2024阿爾茨海默病早期診斷及篩查

2024阿爾茨海默病早期診斷及篩查

阿爾茨海默?。ˋD）的早期診斷一直備受關(guān)注且存在較多難點(diǎn)，首先，

該疾病起病隱匿，發(fā)展緩慢，早期癥狀容易被忽略；其次，目前已有的

AD早期診斷標(biāo)志物或?yàn)橛袆?chuàng)檢杳，或價(jià)格昂貴且有資質(zhì)要求，尚未得到

廣泛應(yīng)用。所以尋找樣本容易獲取且價(jià)格低廉的生物標(biāo)志物仍然是AD研

究的熱點(diǎn)。目前我國認(rèn)知障礙的篩查工具主要包括簡易精神狀態(tài)檢查量表

（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）等；然而，它們的敏感性和特異

性并不完全相同，部分原因是研究對象在年齡、教育水平和文化方面的差

異。這些局限性阻礙了疾病的客觀識別，因此有必要探索可克服現(xiàn)有技術(shù)

弱點(diǎn)的替代方法。本期最美領(lǐng)讀者特邀中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的沈璐教授為大

家分享其團(tuán)隊(duì)在AD早期診斷生物標(biāo)志物以及認(rèn)知障礙篩查方式的研究成

果。

AD與自身免疫

在2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上發(fā)布的《NIA-AA阿爾

茨海默病臨床診斷指南修訂版》草案1,提出了ATNIVS的診斷框架c其

中1（炎癥機(jī)制）始終存在于AD的整個(gè)病理過程，自身免疫也從AD的

病理改變初期就參與其中。

現(xiàn)在大家已經(jīng)認(rèn)識到，固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞都存在于穩(wěn)

態(tài)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。低水平的適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、

中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及其衍生的巨噬細(xì)胞可以進(jìn)入腦內(nèi)，特別是腦膜,

并在大腦發(fā)育和學(xué)習(xí)中發(fā)揮作用2-7。在疾病狀態(tài)下，固有免疫和適應(yīng)性

免疫都會產(chǎn)生一系列復(fù)雜的變化。比如AD患者腦中A0和tau聚集后會

導(dǎo)致突觸、神經(jīng)元^血腦屏障的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)

胞激活，以及外周免疫細(xì)胞滲透到大腦中。因此，局部環(huán)境變化以及從血

液和邊界區(qū)域滲透的免疫細(xì)胞都會導(dǎo)致AD腦實(shí)質(zhì)內(nèi)固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)

性免疫系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境發(fā)生明顯變化8-9（圖11

丫.Antigen

?pre^ennng

AnbgerVcytolune^

..

'；Astrocyte

Antigenpresentingce*(APC)

?Antigw/cytokine

（圖1：在穩(wěn)態(tài)和AD腦中固有免疫和適應(yīng)性免疫的相互作用）

近期，加拿大達(dá)爾豪斯大學(xué)的DonaldWeaver教授提出了一種新的AD

模型10:阿爾茨海默病是自身免疫性疾?。ˋD2X在病原體/損傷相關(guān)分

子模式刺激事件（例如感染、創(chuàng)傷、缺血、污染）下，A僦釋放作為早

期反應(yīng)的細(xì)胞因子，觸發(fā)先天免疫級聯(lián)反應(yīng)，在這個(gè)過程中，A0表現(xiàn)出免

疫調(diào)節(jié)和抗微生物的雙重性質(zhì)。AD2模型認(rèn)為A0是一個(gè)重要的分子參與

者，但拒絕了〃淀粉樣假說〃，而是將A件見為生理上的寡聚細(xì)胞因子，并成

為AD免疫病理學(xué)概念的一部分。

血清自身抗體可作為AD新型生物標(biāo)志物

基于AD與炎癥/免疫機(jī)制的既往研究，沈璐教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)工作，希

望通過檢測AD患者的血清自身抗體來探索AD新的診斷標(biāo)志物以及AD

病理中新的自身免疫相關(guān)的機(jī)制。在今年的AAIC大會上，沈璐教授也受

邀匯報(bào)了團(tuán)隊(duì)的這T破性研究成果11o這項(xiàng)工作開始于2015年，經(jīng)歷

8年時(shí)間，總共收集了767名AD患者、146名MCI（輕度認(rèn)知障礙）患

者、255名其他神經(jīng)退行性疾病患者以及518名健康對照者的血清樣本。

通過4個(gè)大型隊(duì)列研究確定了7種AD的候選血清自身抗體。該成果也于

2023年11月發(fā)表在神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域頂級期刊BrainBehavImmun±o

隊(duì)列1（發(fā)現(xiàn)隊(duì)列）：從137名可能的AD患者和133名健康受試者中篩

選了1000多個(gè)與AD相關(guān)的多肽，然后逐級篩選并不斷優(yōu)化，最終在臨

床診斷的AD患者中，確定了7種血清自身抗體（MAPT、DNAJC8、

KDM4D、SERF、CDKN1A、AGER和ASXL1）作為AD診斷的候選生物

標(biāo)志物。

隊(duì)列2（驗(yàn)證隊(duì)列）：在185名A+T+N+的AD患者（通過CSF生物標(biāo)志

于AD與DLB和PSP這類Tau蛋白以及AD混合病理疾病的鑒別診斷暫

未達(dá)到非常好的診斷效能。

這是第一次比較全面地篩選獲得了與AD患者密切相關(guān)的血清自身抗體。

雖然并不是所有AD患者的自身抗體都呈陽性，但在部分AD患者中確實(shí)

提示有免疫或炎癥機(jī)制的參與。最近我們團(tuán)隊(duì)也對AD患者的血清免疫因

子進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)部分免疫因子水平是增高的。而且在自身抗體陽性的

患者中，血清的MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）以及IL-6（白細(xì)胞介素

-6）水平會比自身抗體陰性的患者更高。這提示在部分AD患者（特別是

自身抗體陽性的患者）中，免疫機(jī)制發(fā)揮了重要的作用。

此外我們發(fā)現(xiàn)血清自身抗體在MQ期甚至更早期就已經(jīng)開始出現(xiàn)或者發(fā)

生了改變。自身抗體的陽性率在MCI以及輕度AD患者中可能更高，到了

AD中/重度期，炎癥機(jī)制的反應(yīng)反而會有所下降。對于AD的診斷，血清

自身抗體可能沒有傳統(tǒng)的A轎口Tau那么強(qiáng)，但是它可以幫助我們發(fā)現(xiàn)早

期AD患者另一方面也能幫助我們發(fā)現(xiàn)與炎癥/免疫機(jī)制相關(guān)的這部分患

者，該研究更大的意義在于未來對于這類患者，我們在臨床治療采取多靶

點(diǎn)或雞尾酒療法中需要考慮是否應(yīng)引入免疫/炎癥機(jī)制的治療。

認(rèn)知障礙的早期篩查

認(rèn)知障礙早期篩查和診斷的研究，除了上述的血清自身抗體研究以外，也

在探索其他無創(chuàng)、簡潔、快速、適用于社區(qū)認(rèn)知障礙篩查的方法。該團(tuán)隊(duì)

從2021年開始在湖南省瀏陽市集里社區(qū)的隊(duì)列中進(jìn)行系列的非損傷性檢

查來進(jìn)行AD早期識別的工作，目前部分研究成果也已發(fā)表。

1.呼氣識別認(rèn)知障礙

今年4月，沈璐教授團(tuán)隊(duì)在《Alzheimers&Dementia》期刊發(fā)表了一

篇論文，首次發(fā)現(xiàn)通過檢測人體呼出氣中揮發(fā)性有機(jī)化合物（Volatile

OrganicCompounds,VOCs）,可早期識別認(rèn)知障礙患者，有望為老年

人群提供更客觀、簡易的認(rèn)知障礙篩查手段12。

關(guān)于呼出氣的研究，既往已廣泛應(yīng)用于癌癥和呼吸系統(tǒng)疾病，最近基于呼

出氣的非侵入性診斷也已擴(kuò)展到神經(jīng)退行性疾病。然而這些研究樣本量相

對較小，且沒有一項(xiàng)研究是基于大型社區(qū)進(jìn)行的認(rèn)知障礙篩查。因此本研

究招募了1467例老年人，完成認(rèn)知評估和呼出氣采集通過HPPI-TOFMS

方法檢測呼出氣中VOCs成分。最終發(fā)現(xiàn)10種VOCs成分聯(lián)合（包括苯甲

醛、乙二醇單乙醛、乙酸異丙烯酯、丁二烯、甲苯、丁二烯電離產(chǎn)物、丙

烯醛、環(huán)己烷、丙酸甲酯和甲硫醇）可以幫助我們區(qū)分認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知

正常人群，AUC可達(dá)0.876。此外，研究還發(fā)現(xiàn)其中3種VOCs成分（苯

甲醛、乙酸異丙烯酯、甲苯）與NfL（神經(jīng)絲輕鏈蛋白）水平呈顯著正相

關(guān)，提示VOCs可在一定程度上反應(yīng)神經(jīng)退行性病變。且10種VOCs成

分聯(lián)合NfL水平能進(jìn)一步提高認(rèn)知障礙的識別效能（AUC=0.877）。最近該

團(tuán)隊(duì)也拓展了相關(guān)工作，發(fā)現(xiàn)呼出氣中的成分也能夠幫助我們區(qū)分AD和

正常對照。

2.聯(lián)合眼動(dòng)和步態(tài)雙任務(wù)范式早期識別認(rèn)知障礙

今年10月沈璐教授與焦彬副研究員團(tuán)隊(duì)在《Alzheimers&Dementia》

又發(fā)表了另一篇文章。該研究首次發(fā)現(xiàn)雙任務(wù)范式下的眼動(dòng)和步態(tài)聯(lián)合分

析可早期識別認(rèn)知障礙患者13。

眾所周知，控制步態(tài)和眼動(dòng)的神經(jīng)通路與認(rèn)知功能的控制通路其實(shí)在很大

程度上是重疊的，AD相關(guān)的病理學(xué)變化也會影響這些通路。該團(tuán)隊(duì)在社

區(qū)招募了1481例大于60歲的老年人群，在完成認(rèn)知評估和pTau181測

定的同時(shí)，對老年人的眼動(dòng)和步態(tài)特征進(jìn)行采集。眼動(dòng)采集參數(shù)包括平滑

追蹤、掃視、反向掃視等；步態(tài)參數(shù)包括步幅、步速、轉(zhuǎn)向、手臂擺動(dòng)速

度等。研究發(fā)現(xiàn)多達(dá)32個(gè)步態(tài)參數(shù)和14個(gè)眼動(dòng)參數(shù)在認(rèn)知障礙組和認(rèn)知

正常組存在顯著差異，其中連續(xù)減三任務(wù)下步態(tài)的轉(zhuǎn)身時(shí)間

(Gait_3Back-TurnTime)和轉(zhuǎn)身時(shí)間的雙任務(wù)損耗(DTC-TurnTime)

與外周血p-tau181顯著相關(guān)，提示這兩個(gè)指標(biāo)的變化可能與AD相關(guān)。

聯(lián)合任務(wù)下的眼動(dòng)和步態(tài)參數(shù)識別認(rèn)知障礙的效能高達(dá)0.987。此外，雙

任務(wù)下的眼動(dòng)步態(tài)聯(lián)合p-tau181識別MCI的效能可達(dá)0.824。

綜上，無論是呼出氣還是雙任務(wù)范式下的眼動(dòng)、步態(tài)組合均能較準(zhǔn)確地從

社區(qū)人群中識別認(rèn)知障礙患者。這種無創(chuàng)、簡單、客觀的方法有望用于大

規(guī)模老齡人群中的認(rèn)知障礙篩查，最終實(shí)現(xiàn)老年期癡呆的早診早治。

目前AD的診斷除了神經(jīng)影像學(xué)和腦脊液的生物標(biāo)志物以外，大家主要關(guān)

注血清/血漿的生物標(biāo)志物，包括Ap,Tau,GFAP（膠質(zhì)纖維酸性蛋白）,

NfL（神經(jīng)絲輕鏈蛋白）等。未來關(guān)于生物標(biāo)志物的研究熱點(diǎn)主要包括：

1.如何確定外周血診斷的閾值，如何選取最敏感的指標(biāo)，以及如何進(jìn)行生

物標(biāo)志物的聯(lián)合診斷？2.是否還有一些生物標(biāo)志物有待發(fā)現(xiàn)和挖掘？

我們團(tuán)隊(duì)剛剛完成了一項(xiàng)工作,在中國隊(duì)列的1000多例AD,PDD（帕

金森病癡呆）以及FTD患者中，檢測了pTau181,pTau217,GFAP,

NfL,a-syn,A*2/40比值等，結(jié)果顯示與國際同行的隊(duì)列結(jié)果基本一

致。另外在家族性AD隊(duì)列研究中針對pre-AD患者進(jìn)行了血清/血漿新的

標(biāo)志物的篩選，近期發(fā)現(xiàn)了一些新的標(biāo)志物，在散發(fā)AD隊(duì)列中也同樣得

到了驗(yàn)證。除傳統(tǒng)的血漿標(biāo)志物外，還為進(jìn)一步尋找新的生物標(biāo)志物更早

或更精準(zhǔn)地識別AD提供思路。

結(jié)語

路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。AD生物標(biāo)志物的探索之路仍在繼續(xù)。

AD的自身抗體研究可能為疾病早期診斷提供新的思路，認(rèn)知障礙新型篩

查標(biāo)志物為疾病提供了新的認(rèn)識，我們將秉承‘健康中國2030〃的指導(dǎo)方

針，繼續(xù)為認(rèn)知障礙的早期篩查和診斷貢獻(xiàn)自己的力量。

注：NIA-AA:美國國家老齡化研究所-阿爾茨海默病協(xié)會；ATNIVS:A

（B-淀粉樣蛋白\T（Tau蛋白［N（神經(jīng)退行性改變或神經(jīng)元損傷\I

（炎癥機(jī)制1V（HL管性腦損傷）和S（a-突觸核蛋白）

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