)去已有的品種，療效難有大的突破。高通量篩選與組合化學(xué)天然藥物化學(xué)第一章總論四、天然藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)研究▲快速：morphine從1804-1806年分離得到,1925年提出正確結(jié)構(gòu),1952年人工合成,共花費(fèi)約150年.天然藥物化學(xué)第一章總論▲微量以前：數(shù)mg∽數(shù)g（主要靠降解）如今：幾mg（波譜技術(shù)）▲準(zhǔn)確天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)的發(fā)展有兩個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)1930年前后，微量元素分析法的導(dǎo)入，試料量降至毫克水平，推進(jìn)了天然成分的分析工作。1960年代前后，各種層析方法的興起，使微量天然新成分的分離純化簡(jiǎn)便易行。同時(shí)紅外光譜（IR）、核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)、X-單晶衍射等新技術(shù)問(wèn)世，結(jié)構(gòu)研究工作趨向微量、快速和準(zhǔn)確。新技術(shù)的興起使研究天然產(chǎn)物化學(xué)成分的周期大大縮短。天然藥物化學(xué)第一章總論（二）研究方向的重大轉(zhuǎn)變▲研究熱點(diǎn)向微量、水溶性、大分子成分轉(zhuǎn)變

大多數(shù)中藥民間常用以水煎方式進(jìn)行口服，然而化學(xué)工作者較少注意進(jìn)行水溶性成分的研究；▲由單純化學(xué)研究向生物活性成分研究轉(zhuǎn)變

生物活性跟蹤分離方法（bioactivity-guidedisolation）天然藥物化學(xué)第一章總論

化學(xué)研究與藥理學(xué)脫節(jié)

化學(xué)家只對(duì)新化合物有興趣。迄今所研究過(guò)的中藥中，只有很小的百分比是為了研究活性化合物；天然藥物化學(xué)第一章總論

血清藥物化學(xué)---日本北海道藥科大學(xué)鹿野教授提出。基本設(shè)想：中藥化學(xué)成分雖然多種多樣，但是當(dāng)作為口服藥物應(yīng)用時(shí)，只有那些能被吸收的成分才是活性成分研究的目標(biāo)。具體的研究方法：提取物大鼠口服，分別收集血清、尿及膽汁樣品，比較投藥前后的差別。隨后分離純化投藥之后在血清、尿及膽汁樣品中出現(xiàn)的新成分，鑒定它們的結(jié)構(gòu)，探討它們的活性。天然藥物化學(xué)第一章總論

▲

由單味中藥研究向復(fù)方中藥研究轉(zhuǎn)變

中藥多作為復(fù)方形式在臨床配伍應(yīng)用，但中藥復(fù)方發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及其組方原理基本上還沒(méi)有作為天然藥物化學(xué)的研究課題。天然藥物化學(xué)第一章總論▲生物活性篩選由整體動(dòng)物向分子水平、基因水平轉(zhuǎn)變即便是通過(guò)活性追蹤方法研究的中藥，通常也只是利用一種類型的活性篩選模型，無(wú)法反應(yīng)中藥的綜合藥理作用.天然藥物化學(xué)第一章總論（三）組織培養(yǎng)

▲解決植物活性成分含量偏少▲合理保護(hù)藥用資源天然藥物化學(xué)第一章總論（四）結(jié)構(gòu)改造

以天然原型成分作為新藥研制的目標(biāo)，一般難以提高新藥研究的水平，必須重視天然活性成分的構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究。如喜樹堿、青蒿素等，通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，降低毒副作用，增強(qiáng)藥效。天然藥物化學(xué)第一章總論

（五）天然藥物化學(xué)的地位和作用1.與新藥創(chuàng)制的關(guān)系①闡明有效成分，獲得具有新結(jié)構(gòu)的化合物或具有生物活性的單體—先導(dǎo)化合物②半合成及生物轉(zhuǎn)化,以解決自然資源有限的活性化合物或其前體的來(lái)源.③進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究,獲得高效低毒的創(chuàng)新藥.

天然藥物化學(xué)第一章總論25萬(wàn)種高等植物,只有5—15%被篩選過(guò);

海洋生物中的活性化合物也只是剛剛涉及;

微生物資源，尤其是那些生存于極端環(huán)境中的微生物，也是可以廣泛利用的天然產(chǎn)物來(lái)源。

天然藥物化學(xué)第一章總論我國(guó)有悠久的使用動(dòng)、植、礦物藥的歷史，又有豐富的藥用資源，統(tǒng)計(jì)資料顯示我國(guó)的藥物資源約12694種，其中藥物植物11020種，動(dòng)物1590種，礦物84種。天然藥物化學(xué)第一章總論已經(jīng)上市

黃連素（黃連）、麻黃素（麻黃）、青蒿素（黃花蒿）、阿托品（阿片）、長(zhǎng)春堿（長(zhǎng)春花）、強(qiáng)心甙類（洋地黃甙、西地蘭、毒毛旋花子甙等）、喜樹堿、石杉?jí)A甲。

天然藥物化學(xué)第一章總論已經(jīng)上市中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所由中藥五味子中的木脂素成分研制出了抗肝炎藥聯(lián)苯雙酯，進(jìn)而又經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾研制成了我國(guó)第一個(gè)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗肝炎一類新藥雙環(huán)醇.天然藥物化學(xué)第一章總論鹽酸關(guān)附甲素注射液鹽酸關(guān)附甲素（AcehytisineHydrochloride）是抗心律失常一類新藥。該藥是從中藥關(guān)白附子的根塊中提取分離得到的二萜類生物堿，2005年8月22日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（ＳＦＤＡ）批準(zhǔn)，頒發(fā)了新藥證書。天然藥物化學(xué)第一章總論目前申報(bào)的單體

銀杏內(nèi)酯B、人參皂苷類、胡黃連苷類、虎杖苷、野黃芩苷、黃芩苷、檸檬苦素等.天然藥物化學(xué)第一章總論2、新資源的發(fā)現(xiàn)及綜合利用

如小檗堿：發(fā)現(xiàn)于貴重植物黃連，后在小檗科十大功勞、防己科黃芚、蕓香科黃柏中發(fā)現(xiàn)。延胡索乙素在元胡中含量幾/萬(wàn)，黃藤中巴馬汀含量達(dá)4％。巴馬汀四氫巴馬汀（延胡索乙素）

[H]烏頭屬植物高烏頭中發(fā)現(xiàn)烏頭甲素，具有良好鎮(zhèn)痛作用。翠雀屬溫泉翠雀花（新疆）得到高烏甲素，擴(kuò)大了資源。天然藥物化學(xué)第一章總論3.中藥劑型改造/炮制/質(zhì)量控制劑型與成分炮制與成分質(zhì)量控制與成分天然藥物化學(xué)第一章總論4、中醫(yī)藥理論與中藥現(xiàn)代化中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨證論治、直覺(jué)經(jīng)驗(yàn)、哲學(xué)思想。（中醫(yī)）解剖、生理、病理學(xué)為依據(jù)，實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)。（現(xiàn)代醫(yī)學(xué)）中藥的四氣（寒熱溫涼）、五味（酸苦甘辛咸）經(jīng)絡(luò)、歸經(jīng)固本扶正、活血化瘀天然藥物化學(xué)第一章總論

（一）基本骨架類型及其結(jié)構(gòu)特征（二）各類成分的理化性質(zhì)（三）各類成分的提取分離原理、方法、層析分離原理與技術(shù)（四）各類成分的結(jié)構(gòu)測(cè)定方法，尤其是主要成分的波譜特征六、《天然藥物化學(xué)》學(xué)習(xí)重點(diǎn)天然藥物化學(xué)第一章總論

第二節(jié)提取分離方法

MethodsofExtractionandIsolation

一、概述二、天然藥物化學(xué)成分的提取三、天然藥物化學(xué)成分的分離與精制四、提取與分離天然藥物化學(xué)成分注意事項(xiàng)

天然藥物化學(xué)第一章總論一、概述(一)天然藥物化學(xué)成分的構(gòu)成特點(diǎn)同種植物含有多種結(jié)構(gòu)類型的化學(xué)成分總成分含量少、種類多有效成分含量低天然藥物化學(xué)第一章總論(二)提取分離前的文獻(xiàn)調(diào)研立題著眼點(diǎn)了解前人的研究工作原藥材鑒定天然藥物化學(xué)第一章總論二、天然藥物化學(xué)成分的提取

(一)基本原理細(xì)胞是構(gòu)成植物的基本單元。細(xì)胞壁所包容的整個(gè)細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)統(tǒng)稱為原生質(zhì)。構(gòu)成原生質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)有核糖核酸、蛋白質(zhì)、維生素、淀粉、脂類。細(xì)胞代謝產(chǎn)物－糖、苷、生物堿、黃酮、鞣質(zhì)、揮發(fā)油等。天然藥物化學(xué)第一章總論(一)基本原理植物成分大多存在與細(xì)胞原生質(zhì)中。提取實(shí)質(zhì)上是有效地將所需的成分從細(xì)胞壁一側(cè)的原生質(zhì)中轉(zhuǎn)移到另一側(cè)的提取溶劑中過(guò)程。浸潤(rùn)、溶解、擴(kuò)散是提取的三個(gè)主要階段。天然藥物化學(xué)第一章總論浸潤(rùn)溶媒與植物表面接觸，受到毛細(xì)管力的影響進(jìn)入細(xì)胞。毛細(xì)管力越大，進(jìn)入細(xì)胞越快。毛細(xì)管力與溶媒表面張力有關(guān)，張力越大，越容易浸潤(rùn)。有時(shí)采用加入表面活性劑方法增加張力，幫助浸潤(rùn)。還與細(xì)胞的吸水力有關(guān)，因此，干燥的植物原料吸收提取溶劑的速度快。天然藥物化學(xué)第一章總論溶解溶媒進(jìn)入植物細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)溶解于溶媒中。膠質(zhì)物質(zhì)膨脹而成為凝膠留在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)的各種成分被膠質(zhì)吸附，以吸附狀態(tài)存在于細(xì)胞內(nèi)。幫助化學(xué)成分克服膠質(zhì)的吸附，有利于提取過(guò)程的進(jìn)行，如加酸、堿或表面活性劑等。天然藥物化學(xué)第一章總論擴(kuò)散溶媒在細(xì)胞中溶解大量可溶性化學(xué)成分后，細(xì)胞內(nèi)形成高濃度溶液，產(chǎn)生較高的滲透壓。細(xì)胞外為純?nèi)苊交虻蜐舛热芤?，?xì)胞內(nèi)外之間產(chǎn)生滲透壓差和濃度差。細(xì)胞內(nèi)高濃度溶液不斷向細(xì)胞外擴(kuò)散，而細(xì)胞外低濃度溶液不斷向細(xì)胞內(nèi)滲透，直至內(nèi)外濃度趨于平衡。天然藥物化學(xué)第一章總論擴(kuò)散－菲克（Fick)擴(kuò)散定律：DF（C1－C2）tE＝

g

E：擴(kuò)散量D：擴(kuò)散系數(shù)F：擴(kuò)散面積（C1－C2）：濃度差t：時(shí)間g：擴(kuò)散厚度天然藥物化學(xué)第一章總論RT1D＝*

N6ΠηrR:氣體常數(shù)T：絕對(duì)溫度N：阿佛加德羅常數(shù)η：黏度

r：擴(kuò)散物質(zhì)微粒半徑（分子）擴(kuò)散系數(shù)天然藥物化學(xué)第一章總論主要影響因素被提取物理化性質(zhì)粉碎度（擴(kuò)散面、厚度）干燥度、溫度、時(shí)間、溶媒種類。天然藥物化學(xué)第一章總論被提取物理化性質(zhì)細(xì)胞壁多孔（容易）、細(xì)胞壁木質(zhì)化或木栓化（不易）。分子量大小在溶解度相同情況下，分子量小的先擴(kuò)散，分子量大的后擴(kuò)散。天然藥物化學(xué)第一章總論原料粉碎度原料越細(xì)，擴(kuò)散面積越大，擴(kuò)散速度越快。一方面：通過(guò)調(diào)整原料粉碎度，可以改善提取效果。另一方面：過(guò)細(xì)粉碎導(dǎo)致大量細(xì)胞破碎，許多高分子物（淀粉等）很容易進(jìn)入提取液，增加提取液黏度，妨礙溶媒繼續(xù)進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行提取。同時(shí)也導(dǎo)致雜質(zhì)過(guò)多，影響過(guò)濾等工藝。天然藥物化學(xué)第一章總論綜合考慮合適的粉碎程度

提取方法（方法效率的高低）溶媒性質(zhì)（滲透力、溶解能力）原料性質(zhì)（黏液質(zhì)的多少）天然藥物化學(xué)第一章總論溫度溫度－溶解度：一般增大溶解溫度－黏度：減小提取液黏度溫度－擴(kuò)散：加大擴(kuò)散量溫度－植物組織軟化、膨脹溫度－雜質(zhì)溶解溫度－不穩(wěn)定成分控制合適溫度，有利于提取天然藥物化學(xué)第一章總論時(shí)間、濃度差正面－提取量與時(shí)間成正比。負(fù)面－雜質(zhì)被提出、耗能減效、破壞成分。更換新溶媒、攪拌。多次提取、索式提取、動(dòng)態(tài)逆流提取天然藥物化學(xué)第一章總論溶媒溶媒的性質(zhì)不同，對(duì)各種成分的溶解性不同，提取情形不同。

理想溶媒的四要素：最大量溶解需要的目標(biāo)成分，不提或少提雜質(zhì)。性質(zhì)穩(wěn)定,不與提取成分反應(yīng)廉價(jià)可回收使用方便安全天然藥物化學(xué)第一章總論常用溶媒及特點(diǎn)環(huán)己烷,石油醚,苯,氯仿,乙醚,乙酸乙酯,正丁醇,丙酮,乙醇,甲醇、水極性：小————大親脂性：大

————小親水性：小

————大

天然藥物化學(xué)第一章總論需要了解的常用溶劑的特點(diǎn)比水重的有機(jī)溶劑：氯仿與水分層的有機(jī)溶劑：環(huán)己烷~正丁醇能與水分層的極性最大的有機(jī)溶劑：正丁醇與水可以以任意比例混溶的有機(jī)溶劑：丙酮~甲醇極性最大的有機(jī)溶劑：甲醇極性最小的有機(jī)溶劑：環(huán)己烷介電常數(shù)最小的有機(jī)溶劑：石油醚常用來(lái)從水中萃取苷類、水溶性生物堿類成分的有機(jī)溶劑：正丁醇溶解范圍最廣的有機(jī)溶劑：乙醇天然藥物化學(xué)第一章總論(二)、提取方法常用提取方法溶劑提取法煎煮法（熱水提取法）

中國(guó)藥典1990年版一部和衛(wèi)生部《藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑1—9冊(cè)，共收載中成藥1945種，其中采用熱水浸提工藝的多達(dá)826種，占總數(shù)的42．5％。中國(guó)藥典19955年版一部收載中成藥398種，其中采用熱水提取的為100種，占總數(shù)的21．5％天然藥物化學(xué)第一章總論

浸漬法

浸漬法系將天然產(chǎn)物粉末或碎塊裝人適當(dāng)?shù)娜萜髦校尤脒m宜的溶劑（如乙醇、稀醇或水），浸漬藥材以溶出其中成分的方法。

常溫浸漬法(冷浸法)加熱浸漬法多次浸漬法(重復(fù)浸漬法)

特點(diǎn):時(shí)間長(zhǎng)、效率低天然藥物化學(xué)第一章總論滲漉法

滲漉法是將天然產(chǎn)物粉末裝在滲漉器中，不斷添加新溶劑，使其滲透過(guò)藥材，自上而下從滲漉器下部流出浸出液的一種浸出方法。特點(diǎn):濃度梯度大，浸出效果好溶劑用量大天然藥物化學(xué)第一章總論

熱回流法

樣品置有機(jī)溶劑中加熱回流的提取方法.

特點(diǎn):

加快溶出速度，省時(shí);

適宜受熱穩(wěn)定的藥物;

適宜較難溶出的組分;天然藥物化學(xué)第一章總論

連續(xù)回流提取法-索氏提取法

樣品置有機(jī)溶劑中加熱，蒸發(fā)的溶劑經(jīng)冷凝流回樣品管的提取方法.

特點(diǎn):節(jié)省溶劑，提高提取效率;適宜受熱穩(wěn)定的藥物;費(fèi)時(shí);天然藥物化學(xué)第一章總論水蒸汽蒸餾法具有揮發(fā)性的一類物質(zhì)，當(dāng)與水在一起加熱時(shí)，其蒸氣壓和水的蒸氣壓總和為一個(gè)大氣壓時(shí)，液體就開(kāi)始沸騰，水蒸氣將揮發(fā)性物質(zhì)一并帶出。此類成分的沸點(diǎn)多在100℃以上，與水不相混溶或僅微溶，且在約100℃時(shí)存一定的蒸氣壓。例如中草藥中的揮發(fā)油，某些小分子生物堿一麻黃堿、菸堿、檳榔堿，以及某些小分子的酚性物質(zhì)。牡丹酚（paeonol）等，都可應(yīng)用本法提取。天然藥物化學(xué)第一章總論提取方法溶劑操作提取效率使用范圍備注浸漬法水或有機(jī)溶劑不加熱效率低各類成分，尤遇熱不穩(wěn)定成分出膏率低，易發(fā)霉，需加防腐劑滲漉法有機(jī)溶劑不加熱效率一般各類成分消耗溶劑量大，費(fèi)時(shí)長(zhǎng)煎煮法水直火加熱效率一般水溶性成分易揮發(fā)、熱不穩(wěn)定不宜用。出膏率高回流提取法有機(jī)溶劑水浴加熱效率高脂溶性成分熱不穩(wěn)定不宜用，溶劑量大連續(xù)回流提取法有機(jī)溶劑水浴加熱節(jié)省溶劑、效率最高親脂性較強(qiáng)成分用索氏提取器，時(shí)間長(zhǎng)常用提取方法小結(jié)天然藥物化學(xué)第一章總論

傳統(tǒng)中藥提取方法的局限性工序多，能耗高，周期長(zhǎng);無(wú)效成分去除率和有效成分提取率不夠高，影響藥效的充分發(fā)揮；常采用高溫操作，容易引起熱敏性有效成分分解研究開(kāi)發(fā)提取的新方法新工藝，提高中藥制劑質(zhì)量和高新技術(shù)含量就非常必要和重要。天然藥物化學(xué)第一章總論現(xiàn)代中藥提取方法超臨界流體萃取技術(shù)超聲波提取技術(shù)微波萃取技術(shù)酶法半仿生技術(shù)天然藥物化學(xué)第一章總論超臨界萃取技術(shù)(SupercriticalFluidExtraction,SFE)一、超臨界流體萃取簡(jiǎn)介

利用超臨界條件下的氣體作萃取劑，從液體或固體中萃取出某些成分的技術(shù)。超臨界條件下的氣體，也稱為超臨界流體（SF），是處于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Pc）以上，以流體形式存在的物質(zhì)。通常有二氧化碳（CO2

）、氮?dú)猓∟2

）、氧化二氮（N2O）、乙烯（C2H4）、三氟甲烷（CHF3

）等?，F(xiàn)多用超臨界CO2萃取技術(shù)(簡(jiǎn)稱SCF-CO2)。天然藥物化學(xué)第一章總論超臨界萃取設(shè)備

天然藥物化學(xué)第一章總論二、超臨界流體萃取法的發(fā)展歷史100年前，英國(guó)人J.B.Hannay發(fā)現(xiàn)無(wú)機(jī)鹽在高壓乙醇或乙醚中溶解度異常增加的現(xiàn)象。20世紀(jì)60年代學(xué)者從各方面研究這一特殊溶解度增加現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)處于臨界壓力和臨界溫度以上的流體對(duì)有機(jī)化合物溶解度增加非常驚人，一般能增加幾個(gè)數(shù)量級(jí)。1978年德國(guó)建成從咖啡豆脫除咖啡因的超臨界CO2萃取工業(yè)化裝置。同年，在德國(guó)召開(kāi)首次“超臨界萃取”國(guó)際會(huì)議，從基礎(chǔ)理論、工藝過(guò)程和設(shè)備等方面全面討論該技術(shù)。天然藥物化學(xué)第一章總論80年代以后，該項(xiàng)技術(shù)得到長(zhǎng)足發(fā)展，在食品、香料、醫(yī)藥化工領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。在國(guó)外，超臨界CO2萃取設(shè)備的單套體積已可大于3500L；在國(guó)內(nèi)，“八五”期間，國(guó)家為了消化吸收這一先進(jìn)技術(shù)，由原國(guó)家科委、化工部主持，在全國(guó)范圍內(nèi)組織攻關(guān)。目前我國(guó)已完全掌握了這一新工藝，超臨界萃取設(shè)備已可以全部國(guó)產(chǎn)化，但常見(jiàn)的是25L以下的小型設(shè)備。目前，200L和2Х300L的超臨界萃取裝置的樣機(jī)已完成，正處于推廣應(yīng)用階段。天然藥物化學(xué)第一章總論三、超臨界流體技術(shù)1、超臨界流體－物質(zhì)處于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Pc）以上相區(qū)的狀態(tài)，稱為超臨界流體。臨界溫度：31.04臨界壓力：73bar天然藥物化學(xué)第一章總論2、超臨界流體的特點(diǎn)

密度接近液體，具有較高溶解性。擴(kuò)散系數(shù)和粘度接近氣體，擴(kuò)散快，有良好的滲透性。物質(zhì)狀態(tài)

密度（g/cm3）粘度(g/cm/s)擴(kuò)散系數(shù)(cm2/s)氣態(tài)(0.6-2)×10-3(1-3)×10-4

0.1-0.4液態(tài)0.6-1.6(0.2-3)×10-2

(0.2-2)×10-5

SCF0.2-0.9(1-9)×10-4

(2-7)×10-4

天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)第一章總論1234CO2超臨界萃取工藝過(guò)程示意圖

1.萃取釜2.減壓閥

3.分離釜4.加壓泵天然藥物化學(xué)第一章總論1、特點(diǎn)：廣泛性超臨界流體溶解性高，可作為通用、高效的提取技術(shù)。萃取效率高，過(guò)程易于調(diào)節(jié)。工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，節(jié)省能耗。萃取過(guò)程溫度低，適用于熱敏性或易氧化的成分。萃取介質(zhì)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,無(wú)腐蝕性、無(wú)毒性、不易燃、不易爆萃取后容易從分離成分中脫除,不會(huì)造成污染,適用于食品和醫(yī)藥行業(yè)。萃取產(chǎn)物的理化性質(zhì)保持良好,產(chǎn)品質(zhì)量好,且無(wú)溶劑殘留問(wèn)題,萃取介質(zhì)循環(huán)利用,無(wú)環(huán)境污染問(wèn)題。

四、超臨界流體萃取技術(shù)天然藥物化學(xué)第一章總論局限性生產(chǎn)投入成本太大，不利于推廣。2、影響因素及參數(shù)選擇

a.壓力的影響

在超臨界狀態(tài)，壓力變化可引起溶解性急劇變化。

壓力

密度

溶解度天然藥物化學(xué)第一章總論

萃取壓力對(duì)吳茱萸提取的影響天然藥物化學(xué)第一章總論青蒿素提取天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)第一章總論B.溫度影響

比較復(fù)雜。溫度升高，減小流體密度，使溶解度降低；溫度升高，增加溶質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)，傳質(zhì)過(guò)程加快，有利于溶出。溫度影響具有不確定性，是綜合各種因素產(chǎn)生的結(jié)果。對(duì)不同物質(zhì)的影響有差別天然藥物化學(xué)第一章總論溫度對(duì)大蒜油萃取的影響天然藥物化學(xué)第一章總論萃取溫度對(duì)吳茱萸提取的影響天然藥物化學(xué)第一章總論溫度對(duì)青蒿素萃取的影響天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)第一章總論

c.夾帶劑

CO2－SPE較適合脂溶性、分子量較小物質(zhì)，對(duì)極性較強(qiáng)的物質(zhì)溶解能力不足，影響提取效率。人們發(fā)現(xiàn)在CO2流體加入第二種溶劑，可大大增加其溶解能力，稱為夾帶劑（提攜劑、修飾劑）。

天然藥物化學(xué)第一章總論

夾帶劑的機(jī)理

改變?nèi)軇┑拿芏龋蝗苜|(zhì)與夾帶劑分子間的作用力，如范德華力、氫鍵作用。

夾帶劑的種類：分為極性、非極性?shī)A帶劑。甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯等，一般加入量為1-5％。

夾帶劑的使用缺乏理論指導(dǎo)，預(yù)測(cè)性差，完全憑經(jīng)驗(yàn)；天然藥物化學(xué)第一章總論

夾帶劑對(duì)2-萘酚溶解度有很大影響天然藥物化學(xué)第一章總論

不同夾帶劑影響程度有差別天然藥物化學(xué)第一章總論夾帶劑（95%乙醇）對(duì)吳茱萸提取的影響天然藥物化學(xué)第一章總論D其他因素時(shí)間、藥材含水量、粉碎粒度天然藥物化學(xué)第一章總論

萃取時(shí)間對(duì)吳茱萸堿得率的影響

天然藥物化學(xué)第一章總論原料粒度對(duì)收率的影響天然藥物化學(xué)第一章總論3、不同溶質(zhì)的溶解度

有機(jī)化合物分子量大小和分子極性是影響其在SC－CO2流體中溶解度的關(guān)鍵因素。經(jīng)驗(yàn)規(guī)律：烴類

碳原子數(shù)在12以下的正構(gòu)烴類，能在SC－CO2中全部互溶，超過(guò)則溶解度銳減。異構(gòu)烴類有更大的溶解度。醇類

6碳以下正構(gòu)醇在SC－CO2中全部互溶，進(jìn)一步增加則溶解度減小。如n-己醇互溶，n-庚醇6％，n-葵醇1％天然藥物化學(xué)第一章總論酚類

苯酚溶解度3％，甲基取代苯酚溶解度增加。如：鄰甲基苯酚－30％對(duì)甲基苯酚－20％間甲基苯酚－30％酚羥基醚化，顯著增加溶解度，如苯甲醚與Sc-CO2互溶。羧酸類

C9以下的脂肪族羧酸能與Sc-CO2互溶，十二烷羧酸（月桂酸）僅有1％。雜環(huán)羧酸不祥。酯類酯化增加溶解度。醚、酰胺、含氮化合物等缺乏系統(tǒng)數(shù)據(jù)比較。

天然藥物化學(xué)第一章總論4、超臨界流體萃取技術(shù)的應(yīng)用醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用蘆根、銀杏葉、紫杉、茵陳、甘草、人參、沙棘籽、紫蘇籽、月見(jiàn)草籽、薄荷葉、艾菊、蜂蠟、長(zhǎng)春花、檳榔、紫草、迷迭香、馬郁蘭、杏仁、香茅根、云木香、蛇床子、龍芽草、番石榴、柏樹皮、白術(shù)、蒼術(shù)、海藻、生姜、大蒜、胡椒、百里酚香、茴香、八角、丁香、肉桂、茉莉花、玫瑰花、豆蔻。天然藥物化學(xué)第一章總論

俄羅斯(前蘇聯(lián))在2O世紀(jì)3O年代開(kāi)始對(duì)沙棘進(jìn)行了研究開(kāi)發(fā)，1940年建立了世界第一個(gè)沙棘加工廠，2O世紀(jì)5O年代開(kāi)始用于航天醫(yī)學(xué)、食品。國(guó)內(nèi)沙棘大約2000萬(wàn)畝，主要分布在西北，如青海、西藏、新疆、云南等。

天然藥物化學(xué)第一章總論

主要成分：沙棘油果實(shí)、籽。含維生素、蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸。沙棘黃酮枝葉。天然藥物化學(xué)第一章總論成分萜類、生物堿（靛玉蘭、延胡索乙素、東莨菪堿、士的寧、秋水仙堿）、黃酮類（銀杏黃酮、甘草黃酮、茶多酚）、醌類（丹參酮、紫草素、大黃蒽醌）、皂苷類（人身皂苷、柴胡皂苷、芍藥苷）天然藥物化學(xué)第一章總論香料領(lǐng)域應(yīng)用

天然香料具有獨(dú)特、自然、舒適的香氣和香韻。榨磨法、水蒸氣蒸餾法、揮發(fā)性溶劑浸提法。精油：水蒸氣蒸餾得到油狀產(chǎn)品。浸膏：揮發(fā)性溶劑提?。ń幔?，回收溶劑。凈油：浸膏經(jīng)乙醇提取，回收乙醇得到高濃度產(chǎn)品。

天然藥物化學(xué)第一章總論由于提取方法的缺陷（如加熱），對(duì)某些敏感成分的破壞，改變了天然香料獨(dú)特的香韻和風(fēng)味，降低了香料的品質(zhì)。SC-CO2法的特點(diǎn)（常溫、無(wú)毒），對(duì)成分無(wú)破壞，最大限度保留原植物香氣，更接近自然。天然藥物化學(xué)第一章總論SC-CO2法與其他法比較香氣成分組成較高的含氧化合物和較低的單萜烴類。前者是香氣的關(guān)鍵成分，后者貢獻(xiàn)較小。水蒸氣法則提取出較多單萜烴類。提取物組成前者能萃取出部分油脂，產(chǎn)品含有較多的底香成分。溶劑法除含有油脂外，還提取出蠟、蛋白質(zhì)、色素、樹脂，產(chǎn)品純度較差。天然藥物化學(xué)第一章總論不穩(wěn)定成分含量高

高溫時(shí)，有些成分發(fā)生水解、氧化、聚合反應(yīng)。如溶劑萃取法姜醇/姜酚的比值遠(yuǎn)高于SC-CO2法，因?yàn)榻疾环€(wěn)定，受熱轉(zhuǎn)變?yōu)榻?。成熟的提取工藝鮮花類（桂花、梔子花、丁香花、玫瑰花等），辛香料類（杏仁、黑胡椒、生姜、小茴香、香夾蘭、迷迭香、薄荷等）天然藥物化學(xué)第一章總論食品工業(yè)

咖啡豆中脫咖啡因茶葉中脫咖啡因

啤酒花萃取大豆油萃取魚油中分離不飽和脂肪酸辣椒紅色素和辣素天然藥物化學(xué)第一章總論咖啡豆中脫咖啡因第一臺(tái)成套設(shè)備德國(guó)制造。德日美比較先進(jìn)?？Х纫蛑袠猩窠?jīng)興奮作用。咖啡豆含咖啡因0.6-3％，茶葉含咖啡因1-5％。天然藥物化學(xué)第一章總論新材料－超細(xì)顆粒材料制備

高密度的超臨界流體溶解固體溶質(zhì)，通過(guò)噴嘴快速泄壓，膨脹至1個(gè)大氣壓的低密度氣體，溶質(zhì)的溶解度急劇減小，造成固體溶質(zhì)結(jié)晶析出。

12345快速膨脹法示意圖1.溶劑2.泵3.高壓釜4.加熱器5.噴嘴天然藥物化學(xué)第一章總論5、超臨界流體萃取技術(shù)展望

超臨界流體萃取技術(shù)是一種具有廣闊應(yīng)用前景的“綠色工藝”，符合當(dāng)今世界注重可持續(xù)發(fā)展的潮流，為正興起的“綠色化學(xué)”提供了一種新的思路。我們有理由相信，無(wú)論是科學(xué)研究還是實(shí)際應(yīng)用，超臨界流體萃取技術(shù)的前途是誘人的，必將得到更大的發(fā)展。必須強(qiáng)化基礎(chǔ)理論研究，完善和豐富超臨界條件下各種物系的相平衡、物理化學(xué)和傳熱傳質(zhì)等數(shù)據(jù)；更好的理解溶質(zhì)在超臨界流體中的分子行為，預(yù)測(cè)和建立萃取過(guò)程的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)模型。天然藥物化學(xué)第一章總論超聲波提取技術(shù)(UltrasonicExtract)1.超聲波作用原理空化作用──當(dāng)超聲波在液體中傳播時(shí)，由于液體微粒的劇烈振動(dòng)，會(huì)在液體內(nèi)部產(chǎn)生小空洞。這些小空洞迅速脹大和閉合，會(huì)使液體微粒之間發(fā)生猛烈的撞擊作用，從而產(chǎn)生幾千到上萬(wàn)個(gè)大氣壓的壓強(qiáng)。微粒間這種劇烈的相互作用，會(huì)使液體的溫度驟然升高，起到了很好的攪拌作用，從而使兩種不相溶的液體（如水和油）發(fā)生乳化，并且加速溶質(zhì)的溶解，加速化學(xué)反應(yīng)。這種由超聲波作用在液體中所引起的各種效應(yīng)稱為超聲波的空化作用。天然藥物化學(xué)第一章總論超聲提取技術(shù)的應(yīng)用原理是利用超聲波的空化作用加速植物有效成分的溶出，另外超聲波的次級(jí)效應(yīng)，如機(jī)械振動(dòng)、乳化、擴(kuò)散、擊碎等也能加速欲提取成分的擴(kuò)散釋放并充分與溶劑混合，利于提取。該技術(shù)具有提取時(shí)間短、產(chǎn)率高、無(wú)需加熱、低溫提取有利于有效成分的保護(hù)等優(yōu)點(diǎn)。天然藥物化學(xué)第一章總論2.超聲技術(shù)在中草藥成分提取中的應(yīng)用

提取皂甙類成分：絞股藍(lán)皂甙，黨參皂甙，穿山龍根莖中提取薯蕷皂甙等，具有省時(shí)、節(jié)約藥材、雜質(zhì)少、提出率高等優(yōu)點(diǎn)。提取生物堿類成分，黃柏中提取小檗堿，黃連根莖中提取黃連素等，具有工藝簡(jiǎn)便、省時(shí)、提出率高等特點(diǎn)。提取黃酮類成分，黃芩根莖中提取黃芩甙，槐米中提取蘆丁等，可提高提出率，縮短提取時(shí)間。提取蒽醌類成分，大黃中提取大黃蒽醌類等，得率比乙醇或稀堿性水溶液提取高。天然藥物化學(xué)第一章總論

實(shí)例郭孝武等應(yīng)用超聲從大黃中提取蒽醌類成分的研究表明：超聲處理10min，總提取率可達(dá)95．25％，而煎煮3小時(shí)，總提取率僅為63．27％；超聲提取20分鐘，提取率可達(dá)99．82％；用紙層析及HPLC對(duì)兩種方法提取產(chǎn)物進(jìn)行分析，表明超聲處理對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)無(wú)影響。李美琴等比較了超聲波法與浸漬法對(duì)排毒養(yǎng)顏膠囊內(nèi)容物提出率的影響，結(jié)果用超聲波提取10分鐘比浸漬法提2小時(shí)的提出率還高，并且超聲波對(duì)浸出物的成分無(wú)影響。天然藥物化學(xué)第一章總論微波輔助萃取技術(shù)

(MicrowaveAssistedExtraction,MAE)

原理

微波輻射過(guò)程中，高頻電磁波穿透萃取介質(zhì)，由于吸收微波能，細(xì)胞內(nèi)部溫度迅速上升，細(xì)胞破裂，細(xì)胞內(nèi)有效成分自由流出，在較低的溫度條件下被萃取介質(zhì)溶解。天然藥物化學(xué)第一章總論微波萃取是一種很有潛力的萃取技術(shù)，它是在傳統(tǒng)萃取工藝基礎(chǔ)上強(qiáng)化傳熱、傳質(zhì)，通過(guò)微波強(qiáng)化，提高萃取速度、萃取效率及萃取質(zhì)量的萃取方式。

天然藥物化學(xué)第一章總論

2.微波萃取優(yōu)點(diǎn)質(zhì)量高，可有效地保護(hù)食品、藥品以及其他化工物料中的功能成分；產(chǎn)量大；對(duì)萃取物具有高選擇性；省時(shí)，可節(jié)省50％～90％的時(shí)間；溶劑用量少（可較常規(guī)方法少50％～90％）；低耗能。

天然藥物化學(xué)第一章總論

實(shí)例魯建江等從魁篙葉中提取總揮發(fā)油：與傳統(tǒng)方法相比，時(shí)間縮短了15倍，總提取物的含量從0.60ml／100g原料提高到0.75ml／100g。王莉等應(yīng)用微波技術(shù)從小茵香中提取揮發(fā)油：時(shí)間由傳統(tǒng)的5小時(shí)減為20分鐘，縮短了15倍，揮發(fā)油含量由0.3426％提高到0.4591％。魯建江等從藿香中提取揮發(fā)油：時(shí)間由傳統(tǒng)的5小時(shí)減為20分鐘，縮短了15倍，揮發(fā)油含量由2.06％提高到4.208％。天然藥物化學(xué)第一章總論半仿生技術(shù)(Semi-bionicExtractMethod,SBE)半仿生提取法從生物藥劑學(xué)的角度，模擬口服藥及藥物經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，將藥料先用一定pH的酸水提取，繼以一定pH的堿水提取，提取液分別濾過(guò)、濃縮，制成口服途徑給藥的制劑。半仿生提取法可以提取和保留更多的有效成分，充分發(fā)揮混合物成分的綜合作用，能縮短生產(chǎn)周期，降低成本。天然藥物化學(xué)第一章總論

關(guān)于中藥藥劑現(xiàn)代化的沉思張兆旺

孫秀梅

(山東中醫(yī)藥大學(xué)

山東

濟(jì)南

)

中藥方劑提取中的“唯成分”論與“通則”論。

“唯成分”論：提取方法和參數(shù)考察以某種成分（生物堿、苷、揮發(fā)油、有機(jī)酸等）為依據(jù)。本質(zhì)上來(lái)說(shuō)是用西醫(yī)藥的觀點(diǎn)對(duì)中醫(yī)藥的概念、范疇進(jìn)行曲解和改造?！巴▌t”論：中藥方劑藥效物質(zhì)的提取用“水煎”工藝。第一次課結(jié)束

天然藥物化學(xué)第一章總論

三、天然藥物化學(xué)成分的分離與精制

（一）、經(jīng)典分離方法1、結(jié)晶法利用溫度不同引起溶解度的改變而使目標(biāo)成分以晶體的形式析出以達(dá)到分離物質(zhì)的目的。

溶劑的選擇：制備結(jié)晶，要注意選擇合宜的溶劑和應(yīng)用適量的溶劑。合宜的溶劑，最好是在冷時(shí)對(duì)所需要的成分溶解度較小，而熱時(shí)溶解度較大。溶劑的沸點(diǎn)亦不宜太高。天然藥物化學(xué)第一章總論結(jié)晶溶液的制備：

制備結(jié)晶的溶液，需要成為過(guò)飽和的溶液。

制備結(jié)晶操作：如果放置一段時(shí)間后沒(méi)有結(jié)晶析出，可以加入極微量的種晶，即同種化合物結(jié)晶的微小顆粒。沒(méi)有種晶時(shí)，可用玻璃棒蘸過(guò)飽和溶液一滴，在空氣中任溶劑揮散，再用以磨擦容器內(nèi)壁溶液邊緣處，以誘導(dǎo)結(jié)晶的形成。如仍無(wú)結(jié)晶析出，可打開(kāi)瓶塞任溶液逐步揮散，慢慢析晶?；蛄磉x適當(dāng)溶劑處理，或再精制一次，盡可能除盡雜質(zhì)后進(jìn)行結(jié)晶操作。天然藥物化學(xué)第一章總論重結(jié)晶及分步結(jié)晶：

晶態(tài)物質(zhì)可以用溶劑溶解再次結(jié)晶精制。這種方法稱為重結(jié)晶法。結(jié)晶經(jīng)重結(jié)晶后所得各部分母液，再經(jīng)處理又可分別得到第二批、第三批結(jié)晶。這種方法則稱為分步結(jié)晶法或分級(jí)結(jié)晶法結(jié)晶純度的判定：

化合物的結(jié)晶都有一定的結(jié)晶形狀、色澤、熔點(diǎn)和熔距，可以作為鑒定的初步依據(jù)。天然藥物化學(xué)第一章總論2、沉淀法

在中草藥提取液中加入某些試劑使產(chǎn)生沉淀，去雜質(zhì)的方法。醋酸鉛及堿式醋酸鉛在水及醇溶液中，能與多種成分生成難溶的鉛鹽或絡(luò)鹽沉淀，故可利用這種性質(zhì)使有效成分與雜質(zhì)分離。常用以沉淀有機(jī)酸、氨基酸、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、酸性皂甙、部分黃酮等。通以硫化氫氣體，使分解并轉(zhuǎn)為不溶性硫化鉛而而除去鉛。天然藥物化學(xué)第一章總論3、液-液萃取法

是利用混合物中各成分在兩種互不相溶的溶劑中分配系數(shù)的不同而達(dá)到分離的方法。萃取時(shí)如果各成分兩相溶劑中分配系數(shù)相差越大，則分離效率越高。

分配系數(shù)K值(與萃取效率相關(guān))

K=CU/CL

（2-1）

天然藥物化學(xué)第一章總論分離因子β(與分離難易相關(guān))分離因子β表示A、B兩種溶質(zhì)在同一溶劑系統(tǒng)中分配系數(shù)的比值。

β=KA/KB(注：KA>KB)

（2-2）

天然藥物化學(xué)第一章總論一般萃取3-4次即可水提取液的濃度最好在比重1.1-1.2之間，過(guò)稀則溶劑用量太大，影響操作.溶劑與水溶液應(yīng)保持一定量的比例，第一次萃取時(shí)，溶劑要多一些，一般為水提取液的1/3，以后的用量可以少一些，一般1/4-1/6。先用小試管猛烈振搖約1分鐘，觀察萃取后二液層分層現(xiàn)象。如果容易產(chǎn)生乳化，大量提取時(shí)要避免猛烈振搖。萃取技術(shù)------分次萃取天然藥物化學(xué)第一章總論－乳化現(xiàn)象是萃取操作時(shí)常發(fā)生的問(wèn)題，嚴(yán)重的乳化影響萃取正常進(jìn)行。如氯仿，在堿性條件下容易乳化。輕度乳化的解決方法：攪動(dòng)、加熱、離心、分出乳化層、加入新溶劑、鹽析等。天然藥物化學(xué)第一章總論改進(jìn)的液液萃取方法逆流連續(xù)萃取法液滴逆流萃取流動(dòng)相A固定相B效率高、不易乳化逆流續(xù)萃取示意圖比重B.>A天然藥物化學(xué)第一章總論4、層析法－天然藥物研究離不開(kāi)層析技術(shù)早在1903年，液固吸附層析成功分離了植物色素；1931年在氧化鋁和碳酸鈣柱上制備性地分離了、胡蘿卜素；1938年，Steiger介紹了液相層析，使原來(lái)色譜層析法的范圍擴(kuò)展到無(wú)色物質(zhì)。天然藥物化學(xué)第一章總論層析類型吸附層析、分配層析、離子交換、分子篩…..薄層色譜、液相色譜、氣相色譜、毛細(xì)管電泳…….天然藥物化學(xué)第一章總論吸附層析法（AdsorptionChromatography）

固—液吸附

物理吸附(Physicaladsorption)化學(xué)吸附(Chemicaladsorption)半化學(xué)吸附(Semi-chemicaladsorption)天然藥物化學(xué)第一章總論

物理吸附

(physicalabsorption)也叫表面吸附,是因構(gòu)成溶液的分子(含溶質(zhì)及溶劑)與吸附劑表面分子的分子間力的相互作用所引起。

特點(diǎn)：①無(wú)選擇性②吸附與解吸過(guò)程可逆③可快速進(jìn)行。如硅膠、氧化鋁、活性炭為吸附劑進(jìn)行的吸附色譜即屬于這一類型。天然藥物化學(xué)第一章總論化學(xué)吸附(chemicalabsorption),如黃酮等酚酸性物質(zhì)被堿性氧化鋁吸附,或生物堿被酸性硅膠吸附等吸附質(zhì)與吸附劑之間要發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的一類吸附。特點(diǎn)：①具有選擇性

②吸附十分牢固、有時(shí)甚至不可逆,故用得較少。天然藥物化學(xué)第一章總論

半化學(xué)吸附(semi-chemicalabsorption),如聚酰胺對(duì)黃酮類、醌類等化合物之間的氫鍵吸附,力量較弱,介于物理吸附與化學(xué)吸附之間的一類吸附。天然藥物化學(xué)第一章總論物理吸附基本規(guī)律物理吸附過(guò)程一般無(wú)選擇性，但吸附強(qiáng)弱大體遵循“相似者易于吸附”的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律。被分離的物質(zhì)與吸附劑、洗脫劑共同構(gòu)成吸附過(guò)程中的三要素，彼此緊密相連。天然藥物化學(xué)第一章總論物理吸附原理：吸附與解吸附的循環(huán)往復(fù)基本要素：吸附劑、被分離物質(zhì)、溶劑弱強(qiáng)弱強(qiáng)弱強(qiáng)吸附劑被分離物質(zhì)溶劑天然藥物化學(xué)第一章總論

硅膠、氧化鋁因均為極性吸附劑,故有以下特點(diǎn):

對(duì)極性物質(zhì)具有較強(qiáng)的親和能力,極性強(qiáng)的溶質(zhì)將被優(yōu)先吸附。溶劑極性越弱,則吸附劑對(duì)溶質(zhì)將表現(xiàn)出較強(qiáng)的吸附能力。溶劑極性增強(qiáng),則吸附劑對(duì)溶質(zhì)的吸附能力即隨之減弱。溶質(zhì)即使被硅膠、氧化鋁吸附,但一旦加入極性較強(qiáng)的溶劑時(shí),又可被后者置換洗脫下來(lái)。天然藥物化學(xué)第一章總論

活性炭為非極性吸附劑,故與硅膠、氧化鋁相反,對(duì)非極性物質(zhì)具有較強(qiáng)的親和能力,在水中對(duì)溶質(zhì)表現(xiàn)出強(qiáng)的吸附能力。溶劑極性降低,則活性炭對(duì)溶質(zhì)的吸附能力也隨之降低。故從活性炭上洗脫被吸附物質(zhì)時(shí),洗脫溶劑的洗脫能力將隨溶劑極性的降低而增強(qiáng)。

天然藥物化學(xué)第一章總論2、

極性及其強(qiáng)弱判斷

極性強(qiáng)弱是支配物理吸附過(guò)程的主要因素。極性是一種抽象概念,用以表示分子中電荷不對(duì)稱(asymmetry)的程度，并大體上與偶極矩(dipolemoment)、極化度（polarizability）及介電常數(shù)（dielectricconstant）等概念相對(duì)應(yīng)。

官能團(tuán)的極性按下列官能團(tuán)的順序增強(qiáng)：

—CH2—CH2—，—CH2=CH2—，—OCH3，—COOR，

>C=O，—CHO，—NH2，—OH，—COOH天然藥物化學(xué)第一章總論大體上溶劑極性的大小可以根據(jù)介電常數(shù)(ε)的大小來(lái)判斷。介電常數(shù)越大，則極性越大。一般溶劑的介電常數(shù)按下列順序增大：環(huán)己烷（1.88），苯（2.29），無(wú)水乙醚（4.47），氯仿（5.20），乙酸乙酯（6.11），乙醇（26.0），甲醇（31.2），水（81.0）

溶劑的極性:

天然藥物化學(xué)第一章總論3.常用吸附劑----硅膠

硅膠為一多孔性物質(zhì)，可用通式SiO2?H2O表示，具有多孔性的硅氧環(huán).天然藥物化學(xué)第一章總論

其骨架表面具有很多硅醇基基團(tuán)，它能夠通過(guò)氫鍵與極性或不飽和分子相互作用.硅膠層析應(yīng)用范圍廣，能用于非極性化合物也能用于極性化合物，如芳香油，萜類，甾體，生物堿，強(qiáng)心甙，蒽醌類，氨基酸等一系列化合物的分離。天然藥物化學(xué)第一章總論硅膠表面硅氧的幾種形式：天然藥物化學(xué)第一章總論硅膠吸附作用的強(qiáng)弱與硅醇基的含量多少有關(guān)。硅醇基能夠通過(guò)氫鍵的形成而吸附水分，因此硅膠的吸附力隨吸著的水分增加而降低。若吸水量超過(guò)17％，吸附力極弱不能用作為吸附劑，但可作為分配層析中的支持劑。天然藥物化學(xué)第一章總論活化當(dāng)硅膠加熱至100～110℃時(shí)，硅膠表面因氫鍵所吸附的水分即能被除去。當(dāng)溫度升高至500℃時(shí)，硅膠表面的硅醇基也能脫水縮合轉(zhuǎn)變?yōu)楣柩跬殒I，從而喪失了因氫鍵吸附水分的活往，就不再有吸附劑的性質(zhì)，雖用水處理亦不能恢復(fù)其吸附活性。所以硅膠的活化不宜在較高溫度進(jìn)行（一般在170℃以上即有少量結(jié)合水失去）。天然藥物化學(xué)第一章總論硅膠的應(yīng)用硅膠H、硅膠G、硅膠GF254、硅膠GF365硅膠的目數(shù)：100-200目、200-300目（柱層析用）、40u（中壓層析或簿層層析用）柱層析的一般步驟:

裝柱、上樣、洗脫、流份收集及鑒定、流份合并、濃縮結(jié)晶,獲得單體。天然藥物化學(xué)第一章總論4.常用吸附劑-聚酰胺聚酰胺(polyamide)吸附屬于氫鍵吸附,是一種用途十分廣泛的分離方法,極性物質(zhì)與非極性物質(zhì)均可適用,但特別適合分離酚類、醌類、黃酮類化合物。(1)聚酰胺的性質(zhì)及吸附原理天然藥物化學(xué)第一章總論

通常在含水溶劑中大致有下列規(guī)律:

形成氫鍵的基團(tuán)數(shù)目越多,則吸附能力越強(qiáng)

成鍵位置對(duì)吸附力也有影響。易形成分子內(nèi)氫鍵者,其在聚酰胺上的吸附即相應(yīng)減弱天然藥物化學(xué)第一章總論分子中芳香化程度高者,則吸附性增強(qiáng)；反之,則減弱。如聚酰胺柱的洗脫在聚酰胺柱上的洗脫能力由弱至強(qiáng),可大致排列成下列順序:水→甲醇→丙酮→氫氧化鈉水溶液→甲酰胺→二甲基甲酰胺→尿素水溶液

天然藥物化學(xué)第一章總論聚酰胺色譜的應(yīng)用聚酰胺對(duì)一般酚類、黃酮類化合物的吸附是可逆的,分離效果好,吸附容量大,故聚酰胺色譜特別適合于該類化合物的制備分離。天然藥物化學(xué)第一章總論凝膠過(guò)濾法（Gelfiltration）

凝膠過(guò)濾法也叫分子篩過(guò)濾（molecularsievefiltration）、分子排阻色譜（exclusionchromatography），系利用分子篩分離物質(zhì)的一種方法。其中所用載體，如葡聚糖凝膠，是在水中不溶、但可膨脹的球形顆粒，具有三維空間的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。天然藥物化學(xué)第一章總論交聯(lián)葡聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)天然藥物化學(xué)第一章總論

原理：分子篩原理。即利用凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩的過(guò)濾作用將化合物按分子量大小不同進(jìn)行分離。

天然藥物化學(xué)第一章總論凝膠的種類與性質(zhì)①Sephadex-G：葡聚糖凝膠，只適用于水中應(yīng)用，且不同規(guī)格適合分離不同分子量的物質(zhì)。②

SephadexLH-20：羥丙基葡聚糖凝膠，為SephadexG-25經(jīng)羥丙基化后得到的產(chǎn)物，具有以下兩個(gè)特點(diǎn)：具有分子篩特性，可按分子量大小分離物質(zhì)；在由極性與非極性溶劑組成的混合溶劑中常常起到反相分配色譜的作用，適合于不同類型有機(jī)物的分離。應(yīng)用最廣。

天然藥物化學(xué)第一章總論常用的溶劑:堿性水溶液（0.1mol/LNH4OH）、含鹽水溶液（0.5mol/LNaCl等）醇及含水醇，如甲醇、甲醇—水其他溶劑：如含水丙酮，甲醇-氯仿其他方法:離子交換法分餾法.天然藥物化學(xué)第一章總論(二)現(xiàn)代分離技術(shù)膜分離技術(shù)大孔樹脂吸附分離分子蒸餾技術(shù)絮凝技術(shù)高速離心分離技術(shù)真空冷凍干燥濃縮分離天然藥物化學(xué)第一章總論膜分離技術(shù)

MembraneSeparationTechnology,MS原理：膜分離是利用具有一定選擇透過(guò)特性的過(guò)濾介質(zhì)進(jìn)行物質(zhì)的分離純化天然藥物化學(xué)第一章總論“篩子”理論膜的表面看成具有無(wú)數(shù)微孔的篩子，正是這些實(shí)際存在的不同孔徑的孔眼，像篩子一樣截留住直徑大于它們的溶質(zhì)和顆粒，從而達(dá)到分離的目。天然藥物化學(xué)第一章總論各種滲透膜對(duì)各種物質(zhì)的截留示意圖天然藥物化學(xué)第一章總論中藥中主要成分的分子量天然藥物化學(xué)第一章總論膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用藥液澄清：去處微粒、細(xì)菌、大分子雜質(zhì)（如膠質(zhì)鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖等）和脫色。藥液精制：提取有效成分，有效部位。藥液濃縮：除去藥液中的水分子或小分子，尤其適用于含有熱敏成分的藥液濃縮主要應(yīng)用于：提取中藥有效部位和有效成分；制備中藥注射劑（去除熱源）；制備中藥口服液；制備中藥浸膏。天然藥物化學(xué)第一章總論優(yōu)越性減少工序，節(jié)省原料能保持原配方的成分，且提高有效成分的含量除熱源效果好，可達(dá)到藥典要求去雜效果好能有效除菌局限性藥液的預(yù)處理及膜清洗技術(shù)的不成熟影響了膜分離技術(shù)的應(yīng)用還未有商業(yè)化的成套設(shè)備適用于中藥體系的分離，影響了膜分離技術(shù)的推廣對(duì)膜分離技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域中的應(yīng)用缺乏系統(tǒng)的理論研究，對(duì)存在的問(wèn)題難以深入的了解和有效的解決天然藥物化學(xué)第一章總論大孔樹脂吸附分離

大孔吸附樹脂屬于高分子材料，是一類有機(jī)高聚物吸附劑，由聚合單體和交聯(lián)劑、致孔劑、分散劑等添加劑經(jīng)聚合反應(yīng)制備而成。一般為白色顆粒，粒度在20～60目。

天然藥物化學(xué)第一章總論特點(diǎn)1）物理、化學(xué)穩(wěn)定性高，機(jī)械強(qiáng)度好，經(jīng)久耐用。2）再生容易，一般用水、稀酸、堿或有機(jī)溶劑，如低碳醇，丙酮即可.3）品種多，適用范圍廣.可根據(jù)不同要求，改變樹脂孔結(jié)構(gòu)、極性等表面性能適用于吸附多種有機(jī)化合物。

4）阻力小,速度快.樹脂一般為小球狀，直徑為0.2-0.8毫米之間，因此流體阻力小,使用方便。天然藥物化學(xué)第一章總論一、大孔樹脂的性質(zhì)及類型1.大孔樹脂類型非極性苯乙烯、二乙烯苯聚合物。表面的疏水性較強(qiáng)，可通過(guò)與小分子內(nèi)的疏水部分的作用吸附溶液中的有機(jī)物，最適用于從極性溶劑（如水）中吸附非極性物質(zhì)。

天然藥物化學(xué)第一章總論

中級(jí)性聚丙烯酸脂型聚合物。其表面兼有疏水和親水部分，既可由極性溶劑中吸附非極性物質(zhì)，也可以從非極性溶劑中吸附極性物質(zhì)。

天然藥物化學(xué)第一章總論

極性

指含酰胺基、氰基、酚羥基等含氮、氧、硫不同極性功能基的吸附樹脂，該類樹脂最適用于由非極性體系里分離極性物質(zhì)。天然藥物化學(xué)第一章總論二、分離機(jī)制及應(yīng)用

2.分離原理大孔吸附樹脂為吸附性和篩選性原理相結(jié)合的分離材料。吸附性能：它的吸附力是由于范德華力或者產(chǎn)生氫鍵的結(jié)果。分子篩作用：樹脂的多孔性結(jié)構(gòu)使其對(duì)分子大小不同的物質(zhì)具有篩選作用。天然藥物化學(xué)第一章總論中草藥分離純化食品添加劑化學(xué)制品脫色

維生素分離提純工業(yè)廢水處理1血液凈化大孔吸附樹脂3.大孔樹脂的應(yīng)用天然藥物化學(xué)第一章總論70年代末逐步應(yīng)用到中草藥有效成分提取分離中的一種分離純化技術(shù)。從中藥煎煮液中選擇性吸附其中的有效成分，去除無(wú)效部分。該技術(shù)目前已較廣泛的應(yīng)用于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)和中成藥的生產(chǎn)中。天然藥物化學(xué)第一章總論三4.大孔樹脂吸附分離的優(yōu)點(diǎn)縮小劑量，提高中藥內(nèi)在質(zhì)量和制劑水平；減小產(chǎn)品的吸潮性；是去除重金屬有效方法之一。工藝簡(jiǎn)便，成本相對(duì)較低，樹脂可反復(fù)使用，適合工業(yè)化生產(chǎn)，易被生產(chǎn)廠家接受而推廣。天然藥物化學(xué)第一章總論5.大孔樹脂吸附分離技術(shù)

天然藥物化學(xué)第一章總論大孔樹脂吸附分離技術(shù)1)、樹脂選用

2)、樹脂的前(預(yù))處理

3)、樹脂的再生天然藥物化學(xué)第一章總論1)、樹脂選用

非極性（D-101）:特別對(duì)皂甙類分離/純化效果尤佳，對(duì)黃酮類也很適宜，例如人參皂甙，三七皂甙，薯蕷皂甙，銀杏黃酮等。

中極性（DM-301）:適用于具有一定弱極性的有機(jī)化合物，如銀杏黃酮，甜菊甙，茶多酚等。

極性（

DA-201）:對(duì)于具有一定極性的酚類物質(zhì)，有很強(qiáng)的吸附力，能夠吸附難溶于水，而又高度溶解于低碳醇，丙酮等有機(jī)溶劑中各類帶極性的有機(jī)化合物。

天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)第一章總論樹脂種類的選擇：根據(jù)所分離純化化合物的結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)等，進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)或通過(guò)查找文獻(xiàn)資料獲得所應(yīng)選用樹脂的型號(hào)

天然藥物化學(xué)第一章總論2)、樹脂預(yù)處理

工業(yè)產(chǎn)品大孔樹脂分為多種等級(jí)。預(yù)處理的目的：含有未聚合的單體、致孔劑、分散劑和防腐劑等。預(yù)處理方法：一般以甲醇或丙酮浸泡或回流數(shù)日，再以甲醇洗脫即可。

3)、樹脂再生

95％乙醇、5％NaOH、4％HCl、純水天然藥物化學(xué)第一章總論6.在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

大孔樹脂技術(shù)是用于中藥分離純化的一項(xiàng)新技術(shù)，國(guó)家藥品審評(píng)中心曾多次組織有關(guān)專家召開(kāi)過(guò)有關(guān)專題討論會(huì)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾于2000年2月17日以藥管注[2000]56號(hào)文下發(fā)了《大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求（暫行）》，2000年11月28日，又組織召開(kāi)了“大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)專題討論會(huì)”，進(jìn)行了補(bǔ)充完善。天然藥物化學(xué)第一章總論天然藥物化學(xué)第一章總論6.1技術(shù)要求內(nèi)容應(yīng)明確純化目的，充分說(shuō)明采用樹脂純化的必要性及合理性。應(yīng)提供采用大孔樹脂純化藥物的安全性及有效性研究資料。大孔吸附樹脂的前（預(yù)）處理：應(yīng)建立大孔吸附樹脂前處理的合理方法及合格標(biāo)準(zhǔn)。天然藥物化學(xué)第一章總論藥液的上柱吸附分離：建議以比上柱量、比吸附量、比洗脫量、保留率及純度等為指標(biāo)，考察樹脂純化各步驟對(duì)有效成分的影響，防止有效成分的泄漏或漏洗。應(yīng)提供樹脂用量、上柱及洗脫流速、洗脫劑種類及用量確定的依據(jù)，建立樹脂吸附泄漏點(diǎn)及洗脫終點(diǎn)的判定方法。天然藥物化學(xué)第一章總論大孔吸附樹脂的再生：樹脂的再生工藝應(yīng)能保證再生后樹脂性能的相對(duì)穩(wěn)定。建議以有效成分的比上柱量、比吸附量、比洗脫量、保留率及純度等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察再生樹脂的性能，并制訂樹脂再生合格的標(biāo)準(zhǔn)，以保證樹脂純化工藝的穩(wěn)定性。一般情況下，純化同一種藥物的大孔樹脂，當(dāng)其吸附量下降30%以上時(shí)，則應(yīng)視為不宜再用。天然藥物化學(xué)第一章總論6.2重要參數(shù)比上柱量

S=(M上-M殘)/W比吸附量

A＝（M上