藥理學(xué)討論課-抗動脈粥樣硬化的合理治療

抗動脈粥樣硬化的合理治療學(xué)習(xí)目標1.熟悉動脈粥樣硬化的形成過程、病理生理基礎(chǔ)及影響因素。2.了解高血脂與動脈粥樣硬化的關(guān)系。3.掌握抗動脈粥樣硬化藥物的作用機制及分類。4.熟悉抗動脈粥樣硬化藥物的應(yīng)用及研究進展。案例分析患者林某，女，55歲，因“頭昏、心前區(qū)不適10天”收住。10天前出現(xiàn)頭昏，心前區(qū)不適，血壓190/90mmHg高，經(jīng)自行用抗高血壓藥后癥狀不能緩解，血壓波動在130-145/80-100mmHg，遂入我院。入院檢查：血壓145/95mmHg,總膽固醇7.82mmol/L（2.8-5.7）高，甘油三酯3.66mmol/L(0.29-1.83)高,載脂蛋白A1.68g/L(1-1.6)略高,載脂蛋白B1.45g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.78mmol/L(1.5-3.3)。心臟超聲提示：①左室壁增厚，室間隔活動幅度減弱；②左室舒張功能降低。冠狀動脈造影提示：左冠狀動脈前降支中段狹窄達60%，第一對角支開口處狹窄20%，左回旋支中段狹窄50%；右冠狀動脈內(nèi)膜不光滑，中段狹窄30%。既往病史：血壓患者于10年前因頭疼就診于當?shù)蒯t(yī)院，血壓18.7/12.7kPa(160/95mmHg)高，口服復(fù)方降壓片后，血壓可穩(wěn)定于18/12kPa(135/90mmHg)高，癥狀消失后即停藥。結(jié)合你所學(xué)知識，分析本病的初步診斷是什么？有何診斷標準？高血壓、高血脂合并冠狀動脈粥樣硬化心臟病（冠心病，常見癥狀為心絞痛）。診斷標準：高血壓：血壓145/95mmHg（正常范圍90~140/60~89mmHg）高血脂：總膽固醇7.82mmol/L（2.8-5.7）高，甘油三酯3.66mmol/L(0.29-1.83)高,載脂蛋白A1.68g/L(1-1.6)略高,載脂蛋白B1.45g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.78mmol/L(1.5-3.3)冠心病：心臟超聲提示：①左室壁增厚，室間隔活動幅度減弱；②左室舒張功能降低。冠狀動脈造影提示：左冠狀動脈前降支中段狹窄達60%，第一對角支開口處狹窄20%，左回旋支中段狹窄50%；右冠狀動脈內(nèi)膜不光滑，中段狹窄30%。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病機制是什么？冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化是否即發(fā)生冠心病，一定程度上取決于冠狀動脈粥樣硬化造成血管腔狹窄的程度。病理學(xué)上常按狹窄最嚴重部位的橫斷面采用四級分類法，III級管腔狹窄面積為51%～75%，與冠心病的發(fā)生有直接關(guān)系。除此之外更重要的取決于粥樣斑塊的穩(wěn)定性。當冠狀動脈粥樣硬化引起心肌缺血、缺氧的功能性和器質(zhì)性病變，便稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。動脈粥樣硬化的發(fā)病有哪些危險因素？肥胖，吸煙，飲酒，高血壓，高血脂，糖尿病，心臟病，高同型半胱氨酸血癥，炎癥，種族遺傳等。4.高血脂如何影響動脈動脈粥樣硬化的發(fā)生？各種危險因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和（或）功能障礙，血管壁通透性增加，高脂血中脂質(zhì)向內(nèi)膜下轉(zhuǎn)運增加，血脂異常沉積到血管壁，伴隨有炎性細胞浸潤（如單核-巨噬細胞，T淋巴細胞，肥大細胞等），中膜平滑肌細胞遷移增值，泡沫細胞形成和細胞外基質(zhì)合成增加，最終形成動脈粥樣硬化斑塊，漸進性地使動脈粥樣硬化。5.高血壓如何影響動脈粥樣硬化的發(fā)生？高血壓動脈壓增高時的切應(yīng)力和側(cè)壁壓力改變造成血管內(nèi)膜損傷，同時血壓升高促使血漿脂質(zhì)滲入血管內(nèi)皮細胞，血管內(nèi)皮細胞可分泌多種活性物質(zhì),并通過激活血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性,產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ,引起血管收縮，因此引起血小板聚積和平滑肌細胞增生，炎癥反應(yīng)啟動，泡沫細胞形成，脂質(zhì)核不斷增大，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成，發(fā)生動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化除了累及心臟還會對機體哪些器官造成影響？大腦：腦動脈粥樣硬化的好發(fā)部位為大腦中動脈及基底動脈。因長期供血不足可致腦組織萎縮?；颊咧橇Φ拖隆Ｈ绾喜⒀ㄐ纬蓵r，腦組織發(fā)生長軟化，病人表現(xiàn)為失語、偏癱甚至死亡。腦動脈的粥樣硬化有時可導(dǎo)致小動脈瘤的形成，若破裂可發(fā)生腦出血。腎臟：腎動脈粥樣硬化在臨床并不多見，可發(fā)生于腎動脈開口處、葉間動脈和弓形動脈，由于病變的動脈管腔狹窄甚至阻塞，可引起腎梗死，梗死灶機化后形成單個或多個較大的凹陷性瘢痕，瘢痕較多時，使腎體積變小，稱為腎動脈粥樣硬化性固縮腎，若發(fā)生于兩側(cè)腎臟，兩腎病變可不對稱。主動脈：主動脈粥樣硬化病變好發(fā)于主動脈的后壁及其分支開口處，以腹主動脈病變最為嚴重，其后依次為胸主動脈、主動脈弓和升主動脈。病變嚴重者，因中膜萎縮及彈力板斷裂使管腔變得薄弱，受血壓作用易形成動脈瘤，動脈瘤破裂可致致命性大出血。四肢動脈：動脈粥樣硬化以下肢動脈為重，常發(fā)生在髂動脈、股動脈及前后脛動脈。當較大的動脈管腔狹窄時，可引起下肢供血不足，下肢疼痛而不能行走，但休息后好轉(zhuǎn)，即所謂間歇性跛行。當肢體長期慢性缺血時，可引起萎縮。當管腔完全阻塞，側(cè)支循環(huán)又不能代償時，可導(dǎo)致缺血部位的干性壞疽。腸系膜動脈：當動脈管腔狹窄甚至阻塞時，患者可有劇烈腹痛、腹脹和發(fā)熱等癥狀，可導(dǎo)致腸梗死、麻痹性腸梗阻及休克等嚴重后果。常用抗動脈粥樣硬化藥物有哪幾類？各自的作用機制是什么？有何代表藥物？調(diào)血脂藥：HMG-CoA還原酶抑制藥：調(diào)血脂作用機制：胞液中的HMG-CoA還原酶是肝細胞合成膽固醇過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原成甲羥戊酸（MVA），進一步經(jīng)鯊烯合成膽固醇。氟伐他汀能同時阻斷HMG-CoA還原酶的底物和產(chǎn)物，進而抑制MVA生成膽固醇；非調(diào)血脂作用：改善內(nèi)皮功能失調(diào)、抑制白細胞-內(nèi)皮細胞反應(yīng)、抗氧化作用、穩(wěn)定斑塊、抗血栓作用、抑制血管平滑肌細胞的增殖、腎保護作用。代表藥物：阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。膽汁酸螯合劑：能明顯降低血漿TC和LDL-C濃度，輕度增高HDL濃度。膽汁酸螯合劑進入腸道后不能被吸收，在腸道內(nèi)與膽汁酸呈不可逆結(jié)合，因而阻礙膽汁酸的腸肝循環(huán)，促進其從腸道排出，減少了膽汁酸中膽固醇的重吸收，同時解除了膽汁酸對7α-羥化酶的抑制作用，加速膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，血漿和肝臟中膽固醇的含量降低，進而使肝細胞膜上LDL受體數(shù)目代償性增多，活性增強，通過LDL受體途徑使血漿中LDL清除增多。代表藥物：考來烯胺、考來替泊。煙酸類：有較全面的調(diào)脂作用，抑制肝TG的產(chǎn)生和VLDL的分泌，而降低TC、LDL-C、TG及Lp（a），升高HDL-C。主要機制是抑制cAMP的形成，引起激素敏感性酯酶活性降低，直接抑制脂肪分解，導(dǎo)致血液中FFA濃度下降，增強脂蛋白脂肪酶的活性（LPL），加速CM和VLDL中的TG水解為FFA和甘油，因而其降TG的作用明顯。代表藥物：煙酸、阿西莫司。貝特類：調(diào)脂作用機制：口服后能明顯降低患者血漿VLDL、TG含量，升高HDL。通過抑制乙酰CoA羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進入肝臟，從而減少肝臟合成TG和VLDL；通過抑制脂肪組織的激素敏感性酯酶，減少FFA的生成和肝臟中VLDL的合成和分泌。代表藥物：非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特?？寡趸瘎┢樟_布考：抗氧化作用：進入體內(nèi)后分布于各種脂蛋白，自身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生；調(diào)血脂作用：使血漿TC和LCL-C下降，加速膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，抑制ox-LDL的生成，阻滯動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。維生素E：可清除氧自由基或過氧化脂質(zhì)，或抑制磷脂酶A2和脂氧酶。多烯脂肪酸類調(diào)血脂作用：能明顯降低VLDL和TG，輕度升高HDL；抑制血小板聚集，改善血液流變量；抗血管平滑肌細胞增殖作用，防止動脈粥樣硬化的發(fā)生；舒張血管，降低血管；抗炎作用。代表藥物：n-3型多烯脂肪酸、n-6型多烯脂肪酸。黏多糖和多糖類降低TC、LDL、TG和VLDL，升高HDL，具有調(diào)血脂作用；對動脈血管內(nèi)皮有高度親和性，可拮抗多種血管活性物質(zhì)，保護血管內(nèi)皮；阻止白細胞向血管內(nèi)皮黏附及向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移，抑制炎癥反應(yīng)；阻滯平滑肌細胞的增殖和遷移；加強酸性成纖維細胞生長因子的促微血管形成作用；抗血栓形成。代表藥物：低分子量肝素、天然類肝素。針對你對病人的診斷并結(jié)合所學(xué)知識，請給出合理的藥物治療方案？有何依據(jù)？藥物治療方案：針對高血壓：選用β受體阻斷藥如普萘洛爾、美托洛爾等，長期應(yīng)用不僅降壓安全，有效，價廉，而且能降低心血管并發(fā)癥如腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率和死亡率。針對高血脂：選用HMG-CoA還原酶抑制藥如氟伐他汀、阿托伐他汀等，長期應(yīng)用可促進動脈粥樣硬化斑塊的消退，減輕冠狀動脈狹窄程度。不良反應(yīng)少而輕?？寡“逯委煟哼x用阿司匹林，防止血小板凝聚形成血栓，小劑量可防治冠狀動脈性疾病、心肌梗死等，能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險。針對心絞痛：可選用硝酸酯類、β受體阻斷藥、鈣通道阻滯劑等，主要是降低心肌耗氧量，擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)心肌供血供氧，保護缺血心肌細胞。依據(jù)：從冠心病的危險因素和發(fā)病機制入手，減少危險因素如高血壓、高血脂對動脈粥樣硬化的消極作用，在發(fā)病機制中找藥物作用靶點，提高藥物利用效率，緩解癥狀，再考慮預(yù)防性用藥，主要目的就是增加冠狀動脈血供和減少心肌氧耗使心肌供氧和耗氧達到新的平衡，盡最大努力挽救缺血心肌減低病死率。還要注意對冠心病危險因素的治療如降壓治療、調(diào)脂治療、治療糖尿病、戒煙、禁酒等。診斷：①高血壓；②冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛。治療：給予阿托伐他丁40mg,1次/晚、阿司匹林100mg,1次/天，美托洛爾25mg,2次/天，治療兩周，癥狀明顯緩解。繼續(xù)治療四周后，血壓130/70mmHg，血脂檢查：總膽固醇5.79mmol/L（2.8-5.7），甘油三酯3.58mmol/L(0.29-1.83),載脂蛋白A1.58g/L(1-1.6),載脂蛋白B1.42g/L（0.5-1.1），脂蛋白α2.61mmol/L(1.5-3.3)，血總膽固醇降低明顯，接近正常值范圍。即帶藥出院維持治療。問題：該患者選用他汀類降血脂藥的理論依據(jù)是什么？TC或LDL升高是冠心病的主要危險因素，而本類藥物口服后可劑量依賴性地降低血漿TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，大劑量時可降低血漿TG，輕度升高HDL-C水平，呈現(xiàn)較好的調(diào)血脂作用。長期應(yīng)用可促進動脈粥樣硬化斑塊的消退，減輕冠狀動脈狹窄的程度。他汀類的多效性作用如抑制新生血管內(nèi)膜炎癥，抗血小板和抗血栓作用及改善內(nèi)皮細胞功能等，可穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。同時不良反應(yīng)小而輕。除他汀類降血脂藥外，該患者還可選用哪些降血脂藥，其用藥依據(jù)是什么？該患者還可選用膽汁酸螯合劑（和他汀類藥物類似）、煙酸類（調(diào)脂作用較全面，升高HDL-C、降低TG和Lp(a）最為明顯)、貝特類（明顯降低血漿VLDL、TG含量，升高HDL）等降血脂藥，其用藥依據(jù)是“繼續(xù)治療四周后，血脂檢查：總膽固醇5.79mmol/L（2.8-5.7），甘油三酯3.58mmol/L(0.29-1.83)高,載脂蛋白A1.58g/L(1-1.6),載脂蛋白B1.42g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.61mmol/L(1.5-3.3)，血總膽固醇降低明顯，接近正常值范圍。”該患者為什么同時服用阿司匹林和美托洛爾，各自用藥依據(jù)是什么？阿司匹林為抗血栓首選藥物，可以抑制血小板聚集，避免血栓形成而堵塞血管，可防止冠狀動脈粥樣硬化后血栓形成。維持量為每天75～100毫克，所有冠心病患者沒有禁忌證應(yīng)該長期服用。美托洛爾為選擇性β1受體阻滯藥，可阻滯過多的兒茶酚胺興奮β1受體，從而減慢心率、減弱心肌收縮力及速度，減低血壓，故而達到明顯減少心肌耗氧量；此藥還可增加缺血區(qū)血液供應(yīng)，改善心肌代謝等，故是各型心絞痛心肌梗死等患者的常用藥物。同時已證明β受體阻滯藥使梗死后存活者的心臟病病死率、猝死率與再梗死發(fā)生率均降低。除了藥理教科書中的藥物以外，你了解還有哪些抗動脈粥樣硬化的藥物治療或其他治療？有何最新進展？硝酸酯類制劑：其有擴張靜脈、舒張動脈血管的作用減低心臟的前、后負荷降低心肌耗氧量；同時使心肌血液重分配有利于缺血區(qū)心肌的灌注。代表藥為硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯等。纖溶藥物：溶血栓藥主要有鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑等，可溶解冠脈閉塞處已形成的血栓，開通血管，恢復(fù)血流，用于急性心肌梗死發(fā)作時。生活習(xí)慣改變：戒煙限酒，低脂低鹽飲食，適當體育鍛煉，控制體重等；介入治療：經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)：過球囊在動脈粥樣硬化狹窄節(jié)段的機械擠壓使粥樣硬化的血管內(nèi)膜向外膜伸展，血管直徑擴大，或粥樣硬化斑塊被撕裂沿血管腔延伸，在生理壓力和血流沖擊下，重新塑形生成新的平滑內(nèi)腔，并在較長時間內(nèi)保持血流通暢。適用于藥物控制不良的穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死患者。心肌梗死急性期首選急診介入治療，時間非常重要，越早越好。冠狀動脈內(nèi)支架術(shù)：系應(yīng)用多屬支架支撐于病變的冠狀動脈內(nèi)壁，使狹窄或塌陷的血管壁向外擴張的技術(shù)。支架植入后，可擴張管腔，封閉分離夾層使損傷內(nèi)膜愈合，減少內(nèi)皮下膠原組織暴露，減輕血小板驟集，保持冠脈血流通暢，防止血栓形成從而有效防止血管彈性回縮，減少PTCA術(shù)終殘留狹窄有效處理PTCA術(shù)中內(nèi)膜撕裂和血管閉塞并發(fā)癥。適用于嚴重冠狀動脈病變的患者，不能接受介入治療或治療后復(fù)發(fā)的病人，以及心肌梗死后心絞痛，或出現(xiàn)室壁瘤、\t"/item/%E5%86%A0%E7%8A%B6%E5%8A%A8%E8%84%89%E7%B2%A5%E6%A0%B7%E7%A1%AC%E5%8C%96%E6%80%A7%E5%BF%83%E8%84%8F%E7%97%85/_blank"二尖瓣關(guān)閉不全、室間隔穿孔等并發(fā)癥時。二甲雙胍能提高冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后抗血小板藥物敏感性。時敏敏,趙志紅,郜群熬,等.二甲雙胍對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后抗血小板藥物敏感性的影響[J].中國臨床實用醫(yī)學(xué),2020,11(01):6-9.雌激素可以有效預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生,因此,絕經(jīng)女性冠心病的風險顯著升高.血清