2023中樞性性早熟的診斷與治療(全文)

2023中樞性性早熟的診斷與治療（全文）

中樞性性早熟（CPP）是由于下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能提前啟

動(dòng)、促性腺激素釋放激素（GnRH”曾加，導(dǎo)致性腺發(fā)育并分泌性激素，

使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)，可導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)潛能受損及心理健

康受影響。

隨著對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和深入了解，亟需對(duì)CPP診治過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

和誤區(qū)進(jìn)行新一輪的梳理和闡明，近日，《中樞性性早熟診斷與治療專(zhuān)家

共識(shí)（2022）》于《中華J用雜志》發(fā)布，希望能對(duì)CPP的規(guī)范化診療提

供指導(dǎo)。

CPP的診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)

＞性征提前出現(xiàn)，即女童7.5歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育或10.0歲前出現(xiàn)月經(jīng)初

潮，男童9.0歲前出現(xiàn)睪丸增大；

＞性腺增大，即盆腔B超示女童子宮、卵巢容積增大且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)

直徑24mm的卵泡，男童睪丸容積24ml;

＞血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平；

A多有骨齡提前，骨齡超過(guò)實(shí)際年齡之1歲；

＞有線(xiàn)性生長(zhǎng)加速,年生長(zhǎng)速率高于同齡健康兒童。

病因診斷及鑒別診斷

CPP應(yīng)注意與不完全性性早熟（如單純?nèi)榉吭绨l(fā)育）及外周性性早熟（如

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥）相鑒別。同時(shí)，應(yīng)進(jìn)行CPP的病因診斷，區(qū)分

特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP（繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性

早熟I

CPP的治療

CPP簡(jiǎn)易診治流程見(jiàn)圖1o器質(zhì)性和繼發(fā)性CPP確診后首先應(yīng)進(jìn)行病因治

療。GnRHa為CPP患兒標(biāo)準(zhǔn)藥物。其作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞

的GnRH受體結(jié)合，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，有效控制CPP患

兒性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟、改善最終成年身高（FAH）,避免心理行為

問(wèn)題。GnRH拮抗劑目前也在臨床試驗(yàn)中，有望在今后進(jìn)入臨床應(yīng)用。

GnRHa治療指征

GnRHa治療指征為:

A快進(jìn)展型CPP:患兒骨骼成熟和性征發(fā)育加速顯著,超過(guò)線(xiàn)性生長(zhǎng)加

快程度，根據(jù)骨齡預(yù)測(cè)成年身高<人群平均身高P3或遺傳靶身高P3;

a出現(xiàn)與CPP直接相關(guān)的心理行為問(wèn)題；

>快進(jìn)展型青春期：在界定年齡后開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨

骼成熟迅速，影響FAH。

CPP患兒的GnRHa治療需強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，小年齡且性發(fā)育快速進(jìn)展,

尤其是初診時(shí)已呈快速線(xiàn)性生長(zhǎng)加速的患兒，應(yīng)及時(shí)采用GnRHa治療；

如初診時(shí)不能確認(rèn)為快速進(jìn)展的，建議觀(guān)察3?6個(gè)月，明確是否為快速進(jìn)

展；如性發(fā)育進(jìn)展緩慢，骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率高于正常，預(yù)測(cè)FAH

無(wú)明顯受損的CPP患兒,無(wú)需立即治療，但應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，反復(fù)評(píng)估治療的

必要性，并注意與患兒及家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通。

骨齡越大，剩余的生長(zhǎng)潛能越少，可增加的成年身高也越少，因此GnRHa

對(duì)大骨齡兒童的FAH改善作用有限，女童骨齡超過(guò)12.5歲，男童骨聆超

過(guò)14.0歲，不宜單獨(dú)使用GnRHa,避免過(guò)度醫(yī)療。此外，GnRHa對(duì)除

CPP外其他疾病如生長(zhǎng)激素缺乏癥、特發(fā)性矮身材等患兒的身高改善作用

研究數(shù)據(jù)有限，不推薦常規(guī)應(yīng)用。

GnRHa治療方案

GnRHa有曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等多種藥物，其藥效是天然

GnRH的15~200倍。制劑有3.75mg的緩釋劑（每4周肌內(nèi)注射或皮

下注射\11.25mg的長(zhǎng)效緩釋劑（每12周注射1次）等，國(guó)內(nèi)以3.75

mg的曲普瑞林和亮丙瑞林緩釋制劑常用。GnRHa緩釋劑的常規(guī)初始劑量

是3.75mg，此后劑量80?100pg/（kg-4周）;或采用通用劑量3.75mg

每4周1次］，根據(jù)性腺軸抑制情況調(diào)整用量。國(guó)內(nèi)12周劑型和6月劑型

兩種緩釋劑型應(yīng)用較少,尚未獲得大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)。

GnRHa的療程對(duì)FAH的改善甚為重要，建議持續(xù)治療2年以上。停藥應(yīng)

考慮到身高的滿(mǎn)意度、生活質(zhì)量以及與同齡人同期性發(fā)育的需求，但尚缺

乏相應(yīng)固定的停藥指征。特別注意單以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益并不可

靠。

GnRHa治療監(jiān)測(cè)

GnRHa治療過(guò)程中，建議每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率等;每半

年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估

HPGA抑制情況。治療有效的指標(biāo)包括：生長(zhǎng)速率正?；蛳陆?、女童乳腺

組織回縮或未繼續(xù)增大、男童睪丸容積減小或未繼續(xù)增大、骨齡進(jìn)展延緩、

HPGA處于受抑制狀態(tài)。應(yīng)注意GnRHa通過(guò)減緩軟骨細(xì)胞增殖，抑制骨

齡增長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)骨生長(zhǎng)和成熟的正平衡，從而延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限，改善FAH。因

此不宜錯(cuò)誤地將患兒以骨齡提前為〃代價(jià)〃所致的快速生長(zhǎng)回落至青春前期

速度視作為〃生長(zhǎng)減速〃，并視作是GnRHa的藥物不良反應(yīng)，但如出現(xiàn)嚴(yán)

重生長(zhǎng)遲滯，則需考慮是否伴有其他疾病。陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上

腺功能初現(xiàn),并不一定意味治療失敗。

GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa改善不同

年齡CPP患兒終身高及身高獲益的報(bào)道不一。普遍認(rèn)為6歲以前開(kāi)始

GnRHa治療的CPP女童身高獲益明顯,6~8歲女童亦有所獲益，但8歲

以后的女童的FAH改善作用有限。

GnRHa不良反應(yīng)

GnRHa治療過(guò)程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微,不影

響治療，10%~15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)。此外，零星

報(bào)道的不良反應(yīng)還包括抽搐、Q-T間期延長(zhǎng)、股骨頭滑脫及垂體卒中等,

但GnRHa的長(zhǎng)期治療安全性良好。

CPP診治中需注意的問(wèn)題

性發(fā)育的順序和進(jìn)程

CPP性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女童青春期發(fā)育順序?yàn)槿榉堪l(fā)育,

陰毛生長(zhǎng)、外生殖器的改變，腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)來(lái)潮。男童性發(fā)育首先表現(xiàn)

為睪丸容積增大，繼而陰莖增長(zhǎng)增粗，陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須

生長(zhǎng)，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育順序異常需警惕外周性性早熟。性發(fā)育一般持續(xù)

3?4年，每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年，但存在明顯個(gè)體差異。

性發(fā)育進(jìn)程速度對(duì)臨床診治的判定尤為重要，包括（1）慢進(jìn)展型：性發(fā)

育過(guò)程及骨齡進(jìn)展緩慢，線(xiàn)性生長(zhǎng)亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)，對(duì)此部分患兒

應(yīng)堅(jiān)持隨訪(fǎng)，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)；（2）快進(jìn)

展型性發(fā)育進(jìn)程迅速?gòu)囊粋€(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分職特別是從Tanner

n期到m期、m期到IV期）的時(shí)間較短（＜6個(gè)月I生長(zhǎng)速率增加、骨骼

成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡進(jìn)展明顯超過(guò)實(shí)際年齡增長(zhǎng)，骨髓過(guò)早閉合導(dǎo)

致FAH受損，此部分患兒應(yīng)考慮GnRHa治療。

體重與青春發(fā)育的關(guān)系

多項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)證實(shí)了肥胖與性早熟患病率呈正相關(guān)，女童

的青春發(fā)育啟動(dòng)年齡、初潮年齡均與BMI相關(guān)，BMI的增加可能是促進(jìn)

青春期啟動(dòng)和進(jìn)展的重要因素之一。但部分肥胖兒童青春期的身體變化可

能是暫時(shí)的，若進(jìn)展緩慢，最終仍可達(dá)到正常FAHO此外，BMI與GnRH

激發(fā)試驗(yàn)的LH峰值呈負(fù)相關(guān)，在診斷CPP時(shí)需要考慮到BMI對(duì)LH峰值

的影響。

尿LH水平在HPGA功能評(píng)估中的作用

我國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究證實(shí)CPP患兒尿LH水平及LH/FSH與性發(fā)育程度正

相關(guān)，與激發(fā)試驗(yàn)中血LH峰值呈正相關(guān)。尿LH水平可能在將來(lái)用于CPP

診斷和療效監(jiān)測(cè)，但尚缺乏多中心大樣本的高質(zhì)量研究。

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