抗中樞退行性疾病藥

掌握左旋多巴的藥理作用及其機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)熟悉卡比多巴、司來(lái)吉蘭、硝替卡朋、金剛烷胺、溴隱亭等的作用及應(yīng)用熟悉治療老年性癡呆癥藥的分類及各藥特點(diǎn)本章要點(diǎn)1神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerativediseases)是一類慢性、進(jìn)行性、不可逆性神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病總稱病變部位和病變機(jī)制各不相同，但神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性改變是其共同特征2主要包括

帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）

阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,

ALS）

亨廷頓?。℉untington’sdisease,HD）3第一節(jié)抗帕金森病藥PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和共濟(jì)失調(diào)。主要由錐體外系功能失調(diào)所致?？煞譃樵l(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、抗精神病藥或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起.4病因?qū)W說(shuō)：多巴胺學(xué)說(shuō)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)纖維紋狀體尾-殼核神經(jīng)元形成突觸DA遞質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（-）尾核膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸Ach遞質(zhì)生理情況下，兩種通路功能（兩種遞質(zhì)）處于動(dòng)態(tài)平衡脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病因?qū)W說(shuō)：多巴胺學(xué)說(shuō)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元

神經(jīng)纖維紋狀體尾-殼核神經(jīng)元形成突觸（-）（+）脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元5紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能DADA（－）Ach（＋）DAAchAchDA正常人帕金森病人尾核殼核Ach6多巴胺學(xué)說(shuō)得到以下支持1.死于帕金森病患者體內(nèi)多巴胺含量顯著減少，是正常人的5-10%。2.多巴胺受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹癥狀。3.破壞黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元的毒素MPTP和長(zhǎng)期應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可致震顫麻痹，誘發(fā)帕金森綜合征。7根據(jù)以上發(fā)病學(xué)說(shuō),8

帕金森病的治療方法重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，主要是補(bǔ)充多巴胺或增強(qiáng)多巴胺受體功能，其次是降低乙酰膽堿的作用。藥物分為：擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥兩類。9發(fā)病機(jī)制--氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)最近對(duì)PD病因提出氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說(shuō)，即DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子(O2-)，在黑質(zhì)Fe2+催化下生成毒性更大的羥自由基（OH-），促進(jìn)神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能。新進(jìn)展10除應(yīng)用上述兩類藥物外，尚可應(yīng)用阻滯自由基生成的藥物，減緩神經(jīng)元的損傷。治療方案?11一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥：左旋多巴是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA12口服給藥①約1%~3%的左旋多巴透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)變成DA②絕大多數(shù)的左旋多巴在外周組織被左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過(guò)血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)13臨床應(yīng)用抗帕金森病

作用特點(diǎn)：①作用慢、持久；隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，療效增加。對(duì)抗精神病藥引起的無(wú)效。②對(duì)輕癥和年輕患者療效較好。③對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好。142.治療肝昏迷

合成NA，使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治?5

正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺，都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶分別生成偽遞質(zhì)-苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，它們?nèi)〈苏＿f質(zhì)去甲腎上腺素，使興奮沖動(dòng)不能傳遞，則可出現(xiàn)意識(shí)障礙和昏迷。

16不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)（80%）:DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2受體有關(guān)。D2-R阻斷藥多潘立酮（嗎丁啉)可消除惡心，嘔吐。AADC（左旋氨基酸脫羧酶）抑制劑卡比多巴亦可預(yù)防。17不良反應(yīng)

心血管反應(yīng):30％的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓；DA作用于交感神經(jīng)突觸前膜DA受體反饋性抑制NA釋放;DA作用于血管壁DA-R，舒管;

18長(zhǎng)期反應(yīng)精神障礙：10-15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，可用氯氮平治療運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥（運(yùn)動(dòng)障礙）：與DA受體過(guò)度興奮有關(guān)。表現(xiàn)為手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，服用2年以上者，發(fā)生率：90％可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。癥狀波動(dòng)：服用3-5年后，40-80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開-關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DA／AADC抑制藥緩釋劑、MAO-B抑制劑司來(lái)吉蘭、少量多次服藥等方法防治。

19（二）L-Dopa增效藥氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴（α-甲基多巴肼）芐絲肼（羥芐絲肼）

心寧美左旋多巴：卡比多巴=10：1或4：1美多巴左旋多巴：芐絲肼=4∶1不能透過(guò)血腦屏障，抑制外周AADC20單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）

司來(lái)吉蘭（Selegiline），為特異性MAO—BI

A型（外周腸道）B型（中樞）共同參與單胺和DA降解MAOMAO-B選擇性抑制藥，對(duì)腸道MAO-A無(wú)作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解；且有清除自由基作用21COMT抑制藥:硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋L-DA代謝途徑L-DADAADCCCOMT3-O-甲基多巴3-O-甲基多巴可與L-DOPA競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體而影響其吸收和進(jìn)入腦組織COMT抑制藥既可降低L-DA降解，又可減少3-O-甲基多巴對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，僅在外周發(fā)揮作用托卡朋：唯一同時(shí)抑制外周和中樞的COMT藥物，主要不良反應(yīng)：肝損害，甚至爆發(fā)性肝功能衰竭，僅用于其他藥無(wú)效時(shí)22

（三）多巴胺受體激動(dòng)劑

溴隱亭：主要是D2樣受體家族激動(dòng)劑

麥角生物堿類

藥理作用

小劑量：激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2亞型受體，

抑制催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放

大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2樣受體

臨床應(yīng)用：

1、治療PD,左旋多巴療效差或不能耐受者；

2、泌乳、閉經(jīng)綜合征和肢端肥大癥

23金剛烷胺抗PD作用涉及多個(gè)環(huán)節(jié)：促進(jìn)紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA，抑制DA再攝取、直接激動(dòng)DA受體、以及較弱的抗膽堿作用；特點(diǎn)：用藥后顯效快，作用持續(xù)時(shí)間短，連用6～8周后療效逐漸減弱。長(zhǎng)期用藥常見(jiàn)下肢的網(wǎng)狀青斑24普拉克索和羅匹尼羅非麥角生物堿類DA受體激動(dòng)藥，F(xiàn)DA最近批準(zhǔn)治療PD的藥物；普拉克索對(duì)D2樣受體親和力較高，亦可通過(guò)其抗氧化作用對(duì)PD患者發(fā)生神經(jīng)保護(hù)作用；羅匹尼羅對(duì)早期PD單獨(dú)應(yīng)用即可產(chǎn)生滿意效果；也可作為輔助用藥與左旋多巴合用25二、中樞膽堿受體阻斷藥

療效不及左旋多巴

代表藥：苯海索（安坦）

輕癥PD患者

不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者抗精神病藥引起的PD綜合征腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻痹不良反應(yīng)：與阿托品相似26第二節(jié)治療老年性癡呆癥藥老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失，可分為阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆（VD）或兩者的混合型。AD病程3-20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡27病理學(xué)變化特征：腦組織內(nèi)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白變性解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙膽堿能神經(jīng)纖維退變、神經(jīng)元數(shù)目減少、ACh合成減少、M2受體數(shù)量減少、M1受體與藥物的親和力降低28治療治療以改善癥狀為主膽堿酯酶抑制藥腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑鈣拮抗劑2930一、膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine):是FDA批準(zhǔn)第一個(gè)用于治療AD的藥物，因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)（肝毒性）現(xiàn)已下市。（第一代AChE抑制藥）多奈派齊（Donepezil）加蘭他敏（galanthamine）利凡斯的明（rivastigmine）第二代31石杉?jí)A甲（HuperzineA）：我國(guó)學(xué)者提取，強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥。（第三代）美曲膦酯：唯一以無(wú)活性前藥形式存在的AChE抑制藥。能提高大鼠腦內(nèi)DA和NA的濃度，易化記憶過(guò)程，既有益于改善早老性癡呆患者的行為障礙，也可以提高患者的認(rèn)知功能。32二、腦代謝激活藥吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。33三、改善微循環(huán)藥物甲磺酸雙氫麥角堿：α-R阻斷藥，擴(kuò)管抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。腦動(dòng)脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等34四、NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥美金剛（memantine）：可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用；當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少時(shí)，可改善記憶過(guò)程所需谷氨酸的傳遞。能顯著改善輕度至中度VD患者的認(rèn)知能力，而且對(duì)較嚴(yán)重的患者效果更好；是第一個(gè)用于治療晚期AD的NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，將其與AChE抑制藥同時(shí)使用效果更好。35五、鈣拮抗劑尼莫地平（Nimodipine)：拮抗Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，抑制平滑肌收縮，解除血管痙攣，增加供血供氧，減少缺血性腦損傷；并可降低腦血管周圍組織病變。蛛網(wǎng)膜下腔出血和急性腦血管病恢復(fù)期；缺血性神經(jīng)元保護(hù)和VD36再見(jiàn)37贈(zèng)送精美圖標(biāo)1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁(yè)面字體。在“開始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點(diǎn)擊“替換”按鈕，完成。392、替換模板中的圖片模板中的圖片展示頁(yè)面，您可以根據(jù)需要替換這些圖片，下面介紹兩種替換方法。方法一：更改圖片選中模版中的圖片（有些圖片與其他對(duì)象進(jìn)行了組合，選擇時(shí)一定要選中圖