《利尿藥和脫水藥》課件

2025/1/301第二十四章利尿藥和脫水藥2025/1/302第一節(jié)

利尿藥

利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎臟、能促進(jìn)電解質(zhì)及水排出的一類藥物。

2025/1/303一、利尿藥作用的生理學(xué)根底

尿液的生成是通過腎小球?yàn)V過、腎小管再吸收及分泌而實(shí)現(xiàn)的。(一)腎小球?yàn)V過血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。約99%的原尿在腎小管被再吸收。增加腎血流量及小球?yàn)V過率可利尿，但作用極弱。目前常用的利尿藥多數(shù)是通過減少腎小管對(duì)電解質(zhì)及水的再吸收而發(fā)揮利尿作用的。2025/1/304HO2HO2Na+ClHO2Na+H+CA近曲小管皮質(zhì)髓質(zhì)HO2HO2降支髓袢升支粗段Na+Na+ClClCA+KNa+H+ADHHO2ADHHO2HO2遠(yuǎn)曲小管集合管依他尼酸呋塞米噻嗪類螺內(nèi)酯阿米洛利氨苯蝶啶髄質(zhì)高滲2025/1/3052025/1/306(二)腎小管1.近曲小管再吸收65%～70%Na+。吸收機(jī)制：Na+-H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：Na+與H+按1∶1進(jìn)行交換而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)Na+通過基底膜離開細(xì)胞能量來(lái)源：鈉泵(K+、Na+-ATPase)驅(qū)動(dòng)H+的產(chǎn)生來(lái)自H2O與CO2所生成的H2CO3，這一反響需上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解離成H+和HCO3-，H+將Na+換入細(xì)胞內(nèi)，然后由Na+泵將Na+送至組織間液。2025/1/307近曲小管毛細(xì)血管上皮細(xì)胞NaHCO3Na+H+2HCO3H2OCO2CACA-HCO3H+Na+-HCO3H2O+CO2乙酰唑胺+CO2H2CO3++碳酸酐酶=CANa+在近曲小管的再吸收，主要通過H+-Na+交換,原尿中65~70%的Na+在近曲小管被再吸收

2025/1/3082.髓袢升枝粗段吸收原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的再吸收。是高效利尿藥的重要作用部位K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)(co-transport)系統(tǒng)：將2個(gè)Cl-，一個(gè)Na+和一個(gè)K+同向轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力：動(dòng)力來(lái)自間液側(cè)K+、Na+-ATP酶對(duì)胞內(nèi)Na+的泵出作用，即共同轉(zhuǎn)運(yùn)的能量來(lái)自Na+濃度差的勢(shì)能，進(jìn)入胞內(nèi)的Cl-，通過間液側(cè)離開細(xì)胞，K+那么沿著腔膜側(cè)的鉀通道進(jìn)入小管腔內(nèi)，形成K+的再循環(huán)。2025/1/309Na+K+H2O上皮細(xì)胞ATP間液髓袢升支粗段2Cl-K+Cl-K+Na+H2ONa+再吸收原尿中30%～35%的Na＋,對(duì)H2O的通透性低2025/1/3010稀釋功能：原尿流經(jīng)髓袢升枝時(shí)，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時(shí)，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進(jìn)而形成無(wú)溶質(zhì)的凈水(freewater)。腎髓質(zhì)高滲：NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。濃縮功能：當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時(shí)，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴(kuò)散出集合管，大量的水被再吸收回去，稱凈水的再吸收。2025/1/3011 髓袢升支粗段皮質(zhì)部〔遠(yuǎn)曲小管近端〕 再吸收原尿中5~10%的Na+,對(duì)水的通透性低噻嗪類利尿藥

抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn),而抑制NaCl的再吸收，降低腎的稀釋功能。但不影響濃縮功能，對(duì)CA有抑制作用，產(chǎn)生中度利尿效果3.髓袢升支粗段皮質(zhì)部2025/1/3012

遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管再吸收原尿中5%以下的Na+，藥物通過阻Na+的再吸收，而發(fā)揮排鈉留鉀作用。此段除進(jìn)行H+-Na+交換外，還進(jìn)行Na+－K+交換。多數(shù)利尿藥為排鉀利尿藥，到達(dá)遠(yuǎn)端的Na＋越多，與K＋交換越多，失鉀越嚴(yán)重。4.遠(yuǎn)曲小管和集合管2025/1/3013高效能利尿藥：呋塞米，依他尼酸等中效能利尿藥：噻嗪類：

如氫氯噻嗪。

非噻嗪類：如氯酞酮

低效能利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利二、常用利尿藥2025/1/3014〔一〕高效能利尿藥藥物：呋噻米〔furosemide,速尿〕依他尼酸〔etacrynicacid,利尿酸〕作用快、強(qiáng)而短暫。主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)阻礙NaCl的重吸收，影響尿的稀釋功能和濃縮功能。臨床用于各種嚴(yán)重水腫及預(yù)防急性腎功能衰竭主要不良反響是水電解質(zhì)紊亂、耳毒性。2025/1/3015【藥理作用】1.利尿作用：作用強(qiáng)大，與劑量有關(guān)，有個(gè)體差異機(jī)制：抑制腎小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)(co-transport)系統(tǒng)，阻礙NaCl的重吸收，抑制了①稀釋功能；②濃縮功能。K+-Na+、H+-Na+交換增加2.擴(kuò)血管：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量與前列腺素分解酶有關(guān)，對(duì)急性腎功能衰竭有利。2025/1/3016【臨床應(yīng)用】1.水腫：嚴(yán)重水腫，不常規(guī)應(yīng)用2.急性肺水腫和腦水腫

★擴(kuò)張容量血管★利尿3.預(yù)防急性腎衰：

★擴(kuò)血管增加腎血流量★利尿沖洗腎小管4.高鈣血癥5.加速毒物排出：配合輸液2025/1/3017【不良反響】1.水與電解質(zhì)紊亂低血容量低血鉀：病癥為惡心、嘔吐、腹脹、肌無(wú)力及心律失常等，嚴(yán)重時(shí)可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可防止或減少低血鉀的發(fā)生。低血鈉低氯堿血癥等。注意糾正低血Mg2+2025/1/30182.耳毒性：眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時(shí)性耳聾，腎衰者易發(fā)生。原因：耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關(guān)，耳毒性主要發(fā)生在使用大劑量利尿藥時(shí)。3.高尿酸血癥：重吸收分泌4.其他：惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時(shí)尚可出現(xiàn)胃腸出血。偶有皮疹、骨髓抑制。不良反響2025/1/3019【藥物相互作用】●氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強(qiáng)高效利尿藥的耳毒作用，應(yīng)防止合用?！穹晴摅w抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時(shí)。●華法林、氯貝特等可與它們競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位，而增加藥物的毒性。2025/1/3020(二)中效能利尿藥

噻嗪類利尿藥噻嗪類(thiazides)利尿藥根本結(jié)構(gòu)相似。氯酞酮(chlortalidon)無(wú)噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其藥理作用相似。

2025/1/3021【體內(nèi)過程】脂溶性較高，口服吸收良好，吸收率>80%?！猜揉玎何章手挥?0%～35%,稍差〕，在體內(nèi)不被代謝排泄：近曲小管分泌少量由膽汁排泄。2025/1/3022【藥理作用】1.利尿作用中等強(qiáng)度利尿機(jī)制：作用于遠(yuǎn)曲小管近端，干擾Na+、Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少NaCl的重吸收。同時(shí)伴有K+的喪失。促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管由PTH調(diào)節(jié)的Ca2+重吸收過程，減少尿Ca2+含量2025/1/30232.降壓作用：排鈉利尿降低血管對(duì)NA的敏感性3.抗尿崩癥：明顯減少尿崩癥患者的尿量及口渴病癥，減少飲水抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性。2025/1/3024【臨床應(yīng)用】1.水腫輕中度水腫2.降血壓3.尿崩癥輕型

2025/1/3025【不良反響】1.電解質(zhì)紊亂低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。2.高尿酸血癥與尿酸競(jìng)爭(zhēng)同一分泌機(jī)制，使尿酸排出減少。3.升高血糖抑制了胰島素的釋放和組織對(duì)葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。4.其他偶有過敏反響。2025/1/3026(三)低效能利尿藥留鉀利尿藥螺內(nèi)酯(spironolactone)氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利(amiloride〕2025/1/3027螺內(nèi)酯(spironolactone)【作用與用途】

利尿作用弱，起效慢而維時(shí)久留，僅當(dāng)體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用。屬留鉀性利尿劑。

機(jī)制：結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，螺內(nèi)酯可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，最終阻礙醛固酮誘導(dǎo)蛋白的合成，因此螺內(nèi)酯能抑制Na+-K+交換，減少Na+的再吸收和鉀的分泌，表現(xiàn)出排Na+留K+作用。

用于伴醛固酮升高的水腫，與丟鉀性利尿劑合用可預(yù)防低血鉀2025/1/3028附：醛固酮：作用于遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞，與胞漿受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物，然后移入胞核，并誘導(dǎo)特異mRNA的形成，后者促進(jìn)一種能調(diào)控管腔膜對(duì)Na+、K+通透性的蛋白質(zhì)的合成。2025/1/3029【不良反響】

久用可引起高血鉀，尤當(dāng)腎功能不良時(shí)，腎功能不良者禁用。性激素樣副作用。2025/1/3030氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)二者結(jié)構(gòu)不同但作用相同。【作用和用途】作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻滯Na+通道而減少Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，排鈉增加利尿。K+排泄減少。單用效果差，與噻嗪類合用?！静涣挤错憽块L(zhǎng)期服用可引起高血鉀癥。腎功能不良者易發(fā)生。葉酸缺乏氨苯蝶啶抑制二氫葉酸復(fù)原酶，肝硬化病人服用此藥可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。2025/1/3031第二節(jié)脫水藥又稱滲透性利尿藥〔osmoticdiuretics〕是指能使組織脫水的藥物。包括：甘露醇山梨醇高滲葡萄糖等。2025/1/3032特點(diǎn)：①易經(jīng)腎小球?yàn)V過；②不易被腎小管再吸收；③在體內(nèi)不被代謝；④不易從血管透入組織液中。大量靜脈給藥時(shí)，可升高血漿滲透壓及腎小管腔液的滲透壓而產(chǎn)生脫水和利尿作用。2025/1/3033甘露醇〔mannitol〕

臨床用20%的高滲溶液?！舅幚碜饔谩?.脫水作用口服吸收極少。靜注后，不易從毛細(xì)血管滲入組織，提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生組織脫水作用。

2.利尿作用稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球?yàn)V過率，增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收。3.增加腎血流量擴(kuò)張腎血管，與促進(jìn)PGI2分泌有關(guān)。2025/1/3034【臨床應(yīng)用】2025/1/3035【不良反響】

注射過快時(shí)可引起一過性頭痛、眩暈和視力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循環(huán)血量而增加心臟負(fù)荷。2025/1/3036山梨醇〔sorbitol〕甘露醇同分異構(gòu)體，作用與臨床應(yīng)用同甘露醇，水溶性較高，可制成25%的高滲液使用，進(jìn)入體內(nèi)后可在肝內(nèi)局部轉(zhuǎn)化為果糖，故作用較弱。

葡萄糖50%的高滲葡萄糖，易被代謝并能局部地從血管彌散到組織中，高滲作用維持不久，常與甘露醇合用以治療腦水腫。2025/1/3037ThesedrugsinhibitthecoupledNa+-K+-2C1-transportsystemintheluminalmembraneofthethickascendinglimbofHenle'sloop.Byinhibitingthistransporter，theloopdiureticsreducethereabsorptionofNaClandalsodiminishthenormallumen-positivepotentialthatderivesfromK+r