PD的診斷及治療

帕金森病的診斷與治療社區(qū)PD病人未診率－張振馨，2005Lancet中國PD發(fā)展趨勢中國PD病人不但數(shù)量多,而且增長趨勢最猛。(Dorseyetal.,Neurology2007)帕金森病的病理生化改變黑質(zhì)和藍斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失（50－70％）以及膠質(zhì)細胞增生。路易氏（Lewy）小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體，周圍呈暈輪狀。含大量突觸核蛋白。紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）。該生化異常與臨床癥狀的嚴重程度成正比。進行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。WhatfeaturehaveyouobservedAsymmetriclesions帕金森病病變

首先在腦內(nèi)開始嗎？

吸收毒素？？吸入毒素？？黑質(zhì)并不是首先受影響的部位BraakStagesofCNSPathologyforPD帕金森病的臨床特點靜止性震顫運動遲緩肌張力增高姿勢平衡障礙帕金森震顫多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。靜止性震顫，4～6次/秒。多為不對稱性。情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。原發(fā)性震顫的鑒別特點原發(fā)性震顫帕金森病震顫雙側(cè)、肢體或頭身、姿勢性、動作性加重、進展慢單側(cè)、肢體、靜止性、進展快肌張力正常增高運動遲緩無有治療不用、或用心得安等左旋多巴等預(yù)后好差運動遲緩指病人有:（1）運動起動困難和（2）動作執(zhí)行困難，是病人最常見和較特殊的表現(xiàn)。早期以肢體遠端受累對左旋多巴治療反應(yīng)好運動遲緩的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：動作啟動困難自主動作變慢、幅度變小重復(fù)動作易疲勞做序列性動作困難不能同時做多個動作僵住特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥”“面具臉”手擺動減少流涎言語減少，語音低沉、單調(diào)。肌強直初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動作困難。對側(cè)肢體的自主運動可誘導(dǎo)出肌張力的增高?！般U管樣強直”、“齒輪樣強直”。姿勢平衡障礙慌張步態(tài)病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或向后倒。后拉試驗提示疾病已進入中晚期Posturalinstability帕金森病的非運動癥狀精神癥狀： 抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀： 便秘，體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙： 麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙定義帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高、和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。帕金森?。翰∫虿幻鞯呐两鹕【C合征。繼發(fā)性帕金森?。河梢阎蛩碌呐两鹕【C合征，如腦炎或MPTP引起的。帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病綜合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。帕金森病綜合征分類（1）原發(fā)性帕金森病(Primary)繼發(fā)性帕金森病(Secondary)藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動脈硬化）帕金森病綜合征分類（2）帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plussyndrome)進行性核上性麻痹(Progressivesupranuclearpalsy,PSP)多系統(tǒng)萎縮（Multiplesystematrophy，MSA）紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigraldegeneration，SND）Shy-Drager綜合征（SDS）橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellaratrophy，OPCA）皮層基底節(jié)變性（Corticobasaldegeneration,CBD）彌散型露易小體?。―iffuseLewybodydisease,LBD）神經(jīng)系統(tǒng)檢查簡短的認知功能檢查眼共視運動障礙；皮層感覺檢查震顫：區(qū)別類型運動遲緩：對指試驗，輪替試驗，踏地試驗肌張力：類型其它：共濟失調(diào)，體位性低血壓帕金森病的臨床診斷標準存在至少兩個下列主征：靜止性震顫、運動遲緩、齒輪樣肌強直和姿勢性反射障礙；但至少要包括頭兩項其中之一。沒有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因：如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。沒有下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。癥狀的非對稱性、對左旋多巴治療有效確診依賴于病理診斷帕金森病的UK腦庫診斷標準UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria步驟Ⅰ：帕金森癥狀的診斷

運動減少：

隨意運動在始動時緩慢， 疾病進展后重復(fù)性動作的速度及幅度均低。

至少符合下述一項：

A.肌肉強直

B.靜止性震顫（4－6Hz）

C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能,腦功能

及本體感受功能障礙造成）步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準

反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀反復(fù)的腦損傷史確切的腦炎病史有眼球運動障礙在癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物

1個以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準(續(xù))

發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側(cè)受累核上性麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski+）

CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細胞有

特異性毒性步驟Ⅲ：帕金森病的支持性標準確診為帕金森病需要至少符合下列3項以上：

單側(cè)起病靜止性震顫疾病逐漸進展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100％）應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴重異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）帕金森病疾病臨床分期Hoehn-Yahr疾病分期評分I期：單側(cè)受影響II期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：病人日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進行一定活動V期：病人生活完全不能自理，必須臥床因跌倒而就診和在疾病早期出現(xiàn)跌倒；對左旋多巴治療的反應(yīng)性差；對稱起??；快速進展：在3年內(nèi)Hoehn&Yahr分期達到3無震顫；合并自主神經(jīng)功能障礙：尿急/尿失禁、大便失禁，尿潴留需導(dǎo)尿、持續(xù)的勃起功能障礙或癥狀性體位性低血壓；嗅覺功能檢查可以鑒別PD和PSP、PD和CBD，但是無法鑒別PD和MSA。在疾病早期有以下臨床特點提示PDS對于新診斷的PD病例，起病晚和首發(fā)癥狀為肌強直/運動遲緩可以預(yù)測運動癥狀進展更快。男性病例、存在相關(guān)的共患疾病（卒中、聽覺障礙和視覺受損）和有姿勢不穩(wěn)/步態(tài)困難可能預(yù)測運動癥狀的快速進展。存在震顫可能提示病程經(jīng)過更為良性和在較長時期內(nèi)左旋多巴治療有效。起病晚且首發(fā)癥狀為運動遲緩/強直可以預(yù)測早期出現(xiàn)認知功能障礙和癡呆。起病晚、癡呆和對多巴類藥物反應(yīng)性下降可能預(yù)測患者更早需人照料以及生存率下降。新發(fā)帕金森病的預(yù)后指標PD病人的壽命與生活質(zhì)量有關(guān)廣泛臨床使用左旋多巴制劑后：病人實際壽命與預(yù)期壽命無顯著的差別廣泛臨床使用左旋多巴制劑前：病人實際壽命與預(yù)期壽命有顯著的差別常見死因肺部感染泌尿道感染肺栓塞

由于跌倒或骨折帶來的合并癥上述并發(fā)癥產(chǎn)生的主要原因是由于病人活動受限所至，而后者主要是由于藥物使用不足或是晚期藥物失效。PD治療原則改善病人運動協(xié)調(diào)功能----康復(fù)增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能-----對癥治療阻斷神經(jīng)細胞的變性和死亡----治愈帕金森病治療方法藥物治療抗膽堿能藥物：安坦促多巴胺釋放藥物：金鋼烷胺左旋多巴類制劑：美多巴、息寧多巴胺受體激動劑：泰舒達、溴隱亭、協(xié)良行B型單胺氧化酶抑制劑：咪哆吡、司吉寧兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：柯丹腦保護劑：VitE、CoQ10外科治療毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（DBS）干細胞治療基因治療多巴胺的合成和代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制劑L-DOPAVMT單胺氧化酶抑制劑PargylineDeprenylSODReserpine柯丹PargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑一、多巴胺受體激動劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的使用。機制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。帕金森病對癥治療：多巴胺受體激動劑嗅隱亭協(xié)良行泰舒達藥物劑量作用受體7.5-20mg/dD2+，D1ˉD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+森福羅D2+，D3+二、單胺氧化酶B抑制劑

作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg,兩次／日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。三、左旋多巴制劑左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的藥物。作用：對各期病人均有效。但一般主張在病人出現(xiàn)姿勢平衡障礙或工作受到影響時使用。它對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效。機制：補沖外源性多巴胺前體

藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多巴左旋多巴+卡比多巴=息寧

左旋多巴制劑治療原則治療原則：以小劑量緩慢開始，劑量應(yīng)個體化（病人需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效。一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以達到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。飯前或飯后1小時服用四、兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦；機制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan，珂丹)；100~200mg副作用：肝臟損害五、其它對癥治療：抗膽堿能藥物1867年Ordenstein首先使用作用：只對以震顫為主的早期病人有效機制：乙酰膽堿抑制劑藥物：安坦(2-4mgtid)副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對６５歲以上和有認知障礙者不用。五、其它對癥治療：金鋼烷胺1969年Schwab等使用作用：早期病人的運動遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。機制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。藥物：金鋼烷胺(50-100mg,bidortid)副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時不用。忌急撤藥。L-dopa的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程5年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認知功能障礙1.47早期患者何時開始癥狀治療？決定早期病人治療時應(yīng)考慮的因素疾病的嚴重程度功能受損的程度日常生活受影響的程度病人的年齡合并癥藥物耐受的發(fā)生風(fēng)險長期治療后出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險功能障礙的含義影響就業(yè)或工作能力和生活能力癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手少動癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)初始治療選擇:老齡病人的考慮治療時間可能相對較短出現(xiàn)長期藥物合并癥風(fēng)險較小出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險較高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用藥避免使用鎮(zhèn)靜安眠藥初始治療選擇:年輕病人的考慮治療的時間可能較長出現(xiàn)長期藥物合并癥風(fēng)險大病人往往有較大的家庭和社會責(zé)任單用多巴胺受體激動劑工作需要可選用Levodopa，但劑量要小使用可能有神經(jīng)保護作用的藥物互動分析題Hoehn&Yahr分期病例病例一、59歲男性，右手不自主抖動伴右上下肢動作欠靈活一年半病例二、67歲男性，四肢及頭部顫動五年多，伴四肢動作緩慢和肢體僵硬感，生活可以自理病例三、73歲女性，患帕金森病13年，近期出現(xiàn)疾病加重，每天大部分時間需臥床或坐輪椅病例一、二、三Hoehn&Yahr分期患者的Hoehn&Yahr分期是:1.02.03.04.05.0病例一————病例二————病例三————藥物治療病例一65歲男性，右側(cè)肢體震顫伴肢體動作不靈活三年，近一年出現(xiàn)左側(cè)肢體僵硬感，動作慢既往無明顯毒物接觸史、無頭部外傷史、無明顯疾病家族性檢查：認知功能正常、眼球運動正常、平衡正常、無病理征從錄像上看，病人有下列哪些癥狀體征？四肢靜止性震顫上肢混合性震顫動作啟動困難自主動作幅度變小輪替動作差做序列性動作困難僵住“面具臉”手擺動減少平衡障礙你認為目前病人的最佳藥物治療是什么，為什么？不需要藥物治療開始左旋多巴治療開始激動劑開始抗膽堿酶抑制劑開始金剛烷胺開始MAO抑制劑開始COMT抑制劑其它如果你選擇合并用藥，下面哪種組合最好？為什么？安坦+D3受體激動劑（如泰舒達）

金剛脘胺+D3受體激動劑（如泰舒達）

左旋多巴制劑+D3受體激動劑（如泰舒達）

MAO-I+D3受體激動劑（如泰舒達）

左旋多巴制劑+MAO-I

左旋多巴制劑+COMT-I

安坦+D3受體激動劑（如泰舒達）+

左旋多巴制劑

左旋多巴制劑+D3受體激動劑（如泰舒達）+COMT-1

其它初始治療的建議不需要藥物治療開始左旋多巴治療開始激動劑(如泰舒達）開始抗膽堿酶抑制劑開始金剛烷胺開始MAO抑制劑開始COMT抑制劑其它藥理學(xué)優(yōu)點直接刺激多巴胺受體，繞過了受損的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元不需要DA合成酶的轉(zhuǎn)換在紋狀體的半衰期比左旋多巴長在腸和血腦屏障中都不競爭轉(zhuǎn)運體可以選擇性激動受體亞型能夠腸道外給藥（lisuride，阿樸嗎啡,rotigotine）

選擇多巴胺受體激動劑（如泰舒達）進行初始治療的理由可能具有神經(jīng)保護作用不產(chǎn)生自由基或潛在的毒性物質(zhì)可能降低突觸前的多巴胺更新延遲左旋多巴治療和相關(guān)副作用選擇多巴胺受體激動劑（如泰舒達）進行初始治療的理由推薦的六條理由：與左旋多巴相比，能減輕運動并發(fā)癥帕金森病早期使用效果優(yōu)于安慰劑帕金森病早期使用效果與左旋多巴相當(dāng)患者可維持多巴胺受體激動劑單藥治療長達數(shù)年和左旋多巴聯(lián)用的臨床益處與單用左旋多巴相當(dāng)，但卻能減輕運動并發(fā)癥具有神經(jīng)保護作用美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(ANN)帕金森病治療指南推薦：

多巴胺受體激動劑是治療帕金森病的一線藥物多巴胺受體激動劑在指南中的地位多巴胺受體激動劑正在日益成為帕金森藥物治療的首選振顫積分(n=90)靜止性振顫發(fā)作持續(xù)時間靜止性振顫幅度姿勢性振顫28%39%21%35%23%32%*******P<0.05泰舒達緩釋片50mg:明顯改善帕金森患者的振顫積分泰舒達緩釋片50mg有效減輕帕金森病患者的振顫癥狀RondotP,ZieglerM.JNeurol.1992;239:S28-S34.泰舒達緩釋片50mg：單藥治療療效顯著=7.26P<0.0001n=386-5-4-3-2-10123泰舒達緩釋片50mg安慰劑+2.6-4.9治療6個月時，UPDRSIII

總分明顯改善REGAIN研究泰舒達緩釋片50mg單藥治療，顯著降低帕金森病患者總體運動評分

泰舒達單藥治療組安慰劑治療組RascolO,GershanikO,BlinOetal.Piribedilefficacyinmonotherapy(150-300mg/day)

indenovoparkinsonianpatients:a6-monthplannedintermediateanalysisofthe2-yearParkinson-REGAINstudy.

MovDis.2004.19(suppl9);S215:P603.n=386+0.4+0.3+1.4-0.3-2.4-0.7-1.0P<0.0001P<0.0002P<0.0001治療6個月時，UPDRSIII各分項評分明顯改善

REGAIN研究

泰舒達緩釋片50mg單藥治療，顯著降低帕金森病患者各項運動癥狀評分泰舒達緩釋片50mg：單藥治療療效顯著泰舒達單藥治療組安慰劑治療組靜止性震顫強直運動遲緩RascolO,GershanikO,BlinOetal.Piribedilefficacyinmonotherapy(150-300mg/day)

indenovoparkinsonianpatients:a6-monthplannedintermediateanalysisofthe2-yearParkinson-REGAINstudy.

MovDis.2004.19(suppl9);S215:P603.泰舒達緩釋片50mg：單藥治療療效顯著單藥治療患者百分比左旋多巴的開始使用時間(天)1.00.80.60.40.20.00306090120150180210泰舒達緩釋片50mg安慰劑n=386減少運動障礙的發(fā)生REGAIN研究

80%以上的帕金森病患者在使用泰舒達緩釋片50mg

單藥治療后,至少7個月以上不需要使用左旋多巴RascolO,GershanikO,BlinOetal.Piribedilefficacyinmonotherapy(150-300mg/day)

indenovoparkinsonianpatients:a6-monthplannedintermediateanalysisofthe2-yearParkinson-REGAINstudy.

MovDis.2004.19(suppl9);S215:P603.泰舒達緩釋片50mg

單藥治療帕金森?。涸谠缙诩达@著改善帕金森病患者的各種運動癥狀對振顫癥狀的療效極佳提高患者的生活質(zhì)量不使用或推遲使用左旋多巴，從而減少患者的各項運動障礙并發(fā)癥

泰舒達緩釋片50mg：單藥治療療效顯著聯(lián)合治療的建議安坦+D3受體激動劑（如泰舒達）

金剛脘胺+D3受體激動劑（如泰舒達）

左旋多巴制劑+D3受體激動劑（如泰舒達）

MAO-I+D3受體激動劑（如泰舒達）

左旋多巴制劑+MAO-I

左旋多巴制劑+COMT-I

安坦+D3受體激動劑（如泰舒達）+左旋多巴制劑

左旋多巴制劑+D3受體激動劑（如泰舒達）+COMT-1

其它

泰舒達緩釋片50mg

與左旋多巴聯(lián)合治療療效出色

-10-8-6-4-20泰舒達緩釋片50mg150mg/天溴隱亭

25mg/天-8.7±9.1-8.6±9.1=-0.09

ns治療12個月后UPDRSIII

降低CONTROL研究

早期與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病時，

泰舒達緩釋片50mg

在控制患者運動癥狀方面與溴隱亭療效相當(dāng)CesaroP,AguilarM,DelSignoreS,etal.TheParkinsonCONTROLstudy–Amulticentertrialcomparingpiribedil(150mg/day)tobromocriptine(25mg/day)inearlycombinationwithL-dopainParkinson’sdisease.EurJNeurol.2003;10(suppl1):232-233.泰舒達+左旋多巴溴隱亭+左旋多巴CONTROL研究治療24個月后泰舒達緩釋片50mg組增加的左旋多巴日劑量顯著低于溴隱亭組10倍P<0.05左旋多巴日使用劑量

泰舒達緩釋片50mg

與左旋多巴聯(lián)合治療療效出色

明顯降低左旋多巴帶來的運動并發(fā)癥泰舒達+左旋多巴溴隱亭+左旋多巴JennerP,etal.MovDisor.2002;17:S61.逆轉(zhuǎn)左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙MPTP普通狨

左旋多巴+甲基多巴肼30天，后轉(zhuǎn)換成泰舒達或賦形劑持續(xù)35天運動能力評分()運動障礙評分()組1:左旋多巴然后安慰劑組2:左旋多巴然后泰舒達中度致殘重度致殘020004000600080001000012000140001600018000200007-1421-28換藥當(dāng)天44-5168-8600,511,522,533,544,5輕度致殘?zhí)┦孢_緩釋片50mg

防止左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙左旋多巴不能很好控制的患者的最佳選擇延緩左旋多巴的使用時間減少左旋多巴的每日使用量有效改善左旋多巴治療誘導(dǎo)的運動障礙并發(fā)癥